Page 1

ISSN 1726-9776

3 2010 Лечение семиномы I стадии Роботизированная радикальная простатэктомия Оптическая когерентная томография у больных раком мочевого пузыря Эверолимус в лечении больных раком почки

V КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ состоится в Москве 6–8 октября 2010 г. в Концертном зале «Измайлово». П р и е м т е з и с о в д о 2 5 а в г у с т а 2 0 1 0 г.


Реклама. Регистрационный номер: ЛСР-005802/08. Информация для врачей и фармацевтических работников.


ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф., докт. мед. наук, засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев проф., докт. мед. наук О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран проф., докт. мед. наук И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ проф., докт. мед. наук Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ проф., докт. мед. наук А.С. Переверзев (Украина) проф., докт. мед. наук О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) проф., докт. мед. наук Е.И. Велиев (Москва) проф., докт. мед. наук А.З. Винаров (Москва) проф., докт. мед. наук Р.Х. Галеев (Казань) проф., докт. мед. наук С.П. Даренков (Москва) проф., докт. мед. наук А.В. Зырянов (Екатеринбург) В.П. Изгейм (Тюмень) проф., докт. мед. наук А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) проф., докт. мед. наук В.Б. Матвеев (Москва) проф., докт. мед. наук В.М. Моисеенко (С.-Петербург) проф., докт. мед. наук С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) проф., докт. мед. наук С.А. Тюляндин (Москва) проф., докт. мед. наук К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) проф., докт. мед. наук Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvgrp.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву www.netoncology.ru e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF Prof. B.P. Matveyev, Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Corr. Member of RAMS, Prof. Yu.G. Alyaev Prof. O.B. Karyakin Corr. Member of RAMS, Prof. O.B. Loran Prof. I.G. Rusakov EXECUTIVE EDITOR Prof. B.Ya. Alekseyev EDITORS FROM CIS COUNTRIES Prof. A.S. Pereverzev (Ukraine) Prof. O.G. Sukonko (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin (Moscow) Prof. E.I. Veliyev (Moscow) Prof. A.Z. Vinarov (Moscow) Prof. R.Kh. Galeyev (Kazan) Prof. S.P. Darenkov (Moscow) Prof. A.V. Zyryanov (Yekaterinburg) V.P. Izgeim (Tyumen) Prof. A.D. Kaprin , MD (Moscow) P.A. Karlov, Cand. Med. Sci. (Saint Petersburg) Prof. M.I. Kogan (Rostov-on-Don) V.O. Mager, Cand. Med. Sci. (Yekaterinburg) Prof. V.B. Matveyev (Moscow) Prof. V.M. Moiseyenko (Saint Petersburg) Prof. S.B. Petrov (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, Cand. Med. Sci. (Saratov) Prof. S.A. Tyulandin (Moscow) Prof. K.M. Figurin (Moscow) Yu.N. Khrisman, Cand. Med. Sci. (Ufa) Prof. L.V. Shaplygin (Moscow)

Редактор Н.В. Черножукова Корректор А.Ф. Матвейчук Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

3 ’10 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2010. №3. 1—68 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Графика»

В статьях представлена точка

Журнал зарегистрирован зрения авторов, которая может в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий не совпадать с мнением и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) редакции. ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

Тираж 2000 экз.


С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, C.А. Тюляндин, В.Б. Матвеев Лечение семиномы яичка I стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин, Н.П. Шарова Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . 12 С.В. Афонин, В.Б. Матвеев, И.Е. Тюрин Синхронные уротелиальные и почечно-клеточные опухоли: обзор литературы и наблюдения из практики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский Эверолимус в лечении метастатического рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Рак мочевого пузыря О.С. Стрельцова, Н.Д. Гладкова, Е.Б. Киселева, М.М. Карабут, Е.А. Тарарова, К.Э. Юнусова, В.Н. Крупин, Е.В. Загайнова Неинвазивная диагностика рака мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии: клинические результаты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Рак предстательной железы В.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников Первый опыт применения технологии совмещения ультразвуковых и магнитно-резонансных изображений (Fusion) в диагностике рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, К.Б. Колонтарев Радикальная простатэктомия с роботической ассистенцией: анализ первых 80 случаев. . . . . . . . . . . . . 37 Д.Ю. Волков, С.Б. Артифексов, А.А. Артифексова Изменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы и пути профилактики развития осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 А.А. Костин, А.В. Семин, А.Д. Каприн, А.Д. Цыбульский Прогнозирование развития осложнений после проведения внутритканевой лучевой терапии при комплексном лечении рака предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

ОБЗОРЫ К.М. Фигурин Лечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения внутрипузырной БЦЖ-терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 М.Т. Айвазов, В.К. Боженко, А.Д. Каприн Новые методы прогноза чувствительности рака почки к иммунотерапии на основе анализа молекулярно-генетических характеристик опухоли. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ М.И. Волкова Обзор материалов 25-го ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов. . . . . . . . . . . . . . . . . 63

МЕРОПРИЯТИЯ РООУ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 ЮБИЛЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68


C O N T E N T S

LECTURE E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, S.A. Tyulyandin, V.B. Matveyev Treatment for stage I testicular seminoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin, N.P. Sharova The activity of proteasomes and their subunit composition in cancer of the kidney and urinary bladder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 S.V. Afonin, V.B. Matveyev, I.E. Tyurin Synchronous urothelial and renal cell carcinomas: a review of literature and clinical notes . . . . . . . . . . . . . . .16 B.Ya. Alekseyev, A.S. Kalpinsky Everolimus in the treatment for metastatic renal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Urinary bladder cancer O.S. Streltsova, N.D. Gladkova, E.B. Kiseleva, M.M. Karabut, E.A. Tararova, K.E. Yunusova, V.N. Krupin, E.V. Zagainova Noninvasive diagnosis of urinary bladder cancer by cross-polarization optical coherence tomography: clinical results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 Prostate cancer V.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. Koshurnikov The first experience in using the ultrasound and magnetic resonance image fusion technology in the diagnosis of prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 D.Yu. Pushkar, P.I. Rasner, K.B. Kolontarev Robot-assisted radical prostatectomy: analysis of the first 80 cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 D.Yu. Volkov, S.B. Artifeksov, A.A. Artifeksova Early postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Đ?.Đ?. Kostin, A.V. Semin, A.D. Kaprin, A.D. Tsybulsky Prediction of complications due to intratissue radiotherapy in multimodality treatment for prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

REVIEWS K.M. Figurin Treatment in patients with muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder after unsuccessful intravesicular BCG therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 M.T. Aivazov, V.K. Bozhenko, A.D. Kaprin New methods for predicting the sensitivity of renal cancer to immunotherapy on the basis of analysis of the molecular genetic characteristics of a tumor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

CONGRESSES. CONFERENCES M.I. Volkova Review of the proceedings of the 25th Annual Congress of the European Association of Urology . . . . . . . . . . . 63

MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 JUBILEE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68


Лекция

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Лечение семиномы яичка I стадии Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, C.А. Тюляндин, В.Б. Матвеев ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Елена Алексеевна Бурова doc.elenaburova@gmail.ru Общая выживаемость пациентов с герминогенными опухолями яичка I стадии после орхифуникулэктомии составляет почти 100%, что достигается благодаря использованию альтернативных адъювантных подходов. При семиноме может быть предложено применение таких методов лечения, как динамическое наблюдение, химио- или лучевая терапия. В статье представлены основные преимущества и недостатки данных методов. Ключевые слова: герминогенные опухоли яичка, семинома, орхифуникулэктомия, виды терапии

Treatment for stage I testicular seminoma E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, S.A. Tyulyandin, V.B. Matveyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Overall survival is about 100% in patients with stage I germinogenic testicular tumors after orchifuniculectomy, which is achieved, by applying alternative adjuvant approaches. The use of approaches, such as a follow-up, chemo- and radiotherapy, may be recommended in seminoma. The paper shows the advantages and disadvantages of these methods. Key words: germinogenic testicular tumors, seminoma, orchifuniculectomy, therapy modes

Введение Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости лишь немногим превышает 1–2%. Среди данной патологии около 95% случаев приходится на герминогенные опухоли яичка (ГОЯ). К ним относят гетерогенную группу новообразований, развивающихся из клеток герминогенного эпителия, выстилающего канальцы яичка. ГОЯ по морфологическим признакам разделяют на семиномы (около 40% наблюдений) и несеминомные опухоли (приблизительно 60%). Особенно часто ГОЯ встречаются в возрасте 20–45 лет (пик заболеваемости несеминомными ГОЯ приходится на 20–25, семиномой – 35–40 лет) и являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями в данной возрастной группе. За последние 30 лет отмечен значительный рост заболеваемости ГОЯ во всем мире. В связи с этим своевременная ранняя диагностика и лечение пациентов с ГОЯ являются важной составляющей в сохранении жизни (и, соответственно, трудоспособности) у этой категории больных, что имеет существенное социально-экономическое значение. Первая стадия ГОЯ соответствует опухоли, ограниченной пределами яичка, его придатка и семенного канатика, характеризующейся, по данным компьютерной томографии (КТ) грудной и брюшной полости, отсутствием пораженных регионар-

ных/забрюшинных лимфатических узлов (ЛУ) и отдаленных метастазов. Уровни опухолевых маркеров (α-фетопротеин – АФП и β-хорионический гонадотропин человека – β-ХГЧ) при I стадии ГОЯ (в случае семиномы только лишь β-ХГЧ) нормализуются после выполнения орхифуникулэктомии — ОФЭ). Семинома яичка Семинома яичка характеризуется более благоприятным прогнозом по сравнению с несеминомными ГОЯ. Около 70–80% всех форм диагностируют уже в I стадии заболевания. После осуществления ОФЭ при отсутствии дальнейшего лечения у 10–20% пациентов наблюдается прогрессирование заболевания, в основном в связи с возникновением метастазов в забрюшинных ЛУ. Факторы риска развития рецидива В 1990-х годах ХХ в. начато исследование предполагаемых прогностических факторов, ассоциированных с высоким риском наличия микрометастазов на момент выявления ГОЯ. Это позволило выделить пациентов, нуждающихся в проведении адъювантной терапии. Установлено, что при семиноме вероятность прогрессирования после ОФЭ выше у больных с такими факторами риска, как размер первичной опухоли >4 см и ее прорастание в rete testis [1]. Пятилетняя безрецидивная выживае7


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Лекция

мость в группе пациентов без указанных выше факторов риска, с 1 или 2 факторами составила 88, 84 и 69% соответственно [2]. Как видно из представленных данных, предложенная прогностическая модель далека от идеала. Даже в группе пациентов высокого риска, нуждающихся в адъювантном лечении, 69 из 100 больных напрасно получают токсичную терапию. В числе дополнительных факторов риска многие исследователи рассматривают возраст моложе 30 лет и повышенный уровень β-ХГЧ на момент выполнения ОФЭ [3]. Также отмечено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов с размером опухоли <4 см составляет 89% среди больных старше 30 лет и 80,5% – моложе этого возраста [1]. Приведенные выше данные свидетельствуют о необходимости принятия адекватных профилактических мер. При семиномах может быть предложено использование 3 альтернативных адъювантных подходов: профилактическая лучевая терапия (ЛТ), динамическое наблюдение, адъювантная химиотерапия (ХТ). Профилактическая ЛТ Семинома характеризуется наличием высокой чувствительности к ЛТ. В связи с этим на протяжении последних 50–60 лет она являлась стандартным методом адъювантного лечения. Чаще всего метастазирование после ОФЭ развивается в ЛУ забрюшинного пространства, в то время как ипсилатеральные подвздошные ЛУ поражаются намного реже, что обосновывает выбор полей облучения. В 1999 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования, в ходе которого пациенты были разделены на 2 группы: лица, получающие облучение в дозе 30 Гр только на парааортальные ЛУ, и больные, подвергающиеся помимо парааортальных облучению ипсилатеральных ЛУ малого таза. При 3-летней медиане наблюдения в обеих группах больных зафиксированы эквивалентные показатели общей и безрецидивной выживаемости. Таким образом, данное исследование показало, что расширение полей облучения не приводит к улучшению результатов адъювантной ЛТ [4]. В настоящее время ЛТ проводят на парааортальные / паракавальные ЛУ. Верхней и нижней границами облучения являются верхний край ThXI и нижний край LV. На стороне пораженного яичка латеральной границей служит почечная ножка, а с контралатеральной стороны – поперечные отростки поясничных позвонков (рис. 1). В последние годы особое внимание было уделено изучению величины суммарной очаговой дозы (СОД) при I клинической стадии семиномы. 8

Граница ThX–XI Ворота почки Поперечные отростки Граница LV–SI 20 Гр в течение 10 фракций Рис. 1. Профилактическая ЛТ при семиноме I стадии

В 2005 г. опубликованы результаты исследования MRC TE18. В данной работе 625 пациентов были рандомизированы в 2 группы: получающие 20 Гр в течение 10 фракций и получающие 30 Гр на протяжении 15 фракций. В обоих режимах были продемонстрированы равноценные результаты [5]. Таким образом, ранее существовавший стандарт СОД в 30 Гр был заменен на 20 Гр ввиду меньшей токсичности второго режима. Проведение ЛТ сопровождается появлением острой (обычно I–II степень по шкале ВОЗ) и отсроченной токсичности. В одном из ретроспективных исследований, включившем 487 пациентов, получивших ЛТ, сообщалось о возникновении гастроинтестинальной токсичности у 39,2% и гематологической – у 3,7% больных [6]. В отношении отсроченной токсичности наибольшее значение имеют повышение риска развития вторичных, более злокачественных, чем семинома, опухолей, развитие сердечно-сосудистой патологии и негативное влияние на фертильность. Из вторичных опухолей, развитие которых индуцировано ионизирующим излучением, отмечают рак пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, мочевого пузыря и злокачественную мезотелиому. Облучение костей таза повышает риск возникновения лейкоза в 3 раза [7]. Несмотря на наличие высокого локального контроля, осуществляемого за болезнью, риск развития рецидива после ЛТ составляет 3–5% случаев. Практически все рецидивы локализуются вне полей облучения, в основном в малом тазе (1,7% наблюдений) или на границе полей. Данные опубликованных работ по наблюдению за органами малого таза после облучения поддиафрагмальных ЛУ достаточно скудные. В госпитале


Лекция

Кристи (Манчестер, США) проведено ретроспективное изучение данных 409 пациентов (339 получили ЛТ на зону парааортальных ЛУ, 70 – ЛТ с расширенными границами облучения) [8]. Всем больным проводили регулярные клинические осмотры, выполняли рентгенографию органов грудной клетки и определяли уровни опухолевых маркеров, но без исследования малого таза. Пятилетняя выживаемость достигла 96,8%. Несмотря на столь низкий уровень развития рецидива, авторы сочли свой алгоритм наблюдения недостаточным, так как средний размер выявляемых рецидивных образований в малом тазе был равен 7,3 (2,8–13) см. С учетом полученных результатов очевидной является необходимость разработки более адекватного алгоритма наблюдения у данной группы пациентов. Частота исследований и длительность периода наблюдения также остаются спорными вопросами. Динамическое наблюдение Однако проведение ЛТ всем пациентам является нецелесообразным, так как 80–85% больных получат лечение напрасно, к тому же у них возрастает риск развития осложнений от проведенного лечения. Альтернативным подходом для пациентов с I клинической стадией семиномы является динамическое наблюдение. При возникновении рецидива (10–20% случаев) почти все больные могут быть излечены с помощью ХТ (3 курса по программе ВЕР – блеомицин, этопозид, цисплатин). Большинство (80%) рецидивов заболевания развивается в первый год после выполнения ОФЭ, однако их возникновение может иметь место и через несколько лет после удаления первичной опухоли, что требует длительного наблюдения в сочетании с большей диагностической лучевой нагрузкой [9]. Тем не менее, как было упомянуто выше, до настоящего времени вопрос об оптимальном алгоритме наблюдения все еще не решен. В частности, остаются неопределенными частота и число проводимых КТ. При выборе динамического наблюдения необходимо заручиться ответственным отношением пациента к длительному и интенсивному сотрудничеству. При детальном рассмотрении, несмотря на кажущуюся простоту, данный адъювантный подход является самым сложным для выполнения. Повторные многократные обследования в течение длительного периода наблюдения требуют, в том числе, и немалых материальных расходов. Наряду с этим, ряд пациентов испытывают серьезный стресс, находясь в ожидании развития рецидива. В нашей клинике мы используем следующий план наблюдения за больными: • каждые 6 нед в течение первого года; • каждые 3 мес на протяжении второго года;

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

• •

ежеквартально – в течение третьего года; каждые полгода на протяжении 5 лет и далее ежегодно. Каждый визит включает в себя физикальный осмотр, определение уровней АФП, β-ХГЧ и лактатдегидрогеназы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства (а также УЗИ здорового яичка ежегодно). Рентгенография органов грудной клетки выполняется во время каждого второго визита, КТ органов грудной клетки и брюшной полости – ежегодно и по показаниям. Адъювантная ХТ В связи с наличием относительно высокого уровня развития рецидива, отмеченного в ходе динамического наблюдения, а также с возникновением непосредственных осложнений и отсроченной токсичности, вызванных проведением ЛТ, важное место в тактике ведения пациентов с I стадией семиномы отводится третьей лечебной альтернативной опции. Этим вариантом является проведение 1 курса адъювантной ХТ карбоплатином в дозе AUCх7, что способствует снижению частоты развития рецидивов до 3–4% и не уступает по эффективности адъювантной ЛТ [10]. Проведение ХТ карбоплатином в меньшей дозе увеличивает частоту возникновения рецидивов до 8% [10]. В настоящее время дозу карбоплатина принято рассчитывать не с учетом площади поверхности тела, а на основе показателя площади под кривой (AUC – area under curve). Дозу карбоплатина определяют по формуле Калверта с учетом расчетного клиренса креатинина. Применение 2 курсов карбоплатина в адъювантном режиме впервые было описано в конце 1980-х годов при лечении 25 пациентов. При медиане наблюдения, равной 16 мес, был зарегистрирован 1 рецидив [11]. В 1994 г. проведено исследование, в котором сравнивали эффективность 1 и 2 курсов использования карбоплатина у больных семиномой I стадии [12]. При медиане наблюдения, равной 29 мес, в обеих группах пациентов развития рецидивов не зарегистрировано. Тем не менее у больных, получивших 1 курс карбоплатина, отмечена лучшая переносимость лечения. В последующем в большом рандомизированном исследовании MRC/EORTC проведено сравнение эффективности адъювантной ЛТ с монотерапией карбоплатином AUCх7. В исследование были включены 1477 пациентов. Оба подхода продемонстрировали одинаковую эффективность: 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе ЛТ составила 95,9%, а в группе карбоплатина – 94,8% при 100% общей выживаемости [13]. 9


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Лекция

Другими преимуществами карбоплатина в сравнении с ЛТ были меньшая продолжительность лечения и снижение частоты развития опухолей контралатерального яичка. Методика проведения адъювантной ХТ является простой в исполнении, малозатратной и обладает менее острой токсичностью по сравнению с ЛТ. Однако на сегодняшний день пока не существует данных по наблюдениям за пациентами продолжительностью >10 лет. Все еще не известны отсроченная токсичность карбоплатина и ее влияние на качество жизни пациентов. Единственным возможным вариантом уменьшения риска возникновения острой и отсроченной токсичности, вызванной применением адъювантной ХТ, является сокращение числа пациентов, нуждающихся в ее проведении. Другими словами, необходимо выделить группу больных высокого риска развития рецидива для целенаправленной профилактики возможного возврата болезни. Испанской группой исследователей (Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group) разработана рискадаптированная стратегия для лечения 314 пациентов с I стадией семиномы. Больным группы высокого риска (размер первичной опухоли >4 см и/или прорастание ее в rete testis), в которую вошли 68% пациентов, проводили 2 курса терапии карбоплатином, в то время как группа низкого риска (без факторов риска развития рецидива) находилась под динамическим наблюдением. При медиане наблюдения, равной 34 мес, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,4% для пациентов группы низкого риска и 96,2% – для больных группы высокого риска. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что применение карбоплатина способствует эффективному снижению риска развития рецидива у пациентов группы высокого риска [3]. Несмотря на то что данная риск-адаптированная модель еще не утверждена, результаты проведенного исследования наводят на мысль о необходимости подбора терапии в соответствии с присутствием агрессивных факторов риска развития рецидива. Этого можно добиться только путем нахождения новых достоверных прогностических маркеров. В последнее время многими исследователями активно изучается роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в выявлении скрытых метаста-

10

зов. Так, в 2008 г. опубликовано исследование [14], по результатам которого при медиане наблюдения, равной 23 мес, развитие рецидивов было отмечено у 13,8% (5 из 36 ПЭТ-негативных) больных, что соответствует общепопуляционному показателю. Вопреки ожидаемым результатам выполнение ПЭТ не способствует эффективному распознаванию наличия скрытых метастазов. Заключение Несмотря на то что использование всех перечисленных адъювантных подходов приводит к достижению высокого уровня излечения и длительной выживаемости, в настоящее время существует множество вопросов, касающихся прогнозирования течения ГОЯ и выбора тактики профилактического лечения больных семиномой яичка I стадии. Различия данных методик отчетливо проявляются в развитии побочных эффектов. Так, при выборе в качестве адъювантного подхода ЛТ следует помнить о том, что 80–85% пациентов получат лечение напрасно, а помимо возникновения острой токсичности будет повышаться и риск развития вторичных опухолей. Оптимальным методом выбора является динамическое наблюдение. Однако данный подход правомочен только в случае ответственного отношения пациента и онколога к длительному и интенсивному сотрудничеству. Развитие рецидива возможно также через несколько лет после удаления первичной опухоли, отсюда и недостаток настоящей стратегии – необходимость внимательного частого наблюдения пациента в течение длительного времени в сочетании с большей диагностической лучевой нагрузкой. Часть пациентов, находящихся в ожидании рецидива, будут испытывать серьезный стресс, значительно ухудшающий качество их жизни. В нашей клинике, с учетом отдаленного местожительства большинства больных, предпочтение отдается применению адъювантной ХТ, состоящей из 1 курса карбоплатина в дозе AUCх7 (рекомендуемую схему лечения см. на рис. 2). Таким образом, можно заключить, что при выборе оптимальной тактики использования адъювантного подхода для конкретного пациента с I стадией семиномы яичка требуется принятие крайне взвешенного решения с учетом индивидуальных особенностей как самого больного, так и характеристик его заболевания.


Лекция

Низкий риск (размер опухоли <4 см)

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Высокий риск (размер опухоли >4 см)

Стандарт

При невозможности наблюдения

При невозможности наблюдения и наличии противопоказаний к ХТ

Стандарт

При наличии противопоказаний к ХТ

При невозможности наблюдения и наличии противопоказаний к ХТ

Наблюдение

1 курс ХТ (карбоплатин AUCх7)

ЛТ, СОД 20 Гр

1 курс ХТ (карбоплатин AUCх7)

Наблюдение или ЛТ, СОД 20 Гр

ЛТ, СОД 20 Гр

Все варианты обеспечивают длительную общую выживаемость > 95% Рис. 2. Тактика лечения больных с семиномой I стадии после выполнения ОФЭ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Warde P., Specht L., Horwich A. et al. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol 2002;20:4448– 52. 2. de Wit R., Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006;24:5482–90. 3. Aparicio J., Germa J.R., Garcia del Muro X. et al. Risk-adapted management for patients with clinical stage I seminoma: the Second Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 2005;23(34):8717–23. 4. Fossa S.D., Horwich A., Russel J.M. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a Medical Research Council randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:1146–54. 5. Jones W.G., Fossa S.D., Mead G.M. et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I testicular seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer

Trial 30942 (ISRCTN18525328). J Clin Oncol 2005;23(6):1200–8. 6. Santoni R., Barbera F., Bertoni F. Stage I seminoma of the testis: a bi-institutional retrospective analysis of patients treated with radiation therapy only. Br J Urol Int 2003;92:47–52. 7. Travis L.B., Fossa S.D., Schonfeld S.J. et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005;97:1354–65. 8. Livsey J.E., Taylor B., Mobarek N. et al. Patterns of relapse following radiotherapy for stage I seminoma of the testis: implications for follow-up. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001;13(4):296–300. 9. Warde P., Gospodarowicz M.K., Panzarella T. et al. Stage I testicular seminoma: results of adjuvant irradiation and surveillance. J Clin Oncol 1995;13:2255–62. 10. Oliver R.T., Mead G.M., Fogarty P.J. et al. Radiotherapy versus carboplatin for stage I seminoma: updated analysis of the MRC/EORTC randomized trial

(ISRCTN27163214). J Clin Oncol 2008;26 (Suppl); abstr 1. 11. Oliver R.T., Lore S., Ong J. Alternatives to radiotherapy in the management of seminoma. Br J Urol 1990;65:61–7. 12. Oliver R.T., Edmonds P.M., Ong J.Y. et al. Pilot studies of 2 and 1 course carboplatin as adjuvant for stage I seminoma: Should it be tested in a randomized trial against radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:3–8. 13. Oliver R.T., Mason M.D., Mead G.M. et al. MRC TE19 collaborators and the EORTC 30982 collaborators. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomized trial. Lancet 2005;366(9482):293–300. 14. Fizazi K., Auperin A., Le Moulec S. et al. Stage I seminoma: Can 18Flurorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) predict occult dissemination? A phase II study. 2008 Genitourinary Cancers Symposium; abstr 280.

11


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря Л.В. Спирина1, И.В. Кондакова1, Е.А. Усынин1, Н.П. Шарова2 1

НИИ онкологии СО РАМН, Томск; Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва

2

Контакты: Евгений Александрович Усынин gusi70@list.ru В результате проведенного исследования выявлено снижение химотрипсиноподобной активности тотального пула протеасом и пулов 26S- и 20S-протеасом в ткани светлоклеточного рака почки по сравнению с неизмененной тканью. Обнаружено повышенное содержание α1–α7-субъединиц протеасом в ткани рака почки по сравнению с неизмененной тканью, что сочетается со снижением содержания LMP2- и РА28ß-субъединиц. В опухоли мочевого пузыря наблюдается увеличение активности 26S-протеасом, снижение экспрессии α1–α7 и повышение содержания LMP2-субъединицы в составе протеасом. Установлена связь активности 26S-протеасом нормальной ткани почки с отдаленным метастазированием. В ткани рака мочевого пузыря выявлены зависимость экспрессии α1–α7-субъединиц протеасом от размера опухоли, а также зависимость активности 26S-протеасом в опухоли от степени ее гистологической дифференцировки. Ключевые слова: активность протеасом, субъединичный состав протеасом, рак почки, рак мочевого пузыря

The activity of proteasomes and their subunit composition in cancer of the kidney and urinary bladder 1

L.V. Spirina1, I.V. Kondakova1, E.A. Usynin1, N.P. Sharova2 Cancer Research Institute, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk; 2 N.K. Koltsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow

The study revealed a reduction in the chemotrypsin-like activity of the total pool of proteasomes and their 26S and 20S pools in the tissue of clear-cell carcinoma of the kidney versus intact tissue. Renal cancer tissue was found to contain the higher levels of the proteasome subunits α1α2α3α5α6α7 than did intact tissues, which was accompanied by the lower content of the subunits LMP2 and PA28β. A urinary bladder tumor showed the enhanced activity of the 26S proteasomes and the lower expression of α1α2α3α5α6α7 and the elevated level of the LMP2 subunit as part of proteasomes. Intact renal tissue 26S proteasome activity was found to be related to late tumor spread. Urinary bladder cancer tissue showed a correlation between the expression of the proteasome subunits α1α2α3α5α6α7 and the size of a tumor and that between 26 proteasome activity and the degree of histological tumor differentiation. Key words: proteasome activity, proteasome subunit composition, renal cancer, urinary bladder cancer

Введение Деградация белков в клетке, которую осуществляют протеасомы, играет важную роль в процессе развития злокачественных новообразований [1, 2]. В настоящее время хорошо известно значение протеасом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации, апоптозе [3]. Протеасомы представлены 26S- и 20S-субпопуляциями, которые имеют разные функции в клетке. Полный специфический протеолиз происходит в 26S-протеасоме, которая расщепляет белки, несущие специальные маркеры-убиквитины. В 20S-протеасоме разрушаются аномальные и короткоживущие белки без присоединения убиквитинов [4]. Протеасомы представлены конститутивными и иммунными формами. Известно, что появление иммунных типов (LMP7, LMP2, PA28) субъединиц в составе протеасом связано с изменением их фермен12

тативной активности [5]. В экспериментальных условиях показано, что уменьшение содержания в составе протеасом LMP2 и LMP7 приводит к снижению химотрипсиноподобной активности протеасом [6]. Основная функция иммунных протеасом – презентация комплексов гистосовместимости I типа. Однако было показано, что иммунные протеасомы могут проявлять неиммунные свойства [7]. Развитие и прогрессирование злокачественных новообразований почки и мочевого пузыря тесно связаны с изменением состояния протеасомной системы [8]. Известно, что развитие светлоклеточного рака почки (РП) связано с дефектом убиквитинирования при синдроме фон Гиппеля–Линдау (дефект Е3-лигазы) [9]. На культуре клеток продемонстрирован антипролиферативный эффект применения ингибитора протеасом – бортезомиба в случае развития


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

почечно-клеточного рака (ПКР) [10], что связано с накоплением проапоптотических белков [11]. Отмечена высокая эффективность использования препарата на культуре раковых клеток мочевого пузыря, что приводило к уменьшению экспрессии проангиогенных факторов, а также к снижениию плотности микрососудов [12]. Тем не менее в настоящее время пока еще не изучено значение различных форм протеасом и их субъединичного состава в развитии РП и рака мочевого пузыря (РМП). Цель исследования – изучение активности и субъединичного состава протеасом в ткани РП и РМП с учетом клинико-морфологических параметров заболевания. Материалы и методы В исследование вошли 2 группы пациентов. Первую группу составили 26 больных светлоклеточным РП T1–4N0–1M0–1 (средний возраст 56,7±2,2 года), вторую — 26 пациентов с переходно-клеточным РМП различной степени дифференцировки T1–3N0M0 (средний возраст 57,2±1,8 года). Материал исследования был представлен биопсийными и послеоперационными образцами опухолевой и гистологически не измененной ткани, находящейся на расстоянии 1 см от границы опухолей. После взятия образцы ткани замораживали и хранили при температуре –80°С. Получение осветленных гомогенатов. Замороженную ткань (100 мг) гомогенизировали в жидком азоте, затем ресуспендировали в 300 мкл 50 мМ трис-HClбуфера (pH 7,5), содержащего 2 мМ аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), 5 мМ хлорида магния, 1 мМ дитиотреитола, 1 мМ этилендиаминтетра-ацетата (ЭДТА) и 100 мМ хлорида натрия. Гомогенат центрифугировали в течение 60 мин при 10 000 об/мин и температуре 4°С. Фракционирование протеасом. Все процедуры осуществляли при температуре 4°С. Белки осветленных гомогенатов фракционировали с помощью сульфата аммония в 2 этапа. Фракцию, обогащенную 26S-протеасомами, получали добавлением сульфата аммония до 40% насыщения, фракцию 20S-протеасом – добавлением сульфата аммония до 70% насыщения [13]. Определение активности протеасом. Активность тотального пула протеасом, содержащего формы 26S и 20S, определяли в осветленных гомогенатах опухолевых и неизмененных тканей по гидролизу флуорогенного олигопептида Suc-LLVY-AMC, утилизирующегося химотрипсиноподобными центрами протеасом [14]. Реакционная смесь для определения активности тотального пула протеасом и пула 26S-протеасом содержала 20 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 1 мМ дитиотрейтола, 30 мкМ Suc-LLVY-AMC, 5 мМ MgCl2 и 1 мМ АТФ. Реакционная смесь для установления активности пула 20S-протеасом имела такой же состав за исключени-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

ем MgCl2 и АТФ. Реакцию проводили при температуре 37°С в течение 20 мин. Образовавшийся продукт регистрировали на флуориметре Hitachi-850 (Япония) при длине волны возбуждения 380 нм и эмиссии 440 нм. За единицу активности протеасом принимали количество фермента, при котором гидролизуется 1 нмоль Suc-LLVY-AMC в течение 1 мин. Удельную активность протеасом выражали в единицах активности на 1 мг белка. Содержание белка определяли по методу Лоури. Электрофорез. Электрофорез выполняли с помощью метода Лаеммли в 13% полиакриламидном геле. Пробы наносили в буфере, содержащем 0,0625 М трис-НСl (pН 6,8), 2% SDS, 5% 2-меркаптоэтанол, 10% глицерин, 0,01% бромфеноловый синий. Вестерн-блоттинг. После электрофореза белков осветленных гомогенатов в 13% полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия осуществляли перенос полипептидов на нитроцеллюлозную мембрану Hybond-ECL («Amersham», США). Мембрану инкубировали в течение 2 ч при температуре 20°С в буфере TNT, содержащем 10 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 150 мМ NaCl, 0,1% Tween-20. Затем мембрану инкубировали в том же буфере, содержащем 5% обезжиренное молоко и моноклональные антитела к субъединицам α1α2α3α5α6α7, LMP7, LMP2 или PA28β-протеасом в разведении 1:2500, отмывали несколько раз буфером TNT и инкубировали в течение 1 ч в буфере TNT с 5% обезжиренным молоком и антителами к IgG мыши, конъюгированными с пероксидазой, в разведении 1:10 000. После отмывки мембрану подвергали стандартной обработке системой хемилюминесцентной детекции белков («Amersham», США). Плотность полос была определена с помощью стандартной компьютерной программы Image J. Результаты выражали в процентах от содержания субъединиц протеасом в неизмененной ткани. Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета статистических программ Statistica 6.0. Значимость различий исследовали при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни. В таблицах все результаты представлены как m±M, где m — среднее выборочное, M – ошибка среднего. Результаты и обсуждение В результате проведенного исследования изучена активность тотального пула протеасом и пулов 26Sи 20S-протеасом в ткани светлоклеточного РП и гистологически не измененной ткани (табл. 1). Тотальная активность и активность 26S-пула протеасом в ткани опухоли были ниже по сравнению с таковыми в соответствующей нормальной ткани в 3,5 и 2,4 раза соответственно. Активность 20S-протеасом уменьшалась в ткани РП в 2,5 раза по сравнению с неизмененной тканью. Известно, что интенсивный протеолиз в ткани почки существует в физиологических 13


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Активность тотального пула протеасом и пулов 26S- и 20S-протеасом в ткани светлоклеточного РП и гистологически не измененной ткани РП

РМП Активность пулов протеасом, 103 МЕ/мг белка

Ткань тотальный *

26S

20S *

тотальный *

26S

20S *

Опухолевая

36,2±5

12,3±1,9

31,9±7,1

54,8±8,4

15,4±1,5

41,9±4,7

Нормальная

126,9±6,9

29,9±6,9

79,4±14

44,0±8,4

7±1,1

33,5±6,6

Примечание. *Здесь и в табл. 2: достоверность различий по сравнению с нормальной тканью, р<0,05.

условиях и связан с процессами деградации альбумина в проксимальных канальцах почки [15]. Следовательно, снижение активности протеолиза при злокачественной трансформации тканей почки, возможно, связано с нарушением функции почечного эпителия. Изучение субъединичного состава протеасом в ткани РП показало повышение содержания α1– α7-субъединиц в осветленном гомогенате (тотальной фракции протеасом) на 43,3% по сравнению с их содержанием в нормальной ткани (табл. 2). Экспрессия иммунных субъединиц протеасом LMP2 и РА28β снижалась на 24,6% по сравнению с данным показателем в неизмененной ткани в обоих случаях. Установлено, что уменьшение содержания LMP2-субъединицы связано с эффектом ускользания от иммунного ответа, что показано на культуре РП [16]. Таблица 2. Содержание субъединиц протеасом в тканях РП и РМП Субъединица протеасом

Содержание субъединиц протеасом в опухолевой ткани, % светлоклеточный РП

переходно-клеточный РМП

α1–α7

143,3±13,6*

77,1±8,1*

LMP7

105,2±9,7

124,8±14,1

LMP2

75,4±9,7*

156,2±19*

PA28β

75,4±8,5*

115,6±19

Активность тотального пула протеасом в ткани опухоли мочевого пузыря имела тенденцию к повышению по сравнению с таковой в нормальной ткани (см. табл. 1). Выявлено увеличение активности 26S-пула протеасом в опухоли мочевого пузыря в 2,2 раза по сравнению с данным показателем в гистологически не измененной ткани. Активность 20S-пула протеасом достоверно не различалась в ткани опухоли и неизмененной ткани. Вероятно, при РМП увеличивается интенсивность полного специфического протеолиза, который, как правило, происходит при участии убиквитинов. При изучении субъединичного состава протеасом в ткани переходно-клеточного РМП установлено, 14

что содержание в ней α1–α7-субъединиц протеасом было меньше на 22,9% по сравнению с их содержанием в нормальной ткани (р<0,05). Экспрессия LMP7и PA28β-субъединиц протеасом не отличалась от таковой в неизмененной ткани. Однако содержание LMP2-субъединицы протеасом увеличивалось на 56,2% по сравнению с этим показателем в неизмененной ткани. Большое влияние на активность протеасом оказывает их субъединичный состав. В результате проведенного корреляционного анализа выявлено, что содержание LMP2-субъединицы протеасом связано с активностью 26S-протеасом в неизмененной ткани РП (R=0,4; р=0,05) и активностью 26S-протеасом в ткани РМП (R=0,6; р=0,0004). По-видимому, встраивание LMP2-субъединицы в протеасому приводит к усилению активности пула 26S-протеасом в неизмененной ткани почки и в ткани РМП. Эти результаты согласуются с данными J.B. Almond и G.M. Cohen [5], которые показали, что появление в протеасоме иммунных субъединиц способствует увеличению ее активности. При изучении связи исследуемых показателей с клинико-морфологическими параметрами заболевания обнаружено увеличение активности 26S-протеасом на 2200 МЕ/мг белка в морфологически не измененной ткани метастатического РП по сравнению с данным показателем у больных со стадией М0 (р<0,05). Очевидно, данный факт связан с вовлеченностью неизмененной ткани в процесс развития опухоли. Известно, что в процессе канцерогенеза нормальная окружающая ткань начинает приобретать молекулярно-генетические свойства, способствующие прогрессии и росту опухоли [17, 18]. В ходе исследования связи активности и субъединичного состава протеасом с клиникоморфологическими параметрами РМП установлено, что экспрессия α1–α7-субъединиц протеасом в группе пациентов со стадией Т2 была повышена на 5% (р<0,05) по сравнению с таковой в группе больных со стадией Т3. Размер опухоли является важным параметром, связанным с изменениями многих молекулярнобиологических маркеров. Вероятно, рост опухоли сопровождается снижением содержания конститутивных субъединиц протеасом (α1–α7), что позволяет


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

судить об интенсивности процессов деградации при развитии опухоли. При изучении связи исследуемых показателей со степенью гистологической дифференцировки опухоли мочевого пузыря выявлено, что активность 26S-протеасом в высокодифференцированных опухолях составляла 14,8±2,6х103 МЕ/мг белка, тогда как в ткани умеренно-дифференцированной опухоли она повышалась на 2,1х103 (р<0,05) и составляла 16,9±1,4х103 МЕ/мг белка. Экспрессия АТФнезависимой субъединицы 26S-протеасом при гепатоцеллюлярном раке печени связана с дифференциальным статусом опухоли [19]. Полученные в нашем исследовании данные также свидетельствуют о возможной связи степени гистологической дифференцировки с активностью 26S-пула протеасом при переходно-клеточном РМП. Наблюдается увеличение интенсивности специфического протеолиза при снижении степени гистологической организации опухоли. Заключение В ходе анализа полученных результатов установлено, что тотальная активность протеасом и активность пулов 26S- и 20S-протеасом являются тканеспецифичными показателями. Высокая активность протеасом в нормальной ткани почки необходима для деградации белков при ультрафильтрации мочи. При опухолевой трансформации происходит нарушение нормальной почечной функции, что приводит к значительному снижению протеасомной активности. Второй причи-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

ной возникновения этого эффекта при светлоклеточном РП, связанном с синдромом фон Гиппеля–Линдау, является, вероятно, наличие дефекта Е3-лигазы, способствующего снижению активности протеасом в опухоли. Активность протеасомной системы связана с субъединичным составом при РП и РМП. Выявлены разнонаправленные изменения активности протеасом, сопровождающиеся изменением их субъединичного состава при светлоклеточном РП и переходноклеточном РМП. Общей закономерностью является повышение активности пула 26S-протеасом при увеличении встраивания субъединицы LMP2 в протеасому. Активность и субъединичный состав протеасом связаны с клинико-морфологическими параметрами заболеваний. Для РП характерна вовлеченность окружающей неизмененной ткани в процесс метастазирования. Увеличение размеров опухоли мочевого пузыря сопровождается повышением активности протеасом, что протекает на фоне снижения экспрессии α1–α7субъединиц протеасом. Кроме того, увеличение активности 26S-протеасом в ткани РМП наблюдается при снижении степени дифференцировки опухоли. Результаты исследования указывают на важность протеасомной деградации белков в развитии злокачественных опухолей почки и мочевого пузыря, а обнаруженные закономерности изменения изучаемых показателей в связи с клинико-морфологическими параметрами заболевания могут иметь важное значение для практической онкологии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Активность протеасом в тканях злокачественных опухолей различных локализаций. Сиб онкол журн 2009;(5):49–52. 2. Sharova N., Zakharova L. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate. Recent Patents on Endocrin Metabol Immune Drug Discov 2008; 2(3):152–61. 3. Dahlmann B. Role of proteasomes in disease. Biochemistry 2007;8:2091–3013. 4. Ротанова Т.В., Мельников Э.Э. АТРзависимые протеиназы и протеолитические комплексы внутриклеточной деградации белков. Биомед хим 2008;54(5):512–30. 5. Almond J.B., Cohen G.M. The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy. Leukemia 2002;16:433–43. 6. Frisan T., Levitsky V., Polack A. et al. Phenotype-dependent differences in proteasome subunit composition and cleavage specificity in B cell lines. J Immunol 1998;160:3281–9. 7. Kotamraju S., Matalon S., Matsunaga T. et al. Upregulation of immunoproteasomes by nitric oxide: potential antioxidative mechanism in endothelial cells. Free Rad Biol Med

2006;40:1034–44. 8. Cusack J.C. Rationale for the treatment of solid tumors with the proteasome inhibitor bortezomib. Cancer Treat Rev 2003;29:21–31. 9. Charleswirth P.J.S., Harris A.L. Mechanism of disease: angiogenesis in urologic malignancies. Nature Clin Pract 2006;3:157–69. 10. Vaziri S.A.J., Grabowski D.R., Hill J. et al. Inhibition of proteasome activity by bortezomib in renal cancer cells is p53 dependent and VHL independent. Anticancer Res 2009;29:2961–9. 11. Chen Z., Ricker J.L., Malholtra P.S. et al. Differential bortezomib sensitivity in head and neck cancer lines corresponds to proteasome, nuclear factor-kappa B and activator protein-1 related mechanisms. Mol Cancer Ther 2008;7(7):1949–60. 12. Kamat A.M., Karashima T., Davis D.W. et al. The proteasome inhibitor bortezomib synergizes with gemcitabine to block the growth of human 253JB-V bladder tumors in vivo. Mol Cancer Ther 2004;3:279–90. 13. Абрамова Е.Б., Астахова Т.М., Ерохов П.А., Шарова Н.П. Множественность форм протеасомы и некоторые подходы к их разделе-

нию. Изв РАН Сер биол 2006;(2):150–6. 14. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E. et al. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate. J Biol Chem 1999;274(31):21963–72. 15. Gidehithlu K.P., Pegoraro A.A., Dunea G. et al. Degradation of albumin by renal proximal tubule cells and the subsequent fate of its fragments. Kidney Intern 2004;65:2113–22. 16. Dovhey S.E., Ghosh N.S., Wright K.L. Loss of interferon-gamma inducibility of TAP1 and LMP2 in renal cell carcinoma cell line. Cancer Res 2000;60:5789–96. 17. Ghersi G. Roles of molecules involved in epithelial/mesenchymal transition during angiogenesis. Front Biosci 2008;1(13):2335–55. 18. Heaphy C.M., Griffith J.K., Bisoffi M. Mammary field cancerization: molecular evidence and clinical importance. Breast Cancer Res Treat 2009; 118(2):229–39. 19. Tan L., Fu X.Y., Li H.H. et al. Expression of p28GANK and its correlation with RB in human hepatocellular carcinoma. Liver Int 2005;25(3):667–6.

15


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Синхронные уротелиальные и почечно-клеточные опухоли: обзор литературы и наблюдения из практики С.В. Афонин, В.Б. Матвеев, И.Е. Тюрин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Сергей Валентинович Афонин asv2931@yandex.ru Наличие синхронных почечно-клеточной и уротелиальной карцином у одного и того же пациента наблюдается редко. В статье освещаются вопросы эпидемиологии, диагностики, лечения представленного вида патологии, приводятся данные собственных наблюдений, особенности каждого конкретного случая. Ключевые слова: синхронные, уротелиальные, почечно-клеточные опухоли

Synchronous urothelial and renal cell carcinomas: a review of literature and clinical notes S.V. Afonin, V.B. Matveyev, I.E. Tyurin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Synchronous renal cell and urothelial carcinomas are rare in the same patient. The paper describes the epidemiology, diagnosis, and treatment of the given type of pathology and presents the data of the authors’ observations and the specific features of each specific case. Key words: synchronous, urothelial, renal cell tumors

Синхронное возникновение почечно-клеточной и уротелиальной опухолей в одной и той же почке встречается крайне редко. Первый случай наблюдения синхронных почечно-клеточной и уротелиальной карцином в одной и той же почке описал Graves в 1921 г. В 1967 г. A.S. Villegas сделал сообщение о случае обнаружения синхронных почечно-клеточных и уротелиальных билатеральных опухолей почки при исследовании аутопсийного материала [1]. S.K. Hong и соавт. нашли в литературе только 7 сообщений о синхронных опухолях, которые были описаны вследствие изучения не аутопсийного материала [2]. Hart и соавт. при широком анализе англосаксонской литературы обнаружили 24 случая синхронных опухолей в одной и той же почке [3]. В испанской литературе первый случай вышеупомянутых опухолей был описан R. Peyri и соавт. [4]. M. Cortina и соавт. выявили в общей сложности 44 синхронные опухоли, включая уротелиальные опухоли почечной лоханки и мочеточника [5]. Различными авторами были опубликованы сообщения о первично множественных опухолях: почечно-клеточной в почке и уротелиальной в мочеточнике в сочетании с фибросаркомой, а также почечно-клеточной и уротелиальной опухолей в сочетании с лимфомой в одной и той же почке [1, 5–7]. Наиболее часто уротелиальная опухоль обнаруживается в почечной лоханке, при этом не характерно ее возникновение в почечных чашках [3]. H.E. Wegner 16

и соавт. в своей работе показали, что медиана возраста в группе больных с синхронными опухолями в одной и той же почке составила 65 лет [8]. Преимущественно данная патология встречалась у мужчин (в соотношении 2:1) и опухоли локализовались чаще слева (3:1) [6]. В литературе имеется сообщение, в котором указывается на высокую подверженность развитию синхронных опухолей пациентов, получающих хронический гемодиализ [9–11]. У данной группы больных значительно возрастает риск возникновения опухолей мочевыделительной системы, при этом почечноклеточные и уротелиальные опухоли – наиболее частые из всех упоминавшихся в литературе [10, 12–16]. C.T. Lee и соавт. высказывают мнение о том, что пролонгированный уремический статус может повышать восприимчивость органов мочевыделительной системы к развитию 2 различных типов злокачественных опухолей [9]. Прослежена четкая взаимосвязь между приобретенной кистой почки и почечно-клеточным раком у больных, получающих хронический гемодиализ. Пролиферация эпителия выстилки кист также рассматривается как субстрат возможной опухолевой трансформации [11]. Окончательный диагноз устанавливают по результатам планового гистологического исследования. G. Garcia и соавт., обобщив в своей работе данные мировой литературы, пришли к заключению, что правильный диагноз синхронных почечно-клеточных


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и уротелиальных опухолей в одной и той же почке можно установить лишь в результате патоморфологического исследования удаленного макропрепарата [17]. Однако в настоящее время существуют трудности в определении морфологических различий между недифференцированными уротелиальными опухолями и карциномами собирательных канальцев по причине ассоциации тех и других типов опухолей с фиброзной и десмопластической стромой, а также наличия тубулярного типа роста. Как это имеет место в общей популяции, макрогематурия остается основным симптомом опухоли органов мочевыделительной системы [14, 15] и встречается в 90% случаев [8]. Однако если рассматривать группу больных, получающих хронический гемодиализ, то они не имеют адекватной уродинамики, следовательно, и гематурия у них менее выражена, что затрудняет ее распознавание по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Некоторые авторы указывают на наличие субъективных симптомов: боли в поясничной области и ощущения «плюс-ткани» [3, 5–8, 18, 19]. A. Demir и соавт. (2004) проанализировали данные 25 случаев синхронных опухолей, описанных в литературе, отметив при этом, что факты сочетанной локализации почечно-клеточной и уротелиальной опухоли в одной и той же почке являлись случайной находкой. Та же группа авторов описала клинический случай, при котором пациенту была выполнена радикальная нефрэктомия по поводу диагностированной с помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) инфильтративной опухоли с некротическим компонентом в верхнем полюсе правой почки. При гистологическом исследовании удаленного макропрепарата были обнаружены 2 опухоли различного строения: одна из них, исходящая из неизмененного уротелия почечной лоханки, инфильтрировала паренхиму в виде солидной структуры тубулярного типа роста. Другая опухоль была изолирована от первой, но локализовалась рядом и была интерпретирована как высокодифференцированный почечно-клеточный рак [20]. Диагностировать синхронные опухоли перед операцией довольно трудно, поскольку имеется немного случаев правильной предоперационной диагностики [18]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) обычно не позволяет дифференцировать обе опухоли в почке. Наилучший путь к решению данной диагностической проблемы – это прицельное обследование почечной лоханки и выявление карциномы in situ [7]. Нужно отметить, что наличие карциномы in situ и экспрессия высокомолекулярного цитокератина помогают определить начало развития этих опухолей и облегчают дифференциальную диагностику. Некоторые авторы, например A.P. Hart

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

и соавт., рекомендуют выполнять иммуногистохимическое исследование синхронных ипсилатеральных почечно-клеточных и уротелиальных опухолей, подчеркивая при этом, что эти новообразования положительны в отношении цитокератина и эпителиального антигена мембраны при отсутствии гиперэкспрессии p53 [3]. У большинства пациентов имеют место уротелиальные опухоли низкой стадии, хотя некоторыми авторами описаны случаи с высокой стадией [3, 5, 8]. Стратегия лечения двух видов раков такая же, как и в общей популяции — хирургический метод остается основным [14, 15]. B.P. Jozsi и H.A. Wise описали первый случай выполненной трансабдоминальной резекции почки по поводу локализованного уротелиального рака почечной лоханки и радикальной нефрэктомии по поводу рака контралатеральной почки у одного и того же пациента [21]. S.K. Hong, S.J. Jeong и соавт. сообщая о 7 случаях синхронных опухолей, делают акцент на попытке максимального сохранения почечной паренхимы [2]. При доказанном наличии синхронных опухолей в одной и той же почке предпочтение всегда должно отдаваться нефроуретерэктомии. Однако при первоначально выполненной нефрэктомии отсроченная уретерэктомия показана молодым пациентам с положительными уретеральными краями и при опухолях высокой стадии. Прогноз при синхронных опухолях аналогичен прогнозу обеих изолированных опухолей [17]. Особенно пристальному динамическому наблюдению должны подвергаться больные группы высокого риска, в частности больные, получающие хронический гемодиализ. Для данных пациентов необходимо регулярное обследование с тщательным последующим наблюдением. В отделении урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в разное время наблюдалось 3 пациента с синхронными ипсилатеральными уротелиальными и почечно-клеточными опухолями. Приводим краткое описание случаев. Мужчина, 72 лет, поступил с единственной жалобой на ноющие боли в правой поясничной области. По данным УЗИ и КТ с внутривенным контрастированием выявлена солидная опухоль паренхимы правой почки диаметром 2,5 см. По результатам уретеропиелоскопии выявлено экзофитное образование в нижней трети правого мочеточника диаметром 0,5 см. Пациенту была выполнена диагностическая трансуретральная резекция устья правого мочеточника. Гистологическое заключение: уротелиальный рак II степени анаплазии, растущий в пределах слизистого и подслизистого слоев. Следующим диагностическим этапом произведена пункционная биопсия опухоли правой почки под ультразвуковым контролем. Цитологическое заключение: почечно-клеточный рак. Больному пла17


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

нировалось выполнить нефроуретерэктомию справа с резекцией мочевого пузыря, однако от предложенной операции пациент отказался. Мужчина, 63 лет, поступил с жалобами на примесь крови в моче, учащенное мочеиспускание. Была выполнена цистоскопия: из устья правого мочеточника в полость мочевого пузыря пролабировала опухоль размером 1,0х1,5 см, кровоточащая при контакте. По данным экскреторной урографии, КТ, УЗИ констатированы отсутствие функции правой почки, истончение ее паренхимы, наличие дилатации правого мочеточника до 5,0 см в диаметре. Больному была выполнена операция в объеме нефроуретерэктомии справа с резекцией мочевого пузыря. Гистологическое заключение: почечноклеточный светлоклеточный рак, уротелиальный рак мочеточника II степени анаплазии. В данном случае опухоль почки стала случайной находкой при гистологическом исследовании удаленного макропрепарата и была представлена опухолевым узлом округлой формы диаметром 3,5 см.

Мужчина, 42 лет, поступил с жалобами на примесь крови в моче. При обследовании по данным экскреторной урографии, селективной ангиографии, УЗИ была диагностирована опухоль правой почки. Произведена нефрэктомия справа. Гистологическое заключение: уротелиальный рак лоханки и светлоклеточный рак почки в корковом веществе. Как видно из приведенных выше клинических примеров, 2-я опухоль иного гистологического строения (почечно-клеточный рак во 2-м случае и уротелиальный рак – в 3-м) была установлена только по результатам морфологического исследования и, по сути, стала случайной находкой. Данный факт диктует необходимость выполнения тщательной уточняющей предоперационной диагностики при малейших подозрениях на наличие синхронных опухолей, обнаружение которых в некоторых случаях приведет к изменению тактики хирургического лечения, что, в свою очередь, позволит улучшить отдаленные результаты, а следовательно, улучшить прогноз.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Villegas A.S. Bilateral primary malignant renal tumors of dissimilar histogenesis: report of 2 cases and review of the literature. J Urol 1967;98; 450–5. 2. Hong S.K., Jeong S.J., Lee S.E. A case of renal transitional cell carcinoma associated with synchronous contralateral renal cell carcinoma. J Korean Med Sci 2001;16:108–10. 3. Hart A.P., Brown R., Lechago J. et al. Collision of transitional cell carcinoma and renal cell carcinoma in a single kidney: an immunohistochemical study and reviw of the literature. Cancer 1994;73: 154–9. 4. Peyri R., Ferrer Roca O., Mallafre J.M. et al. Carcinoma urotelial e hipernefroma renal en el mismo rinon. Actas Urol Esp 1979;3:105–6. 5. Merenciano Cortina F.J., Laforga J., De la Morena E. et al. Carcinoma transitional de ureter y carcinoma ipsilateral sincronico de celulas renales en rinon hidronefrotico: Asociation infrecuente. Actas Urol Esp 2001;25:380–4. 6. Fukasawa M., Kobayashi H., Matsushita K. et al. Intraperitoneal rupture of giant hydronephrosis due to ureteral cancer accompanied by renal cell carcinoma. J Urol 2002;167:1393–4. 7. Bernie J.E., Albers L., Baird S., Parsons C.L. Synchronous ipsilateral renal adenocarcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and metastatic renal

18

lymphoma. J Urol 2000;164:773–4. 8. Wegner H.E., Bornhoft G., Dieckmann K.P. Renal cell cancer and concomitanttransitional cell cancer of the renal pelvis and ureter in the same kidneyreport of 4 cases and review of the literature. Urol Int 1993; 51: 158–63. 9. Lee C.-T., Lin J.-W., Hsu K. et al. Concurrent renal cell carcinoma and transitional cell carcinoma in a chronic hemodialysis patient. Renal Failure 2003;25(5):863–9. 10. Port F.K., Ragheb N.E., Schwartz A.G., Hawthrone V.M. Neoplasms in dialysis patients: a population-based study. Am J Kidney Dis 1989;14:119–23. 11. Marple J.T., Mac Dougal M. Development of malignancy in end-stage renal disease. Semin Nephrol 1993;13:306–14. 12. Chen K.S., Lai M.K., Huang C.C. et al.Urologic cancers in uremic patients. Am J Kidney Dis 1995;25:694–700. 13. Chiang H.S., Guo H.R., Hong C.L. et al. The incidence of bladder cancer in the black foot disease endemic in Taiwan. Br J Urol 1993;71:274–8. 14. Ou J.H., Pan C.C., Lin J.S.N. et al. Transitional cell carcinoma in dialysis patients. Eur Urol 2000;37:90–4. 15. Levine E. Renal cell carcinoma in uremic acquired renal cystic disease: incidence, detection, and management. Urol Radiol

1992;13:203–10. 16. Pecqueux J.C., Schwartz A., Dieckmann K.P., Offermann G. Cancer incidence in patients on chronic dialysis and in renal transplant recipients. Urol Int 1990;45:290–2. 17. Garcia G.I., Patron R.R., Someso C.S. et al. Tumor sincronico renal: asociacion de adenocarcinoma renal y tumor transicional de pelvis renal, en el mismo rinon, un hallazgo excepcional. Actas Urol Esp 2005;(7):711–4. 18. Doria F.P.L. Martinez-Valls G.J.P., Egea M.M. et al. Carcinoma de celulas transicionales y adenocarcinoma de celulas renales: caso inusual de asociacion en el mismo rinon. Actas Urol Esp 1998;22:431–3. 19. Wang M.C., Tseng C.C., Lan R.R. et al. Double cancers of the kidney and ureter complicated with emphysematous pyelonephritis within the parenchyma of the renal tumor. Scand J Urol Nephrol 1999;33:420–2. 20. Demir A., Onol F.F., Bozkurt S., Turkeri L. Synchronous ipsilateral conventional renal cell and transitional cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2004;36:499–502. 21. Jozsi B.P., Wise H.A. 2nd, Quilter T.N., Evans W.E. Bilateral simultaneous kidney tumors of dissimilar cell type: a case report with emphasis on operative approach. J Urol 1976;116:655–7.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Эверолимус в лечении метастатического рака почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Таргетным препаратам, действующим через HIF/VEGF-путь, свойствен устойчивый клинический эффект в лечении больных метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР). Однако вопрос о продолжении лечения пациентов с развивающейся резистентностью при длительном использовании ингибиторов тирозинкиназ оставался нерешенным, что привело к поиску альтернативных патогенетических путей и новых эффективных в данном случае препаратов. Одним из решений стал путь mTOR и действующий через него препарат эверолимус. R.J. Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1. В исследовании участвовало 410 больных метастатическим ПКР с прогрессированием на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Исследование досрочно прервали по рекомендации комитета по независимому мониторингу данных, поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и критерии соответствия положительному результату исследования. Согласно независимой централизованной оценке эверолимус на 70% снижал риск прогрессирования заболевания (p<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования была более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, по сравнению с группой плацебо и составила 4,9 мес против 1,9 мес соответственно (p<0,0001). После итогового двойного слепого анализа частичный ответ зафиксировали у 5 (2%) и стабилизацию заболевания – у 185 (67%) больных в группе, принимавшей эверолимус, а в группе плацебо — ни у одного по первому параметру и у 45 (32%) пациентов – по второму. Согласно окончательным данным, статистически значимого различия между группами по показателям общей выживаемости не установлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес и в группе плацебо — 14,39 мес (p=0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку 79 (81%) из 98 пациентов группы плацебо после прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность применения. Токсичность III–IV степени тяжести регистрировали у 5% пациентов. Среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести у больных, принимавших эверолимус, наиболее часто встречали стоматит (36%), сыпь (28%), усталость (23%), астению (22%) и диарею (21%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25%), гиперхолестеринемию (18%), гипертриглицеридемию (15%) и гипергликемию (8%). В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы mTOR, эверолимус, общая и безрецидивная выживаемость, эффективность

Everolimus in the treatment for metastatic renal cancer B.Ya. Alekseyev, A.S. Kalpinsky P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute Target drugs acting via the HIF/VEGF pathway show a steady-state clinical effect in treating patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). However, to continue therapy in patients with developing resistance in the prolonged use of tyrosine kinase inhibitors remained unsolved, which brought about a search for alternative pathogenetic pathways and new effective appropriate medicines. One of its solutions was the mTOR pathway and everolimus acting via it. Motzer et al. conducted the RECORD-1 phase III international multicenter randomized double-blind placebo-controlled study of the efficiency of everolimus. The study enrolled 410 patients with metastatic RCC that progressed during target therapy with sunitinib and/or sorafenib. The study was interrupted before the appointed time, as recommended by the Independent Data Monitoring Committee since the established effectiveness threshold values and conformity criteria for a positive study result were achieved. According to an independent centralized assessment, everolimus reduced the risk for disease progression by 70% (p < 0.0001). The median progression-free survival was longer in the everolimus group than that in the placebo group, which was 4.9 and 1.9 months, respectively (p < 0.0001). Final double-blind analysis showed a partial response in 5 (2%) patients and disease stabilization in 185 (67%) patients in the everolimus group; there were no patients by the former indicator and 45 (32%) patients by the latter in the placebo group. The final findings showed no statistically significant difference in overall survival rates between the groups: the median overall survival was 14.78 and 14.39 months in the everolimus and placebo groups, respectively (p = 0.177). This might be due to a cross impact because 79 (81%) of the 98 patients from the placebo group were switched over to open-labeled everolimus taking after disease progression. Everolimus demonstrated a good tolerability and safety. Grade III-IV toxicity was recorded in 5% of patients. In the everolimus-taking patients, the most common adverse reactions of all severity degrees were stomatitis (36%), eruption (28%), fatigue (23%), asthenia (22%), and diarrhea (21%). The hematological reactions included anemia (25%), hypercholesterolemia (18%), and hyperglycemia (8%). Everolimus is now the first and only registered drug to treat metastatic RCC if therapy with tyrosine kinase inhibitors is ineffective. Key words: renal cell carcinoma, tyrosine kinase inhibitors, mTOR inhibitors, everolimus, overall and relapse-free survival, effectiveness

19


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3-е место по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря [1]. Согласно данным статистики Американского общества рака (АОР) ПКР и рак лоханки занимают 10-е место среди причин смерти в США. В 2008 г. АОР зафиксировало 54 390 новых случаев заболеваемости ПКР и раком лоханки и 13 010 смертей [2]. Заболеваемость ПКР увеличивается в среднем на 2% в год [3]. В Европе ежегодно выявляют около 40 000 новых случаев заболевания ПКР, что приводит к 20 000 ожидаемых смертей [4]. В 2008 г. в России зарегистрировано 17 563 больных ПКР, при этом смертность от ПКР достигла 8 370 случаев. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает 2-е место после рака предстательной железы (41,35%) [5]. ПКР относят к агрессивным злокачественным опухолям. При первичном обращении у большинства (70–80%) больных диагностируют локализованный ПКР, однако у 20–50% из них впоследствии выявляют метастазы [1, 6]. Медиана общей выживаемости (ОВ) больных метастатическим ПКР в среднем составляла 13 мес, а ожидаемая 5-летняя выживаемость < 20% [6, 7]. До недавнего времени метастатический ПКР рассматривали как заболевание с плохим прогнозом, и при имеющейся резистентности к лучевой, химиои гормонотерапии лечение ограничивалось применением цитокинов (интерферон, интерлейкин-2) [8–10]. В течение последних лет наблюдаются существенные достижения не только в понимании молекулярных механизмов развития ПКР, но и в лечении метастатического ПКР. Успехи, достигнутые в продлении выживаемости пациентов с диссеминированными формами ПКР, связаны с разработкой и внедрением в клиническую практику препаратов, относящихся к классу ингибиторов ангиогенеза: сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор) и др. [11–15]. В классификации ВОЗ выделены 3 главных гистологических подтипа ПКР, среди которых чаще диагностируют светлоклеточный (80–90% случаев), реже папиллярный (10–15%) и хромофобный (4–5%) [16]. Предполагается, что нарушение работы путей сигнальной передачи играет важную роль в патогенезе многих злокачественных опухолей, особенно ПКР. С учетом распространенности и изученности патогенеза прогрессирования светлоклеточного ПКР наибольшего успеха удалось добиться в понимании значения управляемого гипоксией пути, включающего фактор, индуцированный гипоксией, HIF (hypoxia-inducible factor) и сосудистоэндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor). Патогенез светлоклеточного ПКР в 65% наблюдений связан с утратой гена-супрессора von Hippel–Lindau (VHL), что приводит к запуску управляемого гипоксией пути и накоплению HIF и гиперэкспрессии различных факторов роста, в первую очередь VEGF, 20

а также тромбоцитарного – PDGF (platelet-derived growth factor) и трансформирующего – TGF-α и β (transforming growth factor-α и β), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети (рис. 1). Гиперэкспрессия тирозинкиназных рецепторов VEGF (VEGFR) и PDGF (PDGFR) также является одним из механизмов роста и ангиогенеза опухоли. Рост сосудов приводит к увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что позволяет опухоли продолжить дальнейшее развитие и прогрессию [17–20].

Нормоксия

Гипоксия

Потеря функции

HIF-α

HIF-α

HIF-α

pVHLбелок

HIF-β

pVHLбелок

pVHL

Протеосома HIF-α HIF-α

HIF-β

Гены, индуцируемые гипоксией

VEGF PDGF TGF-β

Рис. 1. Путь HIF [11]

Препараты сунитиниб и сорафениб, воздействующие на VEGFR (ингибиторы тирозинкиназы – ИТК VEGFR), темсиролимус (ингибитор mTOR – mammalian target of rapamicin – мишень рапамицина у млекопитающих) и бевацизумаб (моноклональное антитело к VEGF) показали эффективность в терапии больных ПКР, ранее не получавших лечение или получавших цитокины, что выражалось в увеличении беспрогрессивной выживаемости (БПВ) или ОВ [11–14]. Таргетным препаратам, действующим через описанные выше метаболические пути, свойствен устойчивый клинический эффект в лечении больных распространенным ПКР. Однако до сих пор остается нерешенным вопрос о продолжении лечения пациентов при неэффективности терапии ИТК. Резистентность, развивающаяся при длительном использовании препаратов, действующих через HIF-/VEGF-путь, привела к поиску альтернативных патогенетических путей, одним из которых стал путь mTOR. mTOR вовлечена в патогенез многих типов рака, в том числе и метастатического ПКР [21, 22]. Путь mTOR участвует в ангиогенезе и опосредован через PI3-киназу (PI3-киназа – phosphatidylinositol 3-kinase). Кроме того, mTOR регулирует трансляцию двух белков: 4E-BP1-связывающего белка (4E-BP1 – eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein) и S6K1рибосомной киназы (S6K1 – ribosomal S6 kinase 1), что приводит к увеличению уровня специфических белков, участвующих в следующих процессах.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

• Рост и пролиферация клеток – mTOR усиливает трансляцию белков, управляющих ростом и делением клеток, таких как циклин D1. • Ангиогенез – mTOR усиливает трансляцию HIF, что приводит к экспрессии генов, отвечающих за реакцию на гипоксический стресс, а также факторов роста – таких как VEGF, PDGF-β, TGF-α и ангиопоэтин-1 (Ang-1). • Клеточный метаболизм – mTOR усиливает экспрессию транспортеров питательных веществ на поверхности клеток. Адекватный доступ к питательным веществам поддерживает рост и выживание клеток [23, 24]. Сигнальный путь mTOR представлен как в клетках опухоли, так и в клетках эндотелия сосудов. mTOR не только находится под контролем PI3-киназы со всеми вытекающими реакциями, но и участвует в стабилизации этого пути. mTOR активизирует ангиогенез при ПКР за счет выработки VEGF, способствующего пролиферации эндотелиальных клеток через активацию Akt сывороточных / треониновых киназ и антиапоптотических механизмов (рис. 2). PI3-киназы стимулируют активацию Akt, которая ингибирует комплекс белков TSC1 и TSC2 (TSC – tuberous sclerosis complex) от активизации mTOR. Кроме того, mTOR способен ингибировать PI3/Akt-путь [21, 25]. По данным литературы, путь mTOR существенно изменен при светлоклеточных вариантах ПКР, низкодифференцированных опухолях и опухолях с плохим прогнозом. Мутация или делеция гена-супрессора опухоли PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome Ten) встречается у большого многообразия более агрессивных солидных опухолей. PTEN дезактивирует Akt-путь. Исследования экспрессии белка PTEN при ПКР продемонстрировали, что в гистологических препаратах нормальной почечной ткани была высокая экспрессия PTEN, в то время как при ПКР его экспрессия уменьшается до 10% [21, 26]. Существует несколько причин, указывающих на ожидаемую эффективность ингибиторов mTOR при лечении ПКР. К ним относят активацию Akt или S6K1, гиперэкспрессию инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и его рецептора (IGFR-1), нарушение регуляции гена опухолевой супрессии PTEN (один из негативных прогностических факторов опухолево-специфической выживаемости больных метастатическим ПКР), потерю комплекса TSC1/TSC2 (наблюдается в 40% случаев VHLспорадического ПКР), а также потерю VHL (регистрируется у 75% больных ПКР) [24]. Эверолимус (RAD001, Афинитор) – пероральный препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Эверолимус – аналог рапамицина, выделенного из бактерий Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуносупрессивной, противомикробной и противоопухолевой активностью. Мишень рапамицина у млекопитающих, mTOR, представляет собой серин-треониновую киназу, исследование которой проводили путем изучения рапамицина. Первоначально эверолимус был зарегистрирован

Рис. 2. Путь mTOR [23]

как иммунодепрессант и использовался для профилактики отторжения пересаженных органов [16, 27]. В ранних клинических исследованиях переносимость, безопасность и фармакокинетику эверолимуса изучали у больных с различными солидными опухолями посредством перорального применения препарата в диапазоне доз 20, 30, 50 и 70 мг в неделю или 5, 10 мг в день [28–30]. В исследовании, проведенном А. O'Donnell и соавт. [29], у 10 из 92 пациентов был диагностирован ПКР. Из этих 10 больных у 5 наблюдали отсутствие прогрессирования в течение >6 мес, в том числе у 1 пациента с зарегистрированным частичным ответом (используемая дозировка 70 мг/нед). В исследуемой J. Tabernero и соавт. [28] популяции ПКР имел место только у 2 из 55 больных, причем у 1 из них отмечена стабилизация, продлившаяся >14,6 мес (применяемая дозировка 50 мг/нед). Согласно результатам клинического исследования II фазы, представленным J. Jac и соавт. [31] на конгрессе ASCO 2007, эверолимус характеризовался хорошей переносимостью при применении его в дозе 10 мг перорально ежедневно и продемонстрировал многообещающую противоопухолевую эффективность у пациентов, получавших предшествующую терапию ИТК (сорафениб, сунитиниб или оба препарата): у 12 (32%) из 37 больных диссеминированным ПКР зарегистрирован частичный ответ и у 14 (38%) – стабилизация на протяжении >3 мес. Медиана ОВ составила >11,5 (1–20) мес. В 2008 г. исследователи представили обновленные данные, согласно которым частичный ответ наблюдали у 3 (16%) пациентов и стабилизацию в течение >3 мес – у 14 (74%); медиана 21


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

БПВ для больных, принимавших эверолимус, составила 5,5 (1–12), а медиана ОВ – 8 (1–14) мес. Наиболее часто встречаемые неблагоприятные явления I–II степени тяжести включали гипертриглицеридемию (73% случаев), гипергликемию (59%), гиперхолестеринемию (64%), стоматит (45%), сыпь (32%), тошноту (27%) и диарею (18%). К побочным эффектам III–IV степени тяжести относили пневмонит, наблюдавшийся у 27% больных [32]. Авторы во главе с R.C. Whorf на конгрессе ASCO 2008 представили результаты II фазы исследования комбинации эверолимуса и бевацизумаба в стандартных дозировках (эверолимус – 10 мг перорально ежедневно и бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед внутривенно) у больных, принимавших сорафениб и/или сунитиниб и не получавших предшествующей терапии ИТК. У 90% пациентов, получавших препарат в течение 8 нед, зарегистрирован частичный (21%) или малый (69%) ответ – уменьшение измеряемых очагов на 10–30%/стабилизация заболевания. Медиана БПВ составила 6 мес в группе, получавшей предшествующую терапию ИТК, и 9 мес – у больных, которым ее не проводили. Комбинация этих препаратов была хорошо переносима. К наиболее распространенным побочным эффектам I–II степени тяжести относили слабость (68% случаев), сыпь (55%), воспаление слизистых/ стоматит (49%), гиперлипидемию (45%), тошноту (40%) и гипертензию (25%). Неблагоприятные явления III–IV степени тяжести включали протеинурию (19%), слабость (9%) и стоматит (8%) [33]. После получения обнадеживающих данных по эффективности, безопасности и хорошей переносимости эверолимуса R.J. Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily) [34]. В исследование включили 410 больных метастатическим ПКР после прогрессирования заболевания на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Пациентов случайным образом рандомизировали в соотношении 2:1 на группы лечения эверолимусом в дозе 10 мг перорально ежедневно (n=272) или плацебо (n=138). В обеих группах лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемых побочных эффектов, смерти или прекращения терапии по другим причинам. После второго промежуточного анализа руководящий комитет по независимому мониторингу данных принял решение досрочно прервать исследование, поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и получены критерии соответствия положительному результату исследования. Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей эверолимус, составила 95 (12–315) дней, в группе плацебо – 57 (21–237) дней. К дате досрочного прекращения исследования лечение продолжали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) – в группе плацебо. Основными причинами прекращения 22

лечения были прогрессирование заболевания, возникновение нежелательных явлений, смерть, отзыв согласия. К моменту досрочного прекращения исследования согласно независимой централизованной оценке установлено, что применение эверолимуса снижало риск прогрессирования заболевания на 70% (отношение рисков – ОР 0,30; 95% доверительный интервал – ДИ 0,22–0,40; p<0,0001). Медиана БПВ также оказалась более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, и составила 4 (3,7–5,5) мес по сравнению с 1,9 (1,8–1,9) мес в группе плацебо (p<0,0001). Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания через 6 мес для больных, получавших эверолимус, составила 26% (14–37), в группе плацебо – 2% (0–6) [34]. Результаты анализа БПВ, основанные на оценке исследователем, проведенной до централизованного пересмотра, полностью совпали с таковыми первого промежуточного анализа эффективности (n=410): в группе лечения эверолимусом медиана БПВ составила 4,9, в группе плацебо – 1,87 мес (p<0,0001) [35]. Согласно данным итогового статистического анализа, представленным R.J. Motzer и соавт. на конгрессе ASCO 2009, после завершения двойного слепого анализа (n=416) медиана БПВ в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо (p<0,0001) [36]. По данным независимого централизованного пересмотра, на момент проведения первого промежуточного анализа исследования частичный ответ зарегистрирован у 3 (1%) и стабилизация опухолевого процесса – у 171 (63%) больных, получавших эверолимус, а в группе плацебо – ни у одного и у 44 (32%) пациентов соответственно. Таким образом, положительное влияние эверолимуса на БПВ, вероятно, обусловлено стабилизацией опухолевого процесса [33]. После проведения итогового двойного слепого анализа частичный ответ зафиксирован у 5 (2%) и стабилизация заболевания – у 185 (67%) пациентов, принимавших эверолимус, а в группе плацебо – ни в одном и в 45 (32%) случаях соответственно [36]. К моменту проведения анализа медиана ОВ в группе эверолимуса достигнута не была, а в группе плацебо она составила 8,8 мес [33]. Согласно данным итогового двойного слепого анализа статистически значимого различия между группами по показателю ОВ не установлено: медиана ОВ в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78, а в группе плацебо – 14,39 мес (p=0,177) [36]. Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 пациентов после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При этом у 76% больных, переведенных на прием эверолимуса, зафиксировано прогрессирование заболевания в течение 8 нед с момента начала использования препарата [33]. Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность применения. По завершении итогового двойного слепого анализа среди неблагоприятных явлений


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

всех степеней тяжести наиболее часто встречали стоматит (у 36% больных, принимавших эверолимус, против 7% пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% против 5%), усталость (23% против 17%) или астению (22% против 10%) и диарею (21% против 4%). Также на фоне лечения эверолимусом отмечены случаи возникновения инфекций (13% против 2%) и неинфекционного пневмонита (14% против 0%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25% против 4%), гиперхолестеринемию (18% против 2%), гипертриглицеридемию (15% против 2%) и гипергликемию (8% против 1%) [36]. Результаты, полученные в этих клинических исследованиях, еще раз подтвердили важность использования ингибиторов mTOR в лечении ПКР и расширили диапазон больных, подходящих для лечения данной группой препаратов. В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом, применяемым для лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности у них предшествующей терапии ИТК (сунитиниб и сорафениб). Препарат одобрен для использования в этих целях в США с марта 2009 г. и зарегистрирован в странах Европы с августа 2009 г. [37]. После получения убедительных данных об эффективности и безопасности эверолимуса в исследованиях III и II фазы препарат был включен в перечень основных рекомендаций по лечению диссеминированного ПКР Европейской ассоциации урологов EAU (European Association of Urology) [38], Европейского общества медицинских онкологов ESMO (European Society for Medical Oncology) [39], Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC-GU (European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group) [40] и Американской национальной противораковой сети NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [41] и применяется во 2-й линии терапии у пациентов, резистентных к другим таргетным препаратам. Рекомендуемая дозировка для лечения диссеминированного ПКР составляет 10 мг перорально ежедневно до тех пор, пока препарат эффективен и больной хорошо переносит его прием [38–41]. После появления ингибиторов mTOR их комбинировали с другими антиангиогенными препаратами с целью воздействия на различные пути неоангиогенеза и повышения противоопухолевой эффективности. Так, в исследовании I фазы применение комбинации эверолимуса и сорафениба сопровождалось многообещающей противоопухолевой активностью и хорошей переносимостью [42]. На основании результатов проведенного исследования II фазы R.C. Whorf и соавт. продемонстрировали, что комбинация бевацизумаба и эверолимуса с использованием полноценных дозировок характеризовалась хорошей переносимостью и высокой эффективностью [33]. Сегодня продолжается проведение нескольких международных исследований по сравнению эффективности комбинации бевацизумаба и интерферона-α с комбинацией бевацизумаба и эверолимуса, одним из которых является рандоми-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

зированное открытое исследование II фазы RECORD-2, включившее пациентов с метастатическим ПКР, ранее не получавших лечения [43, 44]. В ближайшем будущем планируется проведение многоцентрового исследования II фазы RECORD-3 также с участием больных метастатическим ПКР, не получавших предшествующей терапии [45]. Основная цель исследования RECORD-3 – получение доказательств в поддержку четко определенной оптимальной последовательности лечения. В исследовании будет проведено сравнение групп больных с назначением эверолимуса после сунитиниба или сунитиниба после эверолимуса в стандартных дозировках [45]. В связи с тем что большинство клинических испытаний включали пациентов преимущественно со светлоклеточными вариантами ПКР и в настоящее время недостаточно проспективных данных относительно других гистологических его вариантов, было инициировано исследование II фазы RAPTOR (RAD001 in Advanced Papillary Tumor Progression in Europe), оценивающее результаты применения эверолимуса в качестве препарата для монотерапии 1-й линии при метастатическом папиллярном ПКР в клиниках Европы. Также продолжается клиническое исследование REACT (RAD Expanded Access Clinical Trial in RRC), целью которого является предоставление расширенного доступа к использованию эверолимуса пациентам с диссеминированным ПКР, рефрактерным к терапии ИТК VEGFR (информация предоставлена компанией «Novartis Pharma AG»). Ожидается, что текущие протоколы по изучению комбинированного и последовательного применения эверолимуса должны подтвердить данные об увеличении ОВ и безрецидивной выживаемости, полученные в предыдущих исследованиях. Заключение Несмотря на доказанную эффективность использования ИТК VEGFR при лечении больных метастатическим ПКР, данный способ терапии не является радикальным и до недавнего времени в случае прогрессирования заболевания других вариантов его лечения практически не было. Однако, по данным последних клинических исследований, ингибитор mTOR эверолимус продемонстрировал высокую эффективность, безопасность, хорошую переносимость, невысокую частоту возникновения побочных эффектов и улучшение показателей выживаемости при лечении распространенного ПКР после прогрессирования его на фоне таргетной терапии. В настоящее время эверолимус рекомендован к применению в качестве терапии 2-й линии у больных светлоклеточным метастатическим ПКР, резистентных к терапии ИТК. Проведение последовательной терапии ингибиторами ангиогенеза при назначении эверолимуса в 1-й линии, а также использование его в комбинации с другими таргетными препаратами, вероятно, должно привести к увеличению показателей ОВ и безрецидивной выживаемости у больных метастатическим ПКР. 23


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cohen H., McGovern F. Renal cell carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90. 2. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2008. http://www.cancer.org/docroot/ STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp 3. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Cancer Stat Fact Sheets. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/index.html 4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108. 5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. М., 2010. 6. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171:1071–6. 7. Coppin C., Porzsolt F., Autenrieth M. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD001425. 8. Motzer R.J., Bander N.H., Nanus D.M. Renal cell carcinoma. N Engl J Med 1996;335:865–75. 9. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2009. 10. Yagoda A., Abi-Rached B., Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983–1993. Semin Oncol 1995;22:42–60. 11. Patard J.-J. New treatment options for renal cell cancer – critical evaluation. Eur Urol 2008;(Suppl 7): 443–6. 12. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–24. 13. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34. 14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81. 15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56. 16. Oudard S., Medioni J., Aylllon J. et al. Everolimus (RAD001): an mTOR inhibitor for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6):705–17. 17. Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6290–5. 18. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке. Онкоурология 2008;(4):82–7. 19. Larkin J.M.G., Kipps E.L.S., Powell C.J.,

24

Swanton C. Review: systemic therapy for advanced renal cell carcinoma. Ther Advanc Med Oncol 2009;1:15–27. 20. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54(2):315–25. 21. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926–45. 22. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res 2007;13:3109–14. 23. Seelinger H., Guba M., Kleespies A. et al. Role of mTOR in solid tumour systems: a therapeutical target against primary tumour growth, metastases, and angiogenesis. Cancer Metastasis Rev 2007;26(3–4):611–21. 24. Cho D., Signoretti S., Regan M. et al. The role of mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of advanced renal cancer. Clin Cancer Res 2007;13(2 Suppl):758–63. 25. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002;22:7004–14. 26. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T. et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy. Cancer 2007;109:2257–67. 27. Pascual J. Everolimus in clinical practice-renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):18–23. 28. Tabernero J., Rojo F., Calvo E. et al. Doseand schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26(10):1603–10. 29. O'Donnell A., Faivre S., Burris H.A. III et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26(10):1588–95. 30. Tanaka C., O’Reilly T., Kovarik J.M. et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008;26(10):1596–602. 31. Jac J., Giessinger S., Khan M. et al. A phase II trial of RAD001 in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). 2007ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 2007;25:5107. 32. Jac J., Amato R.J., Giessinger S. et al. A phase II study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic renal cell carcinoma which has progressed on tyrosine kinase inhibition therapy. 2008 ASCO Annual Meeting

Proceedings. J Clin Oncol 2008;26:5113. 33. Whorf R.C., Hainsworth J.D., Spigel D.R. et al. Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2008;26:5010. 34. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56. 35. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma [Abstr 720]. Ann Oncol 2008;19:45. 36. Motzer R.J., Kay A., Figlin R. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium [Abstr 278]. American Society of Clinical Oncology web site. http://www.asco.org/ASCOv2/MultiMedia/ Virtual+Meeting?&vmview=vm_session_ presentations_view&confID=64sessionID=11 37. Ravaud A., Wallerand H. Molecular pathways in metastatic renal cell carcinoma: the evolving role of mammalian target of rapamycin inhibitors. Eur Urol Suppl 2009;8:793–8. 38. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology web site. http://www.uroweb.org/fileadmin/ tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf 39. Escudier B., Kataja V. Renal cell carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):81–2. 40. De Reijke T.M., Bellmunt J., van Poppel H. et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 2009;45:765–73. 41. NCCN clinical practice guidelines in oncology: kidney cancer. National Comprehensive Cancer Network web site. http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/f_guidelines.asp 42. Rosenberg J.E., Weinberg V.K., Claros C. et al. Phase I study of sorafenib and RAD001 for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):abstr 5109. 43. Yuan R., Kay A., Berg W.J., Lebwohl D. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy. J Hematol Oncol 2009;2:45. 44. NCT00719264: Safety and efficacy of bevacizumab plus RAD001 versus interferon alfa2a and bevacizumab in adult patients with kidney cancer (L2201). http://www.clinicaltrials.gov 45. NCT00903175: Efficacy and safety comparison of RAD001 versus sunitinib in the first-line and second-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-3). http://www.clinicaltrials.gov


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Неинвазивная диагностика рака мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии: клинические результаты О.С. Стрельцова1, Н.Д. Гладкова2, Е.Б. Киселева2, М.М. Карабут2, Е.А. Тарарова1, К.Э. Юнусова3, В.Н. Крупин1, Е.В. Загайнова2 1

Кафедра урологии, 2НИИ прикладной и фундаментальной медицины, 3кафедра патологической анатомии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, Нижний Новгород Контакты: Ольга Сергеевна Стрельцова strelzova_uro@mail.ru

В работе изучались возможности метода кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КП ОКТ) в выявлении рака мочевого пузыря (РМП) на ранней стадии. Исследования выполнены 376 пациентам, получено 5290 изображений при использовании оптического когерентного томографа ОКТ 1300-У. Получение и сравнение изображений рассеяния света инфракрасного диапазона в исходной и ортогональной поляризациях – основа КП ОКТ, их анализ позволяет судить о состоянии системы эпителий – соединительная ткань и получать информацию об изменениях деполяризующих компонентов ткани, в частности коллагена. Выработаны критерии, определяющие характер КП ОКТ-изменений в прямой и ортогональной поляризации в норме, при воспалительных изменениях и при РМП на ранней стадии – дисплазии уротелия и раке in situ в плоских подозрительных зонах. Ключевые слова: кросс-поляризационная оптическая когерентная томография (КП ОКТ), рак мочевого пузыря, КП ОКТизменения

Noninvasive diagnosis of urinary bladder cancer by cross-polarization optical coherence tomography: clinical results O.S. Streltsova1, N.D. Gladkova3, E.B. Kiseleva3, M.M. Karabut3, E.A. Tararova1, K.E. Yunusova2, V.N. Krupin1, E.V. Zagainova3 1 Department of Urology, 2Department of Morbid Anatomy, 3 Research Institute of Applied and Fundamental Medicine, Nizhni Novgorod State Medical Academy The investigation examined the feasibility of cross-polarization optical cohe-rence tomography (CP OCT) to detect early urinary bladder cancer (UBC). Studies were performed in 376 patients; 5290 images were obtained using an OCT 133-U optical coherence tomograph. To acquire and compare intrared-light scattering images in baseline and orthogonal polarizations is the basis of CP OCT; their analysis makes it possible to judge from the state of the epithelium/connective tissue system and to obtain information on changes in tissue depolarizing components, collagen in particular. The authors elaborated criteria as determinants of the nature of CP OCT changes in direct and orthogonal polarizations in health, inflammatory changes, and UBC at its early stage – urothelial dysplasia and carcinoma in situ in flat suspected areas. Key words: cross-polarization optical coherence tomography (CP OCT), urinary bladder cancer, CP OCT changes

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 2,5% от всех злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 330 тыс. новых случаев этого заболевания [1]. По данным официальной статистики, в Российской Федерации на опухоли мочевого пузыря (МП) приходится 70% всех опухолей мочевого тракта, в то же время РМП выходит на 2-е место среди причин смерти от всех злокачественных урогенитальных опухолей [2]. Качество диагностики предопухолевых состояний остается низким, а ранние формы рака выявляют только в 40% случаев [3]. К ранним формам относят дисплазию и рак in situ. Рак in situ характеризуется высоким риском разви-

тия инвазивных форм и прогрессирования. Частота развития инвазивного рака у пациентов, имеющих в анамнезе рак in situ, варьирует от 42 до 83% [4]. По данным L. Cheng и соавт. [5], за периоды 10- и 15-летнего наблюдения выживаемость больных раком in situ составила 55 и 40%, частота прогрессирования опухоли (появление инвазивных форм и отдаленных метастазов) – 79 и 74% соответственно. Теми же авторами в другом исследовании было установлено, что у пациентов с впервые выявленной дисплазией уротелия (без диагностированного РМП) в 7 из 36 случаев в течение 8 лет имел место рост раковой опухоли [6]. Трудность диагностики связана с тем, что ранняя неоплазия протекает в эпителиальном слое, часто 25


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

без образования видимых папиллярных разрастаний и/или образует плоский подозрительный участок (flat lesion, red patch zone). Выбор места для выполнения биопсии с целью проведения диагностики ранней неоплазии затруднен ввиду отсутствия отчетливых эндоскопических признаков. M.J. Swinn и соавт. [7] исследовали 193 подозрительные на неоплазию зоны и обнаружили малигнизацию только в 12% случаев (23 из 193 биопсий). Такие же результаты (12%) получены группой исследователей при выполнении 1033 рандомных биопсий из визуально нормальной слизистой оболочки МП при мультифокальном опухолевом поражении [8]. Таким образом, методика осуществления рандомных биопсий для поиска ранних форм рака не является оптимальной. Своевременное и раннее выявление РМП во многом зависит от возможностей диагностической техники интерпретировать плоские подозрительные зоны. Традиционная эндоскопическая оптическая когерентная томография (ОКТ) в последние годы получила заслуженное признание клиницистов в качестве неинвазивного высокоразрешающего метода диагностики неоплазии в урологии [9–14]. Основной признак неоплазии, который регистрируется на стандартном ОКТ-изображении, – это нарушение контраста системы уротелий – соединительная ткань. Однако в некоторых случаях традиционные ОКТ-изображения доброкачественных зон распознаются исследователем как ложноположительные злокачественные изображения, что снижает специфичность метода. Известно, что при развитии раковой опухоли происходят изменения в структуре белков внеклеточного матрикса слизистой оболочки МП – замещение белков зрелой соединительной ткани (различные типы коллагена и неколлагеновые гликопротеины – ламинин и фибронектин) на олигомерный гликопротеин тенасцин – молекулу, лишенную многоуровневой сверхупорядоченной организации [15], что, несомненно, влияет на оптические (в большей мере поляризационные) свойства ткани. Состояние слизистой оболочки МП, имеющей в своей структуре подэпителиальную соединительную ткань, представленную в основном коллагеном, который изменяется при развитии неоплазии, с высокой эффективностью может быть оценено благодаря применению новой модификации ОКТ – кросс-поляризационной ОКТ (КП ОКТ). КП ОКТ демонстрирует 2 сопряженных изображения: 1-е содержит информацию об обратнорассеивающих свойствах биоткани (изображение в основной, прямой поляризации), а 2-е (ортогональное) изображение, кроме обратнорассеивающих характеристик, дает представление о деполяризующих свойствах коллагена и других анизотропных структур 26

изотропной слизистой оболочки в целом. Получение и сравнение двух изображений является основой КП ОКТ, которая позволяет судить не только о системе эпителий – соединительная ткань, но и получать детальную информацию о микроструктурных и биохимических изменениях деполяризующих компонентов ткани, в частности коллагена и кератина [16–18]. Цель исследования – оценка возможности выявления раннего РМП с помощью КП ОКТ. Материалы и методы Объектом изучения были 376 пациентов с различными заболеваниями МП, получавших лечение в урологической клинике: 150 страдали циститом различной этиологии, 177 имели РМП, 49 – лучевое поражение МП. Больные подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Всем пациентам были выполнены клинический и диагностический этапы обследования, в том числе цистоскопия с КП ОКТ. Всего проведено 487 КП ОКТ-исследований, при этом мониторинг течения заболевания осуществлен у 65 больных (177 исследований). В среднем при каждом исследовании мы обладали информацией из 10–13 интересующих нас зон. Всего получено 5290 изображений. Каждую область интереса сканировали несколько раз до получения повторяемого КП ОКТ-изображения, затем из нее выполняли биопсию для установления морфологического диагноза. КП ОКТ-томограф ОКТ 1300-У разработан в ИПФ РАН (Нижний Новгород) и оснащен торцевым эндоскопическим зондом, наружный диаметр которого составляет 2,7 мм. В КП ОКТ-устройстве используется зондирующее излучение с длиной волны 1300 нм и мощностью 3 мВт. Прибор имеет 2 канала и одновременно демонстрирует 2 сопряженных изображения: в прямой (нижнее) и ортогональной (верхнее) поляризации со строгим взаимным соответствием пространственного расположения элементов изображений. Каждое ОКТ-изображение, которое регистрируется в течение 2 с, имеет следующие характеристики: 200x200 пикселей; размер 2x2 мм; разрешение по глубине 15 мкм в свободном пространстве; продольное разрешение 25 мкм [19]. Гистологическое исследование областей КП ОКТ-сканирования было прицельным. При гистологическом исследовании образец биоткани окрашивали гематоксилином и эозином и пикросириусом красным (ПСК), результат которого оценивали в поляризационной микроскопии [20]. Световая микроскопия в поляризационном свете при использовании окраски ПСК является одним из наиболее признанных методов оценки состояния коллагена и его двулучепреломляющих свойств, способствующим надежному выделению коллагена из окружения. Применение окраски ПСК в поляризационном свете по-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

слоя (см. рис. 1а, б): верхний – с умеренным уровнем сигнала, соответствующий уротелию; средний – с высоким уровнем сигнала, соответствующий соединительнотканному слою (собственной пластине и подслизистому слоям) и нижний – с умеренно интенсивным сигналом, соответствующий наблюдаемой части мышечного слоя. В ортогональной поляризации в этих зонах МП в норме фиксируется отчетливый сигнал от коллагеновых волокон, находящихся в собственной пластине и подслизистых слоях. На рис. 1в продемонстрировано КП ОКТизображение зоны треугольника Льето: в прямой поляризации тонкий уротелий не визуализируется; все изображение занимает соединительнотканный слой, имеющий значительную толщину. Это подтверждается получением отчетливого сигнала от коллагеновых волокон в ортогональной поляризации практически на той же глубине, что и в прямой поляризации. КП ОКТ-изображения доброкачественных процессов При анализе КП ОКТ-изображений различных доброкачественных состояний установлено, что они имеют общие КП ОКТ-признаки: в прямой поляризации – это слоистая организация ОКТ-изображений

зволяет получать информацию о размерах структур, их количестве, составе, расположении, устанавливать способности их к двулучепреломлению и, как следствие, определять функциональное состояние коллагена. Большинство авторов, работавших с окраской ПСК в поляризованном свете, единодушно сходятся во мнении, что окраска выявляет коллаген, дающий повышенное линейное двулучепреломление. При окраске ПСК организованный коллаген проявляется как яркие области. Его желтовато-оранжевый и красный цвета характерны для толстых волокон (I тип коллагена, диаметр волокон 1,6–2,4 мкм), а темнозеленый – для тонких волокон (III тип коллагена, диаметр волокон 0,8 мкм) [21–26]. Препараты анализировали с помощью бинокулярных микроскопов Leica IRB, Leica DMLS и поляризационного – Leica DMIRB. Результаты и обсуждение КП ОКТ-изображения различных областей МП в норме представлены на рис. 1. На КП ОКТизображениях слизистой оболочки МП в норме в прямой поляризации в области задней и боковой стенки отчетливо дифференцируются 3 оптических

У ПС

а

б

а

в

б

в

г

д

е

Рис. 1. МП в норме. КП ОКТ-изображения различных областей: а – боковая стенка (У – уротелий, ПС – подслизистый слой), б – задняя стенка, в – треугольник Льето; эндоскопические изображения: г – нормальный МП, е – зонд в полости МП; д – схема проведения КП ОКТ-исследования

27


ОНКОУРОЛОГИЯ а

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

б

в

Рис. 2. Хронический цистит с преобладанием экссудативных процессов: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5х1,7 мм, об. х10, ок. х10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7х1 мм

с преимущественно продольной (горизонтальной) упорядоченностью подэпителиального слоя и контрастными слоями, где интенсивность сигнала верхнего слоя меньше, чем второго; в ортогональной поляризации – равномерный сигнал без очагов ослабления. Сигнал может иметь структуру контрастных тканевых слоев и продольную (горизонтальную) упорядоченность. Эти признаки могут быть продемонстрированы на примере 3 состояний: хронического цистита с признаками обострения, развитием серозного (экссудативного) воспаления (рис. 2), железистого цистита с гнездами Брунна (рис. 3) и хронического цистита с выраженным фиброзом (рис. 4). Следует отметить, что области оранжево-желтого свечения коллагена на гистологическом препарате, окрашенном ПСК (см. рис. 2в), соответствуют зонам сигнала на КП ОКТ-изображении в ортогональной поляризации (см. рис. 2а). Наличие желез Брунна не приводит к изменению двуслойного ОКТ-изображения и рассматривается в прямой и ортогональной поляризации как области с низким сигналом. Железы Брунна, расположенные в толще стенки МП, хорошо фиксируются как а

б

в прямой, так и в ортогональной поляризации КП ОКТ-изображения в виде областей с низким уровнем сигнала на фоне соединительнотканной стромы (см. рис. 3). Интенсивность сигнала в ортогональной поляризации отражает состояние волокон коллагена I типа. Фиброз волокон проявляется высоким уровнем сигнала в ортогональной поляризации КП ОКТ-изображения и ярким свечением коллагена на гистологическом препарате, окрашенном ПСК, в поляризованном свете (см. рис. 4). КП ОКТ-изображения злокачественных процессов Анализ КП ОКТ-изображений злокачественных «плоских подозрительных зон» – дисплазии III степени (рис. 5), рака in situ и инвазивной карциномы (рис. 6, 7) – показал, что они также имеют общие признаки: в прямой поляризации – отсутствие (или слабое проявление) слоистой организации КП ОКТизображений без горизонтальной упорядоченности подэпителиального слоя, в ортогональной – чаще всего отсутствие сигнала (в случае определения сигнала он имеет слабую интенсивность и характеризуется очаговым исчезновением). в

Рис. 3. Хронический цистит с гнездами Брунна (стрелки): а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 1,7 х 1мм, об. х 20, ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

28


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Эффективность применения КП ОКТ в диагностике ранней неоплазии МП связана со способностью метода демонстрировать не только состояние доброкачественного и малигнизированного эпителия, но и реакцию соединительнотканной стромы на процессы, происходящие в эпителии. Состояние коллагена демонстрирует ортогональная поляризаа

б

3’2010

ция КП ОКТ-изображения. Известно, что в ответ на развитие неоплазии волокна коллагена в подлежащей строме под действием целого ряда причин подвергаются дезорганизации и потере ими способности деполяризовать свет. Результат подобных изменений фиксируется КП ОКТ как отсутствие сигнала в ортогональной поляризации. в

Рис. 4. Хронический цистит с выраженным фиброзом (зона послеоперационного рубца): а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 4, ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм а

б

в

Рис. 5. Дисплазия уротелия III степени в опухолевом поле на участке без видимых признаков патологии на расстоянии 2 см от инвазивного РМП: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм а

б

в

Рис. 6. Визуально плоская стелющаяся уротелиальная карцинома размерами 1х1 см средней степени злокачественности с инвазивным ростом в подслизистый слой: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10; в –гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

29


ОНКОУРОЛОГИЯ а

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

б

в

Рис. 7. Плоская подозрительная зона, мелковорсинчатый рост на площади 1х1 см – уротелиальная карцинома без инвазивного роста, высокой степени дифференцировки: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7х1 мм

В приведенных критериях доброкачественных и злокачественных КП ОКТ-изображений МП присутствуют ключевые признаки, которые базируются на оценке ортогонального изображения. Характеристика сигнала в ортогональной поляризации: при злокачественных процессах – сигнал отсутствует, а если присутствует, то характеризуется слабой интенсивностью и очаговым исчезновением, при доброкачественных – наличие равномерного сигнала без очагов ослабления, который может иметь структуру контрастных тканевых слоев и продольную (горизонтальную) упорядоченность. Возможности КП ОКТ в дифференциальной диагностике некоторых доброкачественных и злокачественных процессов Использование традиционной ОКT при диагностике состояний МП сопровождается рядом проблем, которые включают дифференциальную диагностику рубца/рака, рака/язвы, плоскоклеточной метаплазии/метаплазии с кератинизацией (лейкоплакия). Применение КП ОКТ может оказать существенную помощь при решении этих вопросов. На рис. 8 продемонстрировано несколько состояний со схожими эндоскопическими признаками, которые важно дифференцировать в клинической практике, но которые, однако, неразличимы на традиционном ОКТизображении. Так, на рис. 8 показано, что изображение язвы как проявление цистита (см. рис. 8б – доброкачественное состояние) имеет сигнал в ортогональной поляризации, в то время как язва на поверхности раковой опухоли лишена сигнала в ортогональной поляризации (см. рис. 8а). Рецидив рака на рубце (см. рис. 8в) и рубец после трансуретральной резекции без рецидива рака (см. рис. 8г) демонстрирует в прямой поляризации изображение, лишенное слоистой структуры. В то же время изображения в ортогональной поляризации имеют принципиальные отличия – в случае наличия рецидива рака сигнал в ортогональной поляризации 30

отсутствует, а если он есть, то слабой интенсивности и с очаговыми исчезновениями (см. рис. 8в, г). ОКТ-изображение хронического воспаления с признаками выраженной клеточной инфильтрации в прямой поляризации (см. рис. 8е) в отдельных случаях с трудом дифференцируется от ОКТ-изображения рака in situ (см. рис. 8д), поскольку клеточная инфильтрация стирает границу между уротелием и собственной пластинкой слизистой оболочки. При наличии хронического воспаления в ортогональной поляризации сигнал обычно сохраняется, в то время как ранний рак характеризуется получением бесструктурного изображения со слабым сигналом. КП ОКТ в диагностике лейкоплакии Плоскоклеточная метаплазия в МП заслуживает особого внимания врача-уролога в силу того, что участки ороговения являются благоприятной платформой для размножения бактерий. Бактерии, оседающие на ороговевающем эпителии, становятся недоступными для антибактериальной терапии. В то же время наличие вялотекущего воспалительного процесса увеличивает риск развития неоплазии. Подобные изменения принято считать фоновыми для развития опухолевого процесса, если они расположены вне треугольника Льето [27]. Клиника нуждается в неинвазивном способе диагностики ороговения многослойного плоского эпителия. Плоскоклеточная метаплазия МП проявляется на КП ОКТ-изображении двуслойным изображением с умеренным контрастом слоев, верхний из которых соответствует метапластическому эпителию. В ортогональной поляризации присутствует сигнал от соединительнотканной стромы (рис. 9а). Нами установлено, что при высоком содержании вне- и внутриклеточного кератина (высокоорганизованный и упорядоченный, так же как и коллаген, белок) обнаруживается отчетливый сигнал в ортогональной поляризации. В связи с этим наличие яркого сигнала на поверхности эпителия свидетельствует о его кератинизации (рис. 9б).


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

а

б

в

а

г

д

е

б

Рис. 8. КП ОКТ-изображения состояний со схожими эндоскопическими признаками: а – плоский инвазивный рак с изъязвлением поверхности, б – язва при хроническом цистите; в – рецидив рака на рубце; г – рубец после трансуретральной резекции; д – плоский рак без инвазии в подслизистый слой; е – хроническое воспаление с признаками выраженной клеточной инфильтрации

Выводы • Выработанные нами критерии позволяют точно определить характер КП ОКТ-изменений в прямой и ортогональной поляризации при дисплазии уротелия и раке in situ в плоских подозрительных зонах МП. • Благодаря возможности проведения оцен-

3’2010

Рис. 9. ККП ОКТ-изображения плоскоклеточной метаплазии (a) и лейкоплакии (б) – плоскоклеточная метаплазия, ороговение и акантоз

ки состояния коллагена КП ОКТ может стать верифицирующим методом диагностики в МП неэкзофитных подозрительных зон, которые не подлежат идентификации при помощи традиционной ОКТ и цистоскопии. Это позволит в значительной степени снизить число не прицельно выполненных биопсий.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России. Онкоурология 2005;1:3–6. 2. Аполихин О.А., Какорина Е.П., Сивков А.В. и др. Состояние урологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики. Урология 2008;3:5–7. 3. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрович Г.В. и др. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году. Рос онкол журн 2002;1:35–9. 4. Hudson M.A., Herr H.W. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1995;153 (3):564–72.

5. Cheng L., Cheville J.C., Neumann R.M. et al. Survival of patients with carcinoma in situ of the urinary bladder. Cancer 1999;85(11):2469–74. 6. Cheng L., Cheville J.C., Newman R.M. et al. Natural history of urothelial dysplasia of the bladder. Am J Surg Pathol 1999;23(4):443–7. 7. Swinn M.J., Walker M.M., Harbin L.J. et al. Biopsy of the red patch at cystoscopy: is it worthwhile? Eur Urol 2004;45(4):471–4. 8. May F., Treiber U., Hartung R. et al. Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer. Eur Urol 2003;44(1):47–50. 9. Руководство по оптической когерентной томографии. Под ред. Н.Д. Гладковой,

Н.М. Шаховой, А.М. Сергеева. М.: Медицинская книга, Физматлит, 2007. 10. Zagaynova E., Gladkova N., Shakhova N. et al. Endoscopic OCT with forward looking probes: clinical studies in urology and gastroenterology. J Biophoton 2008;1(2):114–28. 11. Lingley-Papadopoulos C.A., Loew M.H., Manyak M.J., Zara J.M. Computer recognition of cancer in the urinary bladder using optical coherence tomography and texture analysis. J Biomed Opt 2008;13(2):024003. 12. Hermes B., Spoler F., Naami A., Bornemann J. et al. Visualization of the basement membrane zone of the bladder by optical

31


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

coherence tomography: feasibility of noninvasive evaluation of tumor invasion. J Urol 2008;(1):32. 13. Sachs M.D., Daniltchenko D., Heinau M. et al. Effectivity of optical coherence tomography for the diagnosis of urothelial bladder cancer. Eur Urol Suppl 2008;7(3):137. 14. Zagaynova E.V., Gladkova N.D., Streltsova O.S. et al. Optical coherence tomography in urology. In: Optical coherence tomography. W. Drexler, J. Fujimoto eds. Berlin Heidelberg: Springer, 2008; p. 1241–68. 15. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Петров А.Н., Франк Г.А. Значимость экспрессии онкопротеина Her-2/neu и компонента межклеточного матрикса тенесцина для метастатической активности рака мочевого пузыря. Онкоурология 2007;1:37–9. 16. Schmitt J.M., Xiang S.H. Cross-polarized backscatter in optical coherence tomography of biological tissue. Opt Lett 1998;23(13):1060–2. 17. Kuranov R.V., Sapozhnikova V.V., Shakhova N.M. et al. Combined application of optical methods to increase the information content of optical coherent tomography in

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы diagnostics of neoplastic processes. Quant Electron 2002; 32(11):993–8. 18. Гладкова Н.Д., Геликонов В.М., Киселева Е.Б. и др. Возможности поляризационной оптической когерентной томографии в оценке структуры биотканей. I. Поляризационные свойства биологических тканей и их исследование с помощью поляризационной оптической когерентной томографии. Нижегор мед журн 2008;4:60–7. 19. Gelikonov V.M., Gelikonov G.V. New approach to cross-polarized optical coherence tomography based on orthogonal arbitrarily polarized modes. Laser Phys Lett 2006;3(9):445–51. 20. Junqueira L., Bignolas G., Brentani R. Picrosirius staining plus polarization microscopy, a specific method for collagen detection. J Histochem 1979;(11):447–55. 21. Taskiran D., Taskiran E., Yercan H. et al. Quantification of total collagen in rabbit tendon by the sirius red method. TJMS 1999;(29):7–9. 22. Xu Z.R., Du H.K., Wang S.X. et al. Effects of taurine on type I and III collagen expression

in rats lung exposed to silica. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2006;24(9):544–6. 23. Borges L.F., Gutierrez P.S., Marana H.R.C., Taboga S.R. Picrosirius-polarization staining method as an efficient histopathological tool for collagenolysis detection in vesical prolapse lesions. Micron 2007;(38):580–3. 24. Junqueira L.C., Figueiredo M., Torloni H., Montes G.S. A study on human osteosarcoma collagen by the histochemical picrosiriuspolarization method. J Pathol 1986;(148):189–96. 25. Wolman M., Kasten F.H. Polarized light microscopy in the study of the molecular structure of collagen and reticulin. J Histochem 1986;(85):41–9. 26. Giattina S.D., Courtney B.K., Herz P.R. et al. Assessment of coronary plaque collagen with polarization sensitive optical coherence tomography (PS-OCT). Int J Cardiol 2006;107(3):400–9. 27. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 1995.

Первый опыт применения технологии совмещения ультразвуковых и магнитно-резонансных изображений (Fusion) в диагностике рака предстательной железы В.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников Московская городская онкологическая больница № 62 Контакты: Владимир Викторович Капустин wwkapustin@yandex.ru Цель исследования – изучение возможности использования технологии совмещения изображений (Fusion) для выбора участкамишени пункционной биопсии при раке предстательной железы. Материалы и методы. Были выполнены пункционные биопсии под ультразвуковым (УЗ) контролем, совмещенным с магнитнорезонансным изображением, у 12 пациентов. Всем пациентам была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным болюсным усилением, затем в процессе выполнения трансректальных ультразвуковых исследований (ТРУЗИ) проведено совмещение МРТ- и УЗ-изображений и определены мишени для выполнения пункционной биопсии. Результаты. Применение технологии совмещения изображений позволяет одновременно оценивать МРТ и УЗ-картину как при первичной диагностике рака предстательной железы (РПЖ), так и у пациентов после радикальной простатэктомии (РПЭ). При этом сопоставление МРТ и трансректальной УЗ-картины осуществляется с высокой точностью, что обеспечивает уверенное позиционирование участков, значительно накапливающих МРТ-контрастный препарат при выполнении ТРУЗИ в режиме реального времени. Выводы. Использование методики совмещения (Fusion) магнитно-резонансного и УЗ-изображений позволяет проводить выбор мишеней для пункционной биопсии как в случае первичной диагностики РПЖ, так и при подозрении на наличие рецидива у пациентов, перенесших РПЭ. Основным критерием выбора участка-мишени является повышенное накопление контрастного препарата при МРТ-исследовании. Ключевые слова: рак предстательной железы, биопсия, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография

32


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

The first experience in using the ultrasound and magnetic resonance image fusion technology in the diagnosis of prostate cancer V.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. Koshurnikov Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two Objective: to study the feasibility of the image fusion technology to choose a target portion for needle biopsy in prostate cancer (PC). Subjects and methods. Ultrasound (US)-magnetic resonance imaging (MRI)-guided needle biopsies were made in 12 patients. All the patients underwent intravenous bolus-enhanced MRI, then MRI and US images were fused during transrectal ultrasound studies (TRUS) and targets were determined to make a needle biopsy. Results. The image fusion technology allows one to concurrently assess MRI and US images in the primary diagnosis of prostate cancer and after radical prostatectomy (RPE). The MRI and transrectal images are compared with a high degree of accuracy, providing the clear positioning of the portions substantially accumulating the MRI contrast agent during real-time TRUS. Conclusion. The MRI-US image fusion procedure enables the choice of the targets to be biopsied both in the primary diagnosis of PC and in its suspected recurrence in patients after RPE. The increased accumulation of a MRI contrast agent is a major criterion for choosing a target portion. Key words: prostate cancer, biopsy, ultrasound study, magnetic resonance imaging

Введение В настоящее время основными методами лучевой диагностики рака предстательной железы (РПЖ) считаются трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и магнитно-резонанстная томография (МРТ) органов малого таза [1]. При этом, несмотря на значительное развитие в последние годы данных методов визуализации и появление новых эхографических (нативная гармоника, технология борьбы со спекл-артефактами) и МР-методик (контрастная МРТ, диффузионно-взвешенные изображения, применение ректальных «катушек»), патогномоничных признаков РПЖ не выявлено. Известно, что ключевую роль в морфологической верификации диагноза играют различные варианты осуществления пункции предстательной железы – ПЖ (секстантная, сатурационная, прицельная) под ТРУЗИ-наведением [2]. Однако способ выбора участков-мишеней для выполнения пункции как для первичной верификации РПЖ у пациентов с отрицательными результатами первичной биопсии, так и при подозрении на наличие рецидива РПЖ после проведения радикальной простатэктомии (РПЭ) остается сложной диагностической проблемой. С другой стороны, в современной литературе появляются работы, посвященные использованию технологии Fusion в диагностике и лечении РПЖ [3–5]. Материалы и методы В исследовании проанализированы данные, полученные при выполнении МРТ и ТРУЗИ у 12 пациентов с предполагаемым РПЖ либо с подозрением на наличие у них местного рецидива, развившегося после проведения РПЭ. В 1-ю группу вошли 5 больных, у которых определялся высокий уровень простатспецифического антигена (ПСА), а неоднократно (2–3 раза) выполненные ранее пункционные биопсии

под изолированным ультразвуковым (УЗ) контролем были неинформативными. Во 2-ю группу были включены 7 пациентов, у которых в различные сроки после осуществления РПЭ имело место повышение уровня ПСА, а при ТРУЗИ не исключалось наличие местного рецидива в ложе ПЖ. МРТ-исследование выполняли в мультифазном режиме на томографе 1,5 Тл с применением поверхностной катушки. Внутривенное болюсное контрастное усиление проводили контрастными препаратами магневист и омнискан. Совмещение МРТ- и УЗ-изображений осуществляли в ходе выполнения ТРУЗИ на аппарате Esaote MyLab 90 при помощи встроенного модуля Virtual Navigator с использованием внутриполостного датчика в режимах нативной гармоники и допплеровских режимах. Для этого посрезовые МРТ-изображения выбранных постконтрастных серий вводили в базу данных УЗ-сканера с формированием 3D-МРТмассива. Затем выполняли ТРУЗИ в режиме совмещения изображений (Virtual Navigator), при этом «живые» УЗ-изображения сопоставляли с виртуальными МРТ-изображениями. На УЗ-датчике закрепляли специальный приемник, а на кушетке – передатчик на штативе, что обеспечивало считывание расположения и перемещения датчика в пространстве в режиме реального времени (рис. 1). Таким образом, при выполнении ТРУЗИ одновременно осуществляли и виртуальную мультипланарную реконструкцию МРТ-данных, при этом УЗ-изображение отображалось на левой половине монитора, а МРТ-изображение – на правой (рис. 2). Устранить погрешности, связанные с различным положением пациента в процессе выполнения МРТ и ТРУЗИ, позволяло интерактивное вращение 3D-МРТмассива во время процедуры совмещения изображений. 33


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

б

Рис. 1. Техника проведения ТРУЗИ в режиме совмещения изображений: а – на эндокавитарном УЗ-датчике закреплены приемник (белая стрелка) и пункционный адаптер (черная стрелка); б – к кушетке на штативе прикреплен передатчик (стрелка)

По достижении достаточно высокой точности сопоставления активировали трассу предполагаемой биопсии, которая проходила через участки значительного накопления контрастного препарата, затем выполняли пункционную биопсию данных участковмишеней (рис. 3). Результаты и обсуждение Выполнение пункции при совмещенном МРТи ТРУЗИ-изображении в 1-й группе (n=5) позволило верифицировать РПЖ у 3 пациентов, во 2-й группе (n=7) – у 4. В качестве иллюстрации приводим следующие клинические наблюдения.

Больной А. Поступил в МГОБ №62 06.10.2009 г. При поступлении предъявлял жалобы на затруднение мочеиспускания. Анамнез заболевания: в октябре 2007 г. при профилактическом осмотре отмечено повышение уровня ПСА до 3 нг/мл. При проведенной тогда же по месту жительства биопсии ПЖ верифицировать рак не удалось. В октябре 2008 г. содержание ПСА составило 4,9 нг/мл, в августе 2009 г. – 8,2 нг/мл. При повторном выполнении биопсии наличие РПЖ также не подтвердилось. На момент госпитализации в МГОБ №62 при пальцевом ректальном исследовании выявлены следующие данные: ПЖ увеличена в размерах, эластичная, безболезненная, междолевая бороздка сглажена; в области междолевой бороздки имеется очаг уплотне-

Рис. 2. Совмещенное УЗ- (слева) и МРТ- (справа) изображение ПЖ. Отчетливо визуализируется средняя доля аденомы, выступающая в просвет мочевого пузыря – МП (стрелки)

34


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Рис. 3. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Линия предстоящей пункции на МРТ-изображении (слева) проходит через участок периферической зоны правой доли ПЖ, характеризующийся значительным накоплением МР-контрастного препарата

ния. Предварительный диагноз: C-r prostatae? Доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ). Данные ТРУЗИ (06.10.2009 г.): объем ПЖ 70 см3; в средних и периферических отделах ПЖ определялись нечеткие гипоэхогенные участки овальной формы размерами 8х12 мм. При выполнении МРТ органов малого таза (09.10.2009 г.) в дорсальных отделах периферической зоны обеих долей ПЖ визуализировались зоны снижения МР-сигнала в Т2-взвешенном изображении (ВИ) размерами 8х12 и 9х16 мм. При проведении динамического сканирования с контрастным усилением данные участки характеризовались ранним и интенсивным накоплением контрастного вещества, что соответствовало кривой III типа. Таким образом, лучевая картина ПЖ соответствовала РПЖ, развившемуся на фоне ДГПЖ. 09.10.2009 г. проведено совмещение данных ТРУЗИ и МРТ, выполнена биопсия ПЖ, в том числе прицельная

биопсия участков, характеризующихся накоплением МР-контрастного препарата (рис. 4). Гистологическое исследование подтвердило наличие РПЖ в биоптатах, взятых из участков, характеризующихся значительным накоплением МРконтрастного препарата. Больной З. В ноябре 2007 г. перенес РПЭ по поводу РПЖ с резекцией прямой кишки. В дальнейшем у пациента образовался пузырно-кишечный свищ. 29.09.2008 г. проведено иссечение свища. Зарегистрировано повышение уровня ПСА с 0,07 (09.2008 г.) до 2,82 (09.2009 г.) нг/мл. 12.10.2009 г. больной был госпитализирован в МГОБ №62 для дообследования и выработки тактики лечения. При осуществлении ТРУЗИ (13.10.2009 г.) в ложе ПЖ определялось гиповаскулярное образование пониженной эхогенности размерами 11х18 мм. УЗ-картина оставалась неясной: предполагали либо наличие по-

Рис. 4. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Линия предстоящей пункции на УЗ- и МРТ-изображениях проходит через участок периферической зоны правой доли ПЖ, характеризующийся значительным накоплением МР-контрастного препарата

35


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 5. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Эхографически (слева) четко визуализируется цепочка точечных гиперэхогенных включений, проходящая через утолщенный участок стенки МП в области шейки (белая стрелка). На МРТ-изображении данный участок (черная стрелка) характеризуется значительным накоплением контрастного препарата

слеоперационных изменений в зоне пузырно-кишечного свища, либо рецидив РПЖ? В ходе выполнения МРТ органов малого таза (13.10.2009 г.) в области передней стенки шейки МП выявлено дополнительное мягкотканное образование размерами 8х16 мм, в котором отмечено раннее и интенсивное накопление контрастного вещества. МРкартина соответствовала рецидиву РПЖ. 14.10.2009 г. проведено совмещение данных ТРУЗИ и МРТ, выполнена прицельная биопсия описанного образования, накопившего МР-контрастный препарат (рис. 5). Патогистологическое исследование (19.10.2009 г.) показало наличие в биоптате фиброзной ткани с фокусами инфильтративного роста ацинарной аденокарциномы. Выводы Применение технологии ТРУЗИ–МРТ Fusion обеспечивает высокоточное совмещение «жи-

вых» трансректальных УЗ-изображений органов малого таза с 3D-массивом данных контрастного МРТисследования. • Полученные совмещенные МРТ–УЗ-изображения позволяют проводить выбор участков-мишеней для осуществления пункционной биопсии как в случае первичной диагностики РПЖ, так и при подозрении на наличие рецидива у пациентов, перенесших РПЭ. При этом критерием выбора участка-мишени может служить значительное накопление контрастного препарата при МРТ-исследовании. • Применение технологии ТРУЗИ–МРТ Fusion может служить методом выбора для верификации диагноза у самой сложной категории пациентов: 1) с подозрением на первичный РПЖ при наличии отрицательных морфологических результатов после неоднократного выполнения биопсий; 2) с подозрением на рецидив, развившийся после осуществления РПЭ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клинические рекомендации. В кн.: Онкология. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 428–30. 2. Зарубежные практические руководства по медицине №12. В кн.: Онкология. Под ред. Д. Касчиато. Пер с англ. М.: Практика, 2008.

36

3. Fuller D.B. Computed tomographyultrasound fusion brachytherapy: description and evolution of the technique. Brachуtherapy 2007;6(4):272–9. 4. Robb R.A. Three-dimensional visualization and analysis in prostate cancer. Drugs Today

2002;38(3):153–65. 5. Wein W., Khamene A., Callstrom M.R. et al. Automatic CT-ultrasound registration for diagnostic imaging and imageguided intervention. Med Image Anal 2008;12(5):577–85.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Радикальная простатэктомия с роботической ассистенцией: анализ первых 80 случаев Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, К.Б. Колонтарев ГОУ ВПО МГМСУ Контакты: Константин Борисович Колонтарев kb80@yandex.ru Введение. Рак предстательной железы (РПЖ), являясь широко распространенным заболеванием, в настоящее время выходит на первое место среди всех злокачественных новообразований во многих странах мира. Нами были проанализированы результаты собственной серии выполнения робот-ассистированной радикальной лапароскопической простатэктомии (РАЛП) у больных РПЖ. Также мы представляем ряд хирургических приемов при выполнении оперативного вмешательства, которые могут быть полезны начинающим хирургам. Материалы и методы. В период с ноября 2008 г. по ноябрь 2009 г. на кафедре урологии МГМСУ были выполнены 80 РАЛП при помощи хирургической роботической системы da Vinci S. Средний возраст наших пациентов составил 63,7 (49 – 71) года; средний уровень общего простатспецифического антигена крови — 6,1 (2,1–20,84) нг/мл; средний объем предстательной железы по данным выполненного трансректального ультразвукового исследования составил 44 (18–94) см3. Нами были проанализированы следующие показатели: время операции, степень кровопотери, конверсия оперативного вмешательства, уровень интраи постоперационных осложнений, а также онкологический и функциональный результаты. Результаты. В нашей серии у 66 (82,5%) пациентов РАЛП выполнена без сохранения сосудисто-нервных пучков, у 14 (17,5%) – по нервосберегающей методике. Лимфаденэктомия проведена у 22 (27,5%) пациентов. Средняя длительность госпитализации составила 7 (4–21) дней, средний срок удаления уретрального катетера – 10-е (6–21-е) сутки после операции. Среднее время оперативного вмешательства в нашем исследовании составило 174 (121–276) мин. Средняя степень кровопотери — 248 (35– 1950) мл. При патоморфологическом исследовании позитивный хирургический край был выявлен в 19 (24%) случаях, инвазия опухоли в семенные пузырьки – у 5 (6%) больных. Стадия рТ2 выявлена у 56 (70%) пациентов, рТ3 – у 24 (30%) больных; сумма баллов по Глисону составила 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4) у 38 (47,5%), 35 (43,75%), 5 (6,25%) и 2 (2,5%) больных соответственно. Среди 34 больных, прошедших обследование через 3 мес после РАЛП, 28 (82,4%) пациентов полностью удерживали мочу, 5 (14,7%) использовали не более 1 прокладки в день. У больных с сохраненной эректильной функцией оценка таковой в настоящее время невозможна из-за короткого срока наблюдения и небольшого числа операций, выполненных по нервосберегающей методике. Заключение. Результаты проанализированной нами серии РАЛП с использованием хирургической роботизированной системы da Vinci S являются схожими с результатами, полученными при анализе первого опыта выполнения подобных вмешательств зарубежными коллегами. С учетом малого числа проанализированных нами случаев говорить достоверно об осложнениях РАЛП сложно. Для оценки данных показателей, а также для анализа послеоперационного периода и функциональных результатов требуется проведение исследований с вовлечением большего числа случаев. Ключевые слова: роботическая система da Vinci S, рак предстательной железы, радикальная простатэктомия

Robot-assisted radical prostatectomy: analysis of the first 80 cases D.Yu. Pushkar, P.I. Rasner, K.B. Kolontarev Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency for Health Care Background. As a common disease, prostate cancer (PC) has taken now first place among all malignancies in many countries of the world. The authors have analyzed the results of their series of robot-assisted radical laparoscopic prostatectomy (RALP) in patients with PC. They also present a number of surgical techniques that may be useful for novice surgeons. Materials and methods. In November 2008 to November 2009, the Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Dentistry, performed 80 RALPs using the da Vinci S surgical robotic system. The patients’ mean age was 63.7 (49–71) years; the mean blood level of total prostate-specific antigen was 6.1 (2.1–20.84) ng/ml; the mean prostate volume was 44 (18–94) cm3, as evidenced by transrectal ultrasound study. The authors analyzed the following indicators: operating time, degree of blood loss, conversion of surgical intervention, degrees of intra- and postoperative complications, and oncological and functional results. Results. In our series, RALP was performed without preserving neurovascular bundles or by using a nerve-sparing procedure in 66 (82.5%) and 14 (17.5%), respectively; 22 (27.5%) patients underwent lymphadenectomy. The average length of hospital stay was 7 (4–21) days; the mean time of urethral catheter removal was 10 (6–21) days postoperatively. The mean time of surgical intervention was 174 (121–276) min. Mean blood loss was 248 (35–1950) ml. Postmortem study revealed a positive surgical margin in 19 (24%) cases and tumor invasion into the seminal vesicles in 5 (6%) patients. Stages pT2 and pT3 were found in 56 (70%) and 24 (30%), respectively; total Gleason scores were 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4) in 38 (47.5%), 35 (43.75%), 5 (6.25%), and 2 (2.5%) patients, respectively. Among 34 patients

37


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

examined 3 months after RALP, 28 (82.4%) patients completely retained urine; 5 (14.7%) applied not more than a pad a day. In patients with preserved erectile function, the latter cannot be presently evaluated because the follow-up was short and operations performed by a nervesparing procedure were few. Conclusion. The results of analyzing our series of RALP, by using the da Vinci S surgical robotic system, are similar to those of analyzing the first experience with such interventions performed by foreign colleges. By taking into account a small number of our cases analyzed, it is difficult to speak reliably about complications caused by RALP. Studies involving a large number of cases are needed to reliably estimate these findings and to analyze a postoperative period and functional results. Key words: the da Vinci S robotic system, prostate cancer, radical prostatectomy

Введение Рак предстательной железы (РПЖ), являясь широко распространенным заболеванием, в настоящее время выходит на первое место среди всех злокачественных новообразований во многих странах мира. Позадилонная радикальная простатэктомия — метод, позволяющий избавить пациента от локализованной карциномы предстательной железы. По данным проведенных многочисленных исследований, доказано снижение болезнь-специфической смертности при выполнении данной операции [1]. Сегодня все большее распространение приобретает использование роботизированной техники для помощи хирургу при выполнении различных оперативных вмешательств. Альтернативой открытой радикальной простатэктомии представляется роботассистированная радикальная лапароскопическая простатэктомия (РАЛП). Результаты, полученные в ходе пока еще немногочисленных исследований данной технологии, противоречивы, однако необходимо помнить, что новая технология совсем не обязательно приводит к значимым результатам в первые 5–10 лет широкого применения. Преимущество новой техники, в том числе и РАЛП, должно быть изу-

Рис. 1. Консоль хирурга

38

чено и проанализировано с точки зрения доказательной медицины. Нами были проанализированы результаты собственной серии выполнения РАЛП у больных РПЖ. Также мы представляем ряд хирургических приемов при выполнении оперативного вмешательства, которые могут быть полезны начинающим хирургам. Материалы и методы Мы провели проспективное исследование первых 80 случаев выполнения РПЭ с роботической ассистенцией в клинике урологии МГМСУ на базе ГКБ № 50 в период с ноября 2008 г. по ноябрь 2009 г., при помощи хирургической роботической системы da Vinci S. Хирургическая система da Vinci S состоит из 3 компонентов: консоль хирурга (рис. 1), тележка пациента (рис. 2) и стойка оборудования (рис. 3). Консоль хирурга служит панелью управления всей системы и местом работы оператора, осуществляющего управление 3 инструментами-манипуляторами и камерой тележки пациента при помощи 2 джойстиков и ножных педалей. Движения рук хирурга полностью копируются джойстиками и передаются на манипуляторы, при этом нивелируется тремор и обе-

Рис. 2. Тележка пациента

Рис. 3. Cтойка оборудования


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Рис. 4. Джойстики

Рис. 5. Ножные педали

спечивается возможность прецизионной диссекции (рис. 4). Ножные педали обеспечивают активацию процесса коагуляции (система оснащена как монополярным, так и биполярным типом коагуляции), переключение между рабочими манипуляторами и камерой, а также фокусировку оптической системы (рис. 5). При помощи консоли хирург может удаленно управлять системой, таким образом, консоль можно установить за пределами операционной. Эффект присутствия обеспечивается оптической системой, состоящей из 2 параллельных камер, передающих изолированное изображение для каждого глаза. При этом передаваемое изображение является трехмерным, что позволяет хирургу определять объемное положение органов и тканей пациента в пространстве. Связь хирурга с операционной обеспечивается при помощи микрофона и динамиков, расположенных как на консоли хирурга, так и на тележке пациента, находящейся в операционной. Тележка пациента несет на себе рабочие манипуляторы и находится в непосредственном контакте с пациентом во время выполнения всей процедуры. Три манипулятора с закрепленными на них инструментами, а также 1 манипулятор с камерой связаны с консолью хирурга при помощи компьютерного интерфейса. Во время подготовки тележки пациента к операции все манипуляторы одеваются в специальные стерильные чехлы и остаются в них на протяжении всей процедуры. Для выполнения роботической хирургии используются инструменты EndoWrist, созданные по образцу человеческого запястья и обладающие 7-градусной свободой движения, превосходящие объем движений кисти человека. EndoWrist включает набор разнообразных инструментов: зажимов, иглодержателей, ножниц; монополярных и биполярных электрохирургических инструментов; скальпелей и других специализированных инструментов (всего более 40 типов). Инструменты EndoWrist имеют диаметр 5 или 8 мм. Важная особенность заключается в четком ограничении использования инструмента-

рия. Каждый инструмент может быть применен лишь 10 раз, при смене инструментов интерфейс распознает тип нового инструмента и число его использований. Дополнительное оборудование, необходимое для выполнения оперативного пособия, располагается на стойке оборудования и включает в себя инсуффлятор, коагулятор, источник света, аспиратор и ирригатор. Также на стойке расположен дополнительный монитор для ассистента и компоненты оптической системы. При принятии решения об инсталляции оборудования необходимо учитывать вес и размеры системы. Большие габариты и вес системы (более 2 тонн) требуют наличия просторного помещения и прочного пола в операционной. Следует воздержаться от постоянных перемещений системы (например, из операционной в операционную), поскольку данные действия могут привести к дисфункции всей системы. В процессе подготовке системы к инсталляции 6 врачей и 2 медицинских сестры нашей клиники прошли обучение по соответствующим программам в ряде специализированных клиник за рубежом, что, по нашему мнению, является одной из важнейших составляющих внедрения роботизированной системы в повседневную практику. Необходимо отметить, что первая и вторая операции были выполнены при участии специалиста, имеющего большой опыт проведения РАЛП (V. Patel, Флорида, США). Важнейший момент в достижении хороших результатов — укладка пациента на операционном столе. Лишь при укладке в необходимой позиции возможен правильный доступ и ориентация инструментов. Все точки тела пациента, подвергающиеся повышенному давлению во время операции, должны быть тщательно защищены. Больной располагается на спине в положении Тренделенбурга, со слегка согнутыми в коленях, разведенными ногами. Данное положение позволяет переместить кишечник кверху, обеспечивая доступ к малому тазу. Тележка пациента системы da Vinci располагается у больного между ног. 39


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

После достижения пневмоперитонеума при помощи иглы Вереша для обеспечения доступа к предстательной железе выполняется установка 6 лапароскопических портов (3 роботизированных, 2х12 мм, 1х5 мм). Первый порт 12 мм для камеры устанавливается через разрез над пупком по срединной линии. Остальные пять портов устанавливаются под контролем зрения при помощи камеры с использованием 30-градусной оптики. Два роботизированных порта устанавливаются по средней ключичной линии справа и слева на расстоянии 9 см от первого порта, формируя, таким образом, равнобедренный треугольник. Третий роботизированный порт устанавливается по передней подмышечной линии слева на расстоянии ладони между установленным портом и гребнем подвздошной кости. Далее устанавливаются порты 5 и 12 мм по передней подмышечной линии справа для ассистента. После стыковки манипуляторов тележки пациента с портами приступают к выполнению оперативного вмешательства. Все операции нашей серии были выполнены одним хирургом, обладающим большим опытом выполнения открытых вмешательств. Опытом выполнения РПЭ из лапароскопического доступа специалист не обладал. Средний возраст наших пациентов составил 63,7 (49–71) года; средний уровень общего простатспецифического антигена (ПСА) крови — 6,1 (2,1–20,84) нг/мл; средний объем предстательной железы, по данным выполненного трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), составил 44 (18–94) см3. Нами были проанализированы следующие показатели: время операции, степень кровопотери, конверсия оперативного вмешательства, уровень интра- и постоперационных осложнений, а также онкологический и функциональный результаты. Результаты и обсуждение В нашей серии у 66 (82,5%) пациентов РАЛП выполнена без сохранения сосудисто-нервных пучков, у 14 (17,5%) – по нервосберегающей методике, лимфаденэктомия проведена у 22 (27,5%) пациентов. Средняя длительность госпитализации составила 7 (4–21) дней, средний срок удаления уретрального катетера – 10-е (6–21-е) сутки после операции. Среднее время оперативного вмешательства в нашем исследовании составило 174 (121–276) мин. Средняя степень кровопотери — 248 (35–1950) мл. За время проведения данной работы переход к открытой операции (конверсия) потребовался в 5 случаях. Все конверсии были выполнены на начальном этапе нашей серии, в числе первых операций при наличии минимального опыта, когда технические сложности в ходе операции были обусловлены большим объемом предстательной железы и интраоперационным кровотечением. Гемотрансфузионная терапия потребовалась у 9 (11,25%) 40

пациентов во время операции и/или в ближайшем послеоперационном периоде. В 1 случае в ходе операции при выделении предстательной железы был поврежден мочевой пузырь, что потребовало наложения двурядного шва на дефект стенки. Иных интраоперационных осложнений, а также осложнений, обусловленных продолжительностью наркоза и длительным нахождением пациента в положении Тренделенбурга, нами отмечено не было. Еще в 1 случае на 2-е сутки после выполнения РАЛП диагностирован гемиперитонеум, в связи с чем потребовалось выполнение лапаротомии, спленэктомии. При патоморфологическом исследовании положительный хирургический край был выявлен в 19 (24%) случаев, инвазия опухоли в семенные пузырьки – у 5 (6%) больных. Стадия рТ2 выявлена у 56 (70%) пациентов, рТ3 – у 24 (30%); сумма баллов по Глисону составила 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4) у 38 (47,5%), 35 (43,75%), 5 (6,25%) и 2 (2,5%) больных соответственно (см. таблицу). Онкологические результаты Показатель Позитивный край Инвазия в семенные пузырьки

Пациенты 19 (24%) 5 (6%)

pT2

56 (70%)

pT3

24 (30%)

Глисон 6 (3+3)

38 (47,5%)

Глисон 7 (3+4)

35 (43,75%)

Глисон 7 (4+3)

5 (6,25%)

Глисон 8 (4+4)

2 (2,5%)

Среди 34 больных, прошедших обследование через 3 мес после РАЛП, 28 (82,4%) пациентов полностью удерживали мочу, 5 (14,7%) использовали не более 1 прокладки в день. У больных с сохраненной эректильной функцией оценка таковой в настоящее время невозможна из-за короткого срока наблюдения и небольшого числа операций, выполненных по нервосберегающей методике. Концепция минимально инвазивного доступа для выполнения простатэктомии известна с начала 1990-х годов. W.W. Schuessler и соавт. впервые описали тазовую лимфаденэктомию из лапароскопического доступа [2]. Немногим позднее, в 1992 г., ряд ученых описали первый успешный опыт выполнения лапароскопической РПЭ [3]. Однако ранние результаты данного оперативного вмешательства не были многообещающими [4]. Несмотря на неутешительные результаты, в конце 1990-х годов ряд авторов продол-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

жили изучение лапароскопчиеской РПЭ и сообщили о результатах, сравнимых с открытой операцией [5–10]. Эти работы стали точкой отсчета для широкого распространения данной малоинвазивной техники. В основном это произошло благодаря представленному авторами пошаговому руководству по выполнению лапароскопического вмешательства и совершенствованию видеооборудования. Однако следует заметить, что даже для опытных лапароскопистов данная процедура была нелегкой с учетом отсутствия практики выполнения открытой радикальной операции. Кроме того, для процедуры РПЭ из лапароскопического доступа требуется специфический инструментарий. В 2000 г. Menon и соавт. внедрили в госпитале Генри Форда (Henry Ford Hospital) выполнение РПЭ с роботической ассистенцией [11[. С того времени операция получила широкое повсеместное распространение. По данным V.R. Patel и соавт., уже в 2004 г. было выполнено около 8500 оперативных вмешательств с использованием роботической системы da Vinci. В 2005 г. данный показатель составил уже 18 000 операций. Таким образом, стремительный рост популярности данной техники очевиден. Несмотря на это, нельзя не признать, что роботическая РПЭ до сих пор остается сравнительно «молодой» операцией, не проводятся значимые долгосрочные исследования. На сегодняшний день опубликовано достаточное количество работ, посвященных оценке первых опытов выполнения РАЛП [12, 13]. Проводя анализ первого опыта выполнения подобного оперативного вмешательства, мы сравнили наши данные с данными мировой литературы. Полученный нами показатель наличия положительного хирургического края, составивший 24%, сравним с аналогичными данными, опубликованными зарубежными учеными [12–16]. Среднее время длительности оперативного вмешательства в нашей серии составило 174 (121–276) мин, что также сравнимо с данными зарубежных авторов (в среднем 130–250 мин) [12, 14, 15]. Более того, в работе, посвященной анализу первого опыта выполнения РАЛП в Великобритании, авторы сообщают о среднем времени операции, составляющем 369 мин [13]. Очевидным является факт зависимости времени оперативного вмешательства от длительности периода обучения. До настоящего времени остается спорным вопрос о необходимом количестве выполненных оперативных вмешательств для завершения периода обучения. Ряд авторов сообщают о необходимости выполнения по крайней мере 20 операций [16]. В нашем исследовании 9 пациентам потребовалось проведение гемотрансфузионной терапии. Средняя величина кровопотери составила 248 мл. Величина данного показателя также сопоставима с данными зарубежных авторов [12–15]. По мнению ряда авторов,

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

наиболее опасным участком для развития кровотечения является дорсальный комплекс [17]. Мы склонны согласиться с данным мнением, поскольку анатомия данного участка может варьировать, представляя выраженные трудности даже для опытного хирурга. Еще одним участком, требующим повышенного внимания в связи с опасностью развития кровотечения, считаются латеральные ножки с проходящими в них сосудами. Для предотвращения возникновения кровотечения мы рутинно используем сосудистые клипы Hem-o-Lock. Для более тщательного гемостаза необходимо иметь клипы различного размера. Основываясь на своем опыте, для достижения лучших результатов мы предлагаем хирургам, начинающим роботическую практику, использовать несколько хирургических приемов. Одним из важнейших этапов РПЭ является лигирование дорсального венозного комплекса. Успех этого этапа во многом зависит от правильного выбора размера и вида шовного материала. Применяя на начальном этапе нашей серии мультифиламентный материал, мы столкнулись с проблемами, связанными с сохранением целостности нити, поскольку зачастую плетеный материал раскручивался и сильно затруднял выполнение данного этапа операции. В последующем нам удалось избежать такого рода проблем благодаря использованию монофиламентного материала 1-0 для прошивания дорсального венозного комплекса. Более предпочтительно использование короткой нити, не более 14 см, это может значительно облегчить данный этап оперативного лечения. При выполнении РАЛП с помощью хирургической системы da Vinci особое внимание следует уделить правильному выбору инструментария. Для работы с применением роботической системы были разработаны, предложены и запатентованы разнообразные инструменты EndoWrist. Важно помнить, что каждый инструмент имеет строго ограниченное число использований (не более 10), при этом эффективность режущих инструментов снижается прямо пропорционально числу использований. Данный факт следует учитывать при подготовке к выполнению операции по нервосберегающей методике, когда необходима предельно точная диссекция тканей, что может быть обеспечено лишь «острым» путем. Начинающим хирургам следует также избегать применения иглодержателей, комбинированных с ножницами. Несмотря на кажущуюся экономию времени (нет необходимости производить смену иглодержателя на ножницы и наоборот), применение данного инструмента может привести к случайным разрезам нити, что существенно затруднит и удлинит ход оперативного вмешательства. Важным моментом является широкое использование 3-го манипулятора роботической системы наряду с правильным выбором типа зажима. В нашей работе мы используем зажим «кобра», 41


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

который благодаря наличию ярко выраженных зубцов позволяет более надежно удерживать ткань в необходимом хирургу положении и способствует более четкой визуализации необходимых участков операционного поля. Формирование уретровезикального анастомоза — важнейший этап РПЭ. Для его выполнения мы используем нить, длина которой зависит от диаметра и сохранности шейки мочевого пузыря. Применение шва «rocco» представляется нам весьма перспективным и полезным для облегчения выполнения данного этапа операции. Указанная техника была предложена в 2007 г. F. Rocco и B. Rocco для функциональной и анатомической реконструкции рабдосфинктера и сближения шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала при выполнении открытой РПЭ [18]. При помощи шва авторы соединяли фиброзную ткань задней полуокружности сфинктера с фасцией Деновилье на задней стенке мочевого пузыря, отступя 1–2 см от шейки. При выполнении данного технического элемента авторы отметили уменьшение числа пациентов с недержанием мочи в послеоперационном периоде. Однако выполнение этого элемента может быть сложным для начинающего хирурга, поскольку эффективность шва прямо пропорциональна правильности его технического исполнения. Заключение В эпоху высоких технологий несложно предположить, что спустя некоторое время появятся все более прогрессивные и улучшенные модели роботизированных систем, что может привести к тотальной «роботи-

зации» некоторых видов оперативных вмешательств, в том числе РПЭ. Уже сейчас становится ясно, что урология и роботизированные хирургические системы идут в ногу. Опубликованы данные о большей эффективности некоторых робот-ассистированных манипуляций по сравнению с традиционными, что не может быть проигнорировано в эру доказательной медицины. В связи с этим число «роботических» хирургов будет расти, что сделает необходимым формирование четкого алгоритма обучения специалистов. Мы считаем, что приведенные нами хирургические приемы могут быть полезными для начинающих «роботических» хирургов и позволят специалистам избежать целого ряда возможных ошибок в ходе операции. Результаты проанализированной нами серии РАЛП с использованием хирургической роботизированной системы da Vinci S схожи с таковыми, полученными при анализе своего первого опыта выполнения подобных вмешательств зарубежными коллегами. Учитывая малое число проанализированных нами случаев, говорить достоверно об осложнениях РАЛП сложно. Для достоверной оценки данных показателей, а также для анализа послеоперационного периода и функциональных результатов требуется проведение исследований с вовлечением большего числа наблюдений. Для соблюдения принципов доказательной медицины и получения ответов на многочисленные вопросы необходимо выполнение обширных, мультицентровых рандомизированных исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Holmberg L., Bill-Axelson A., Helgesen F. et al. A randomized trialcomparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347: 781–9. 2. Schuessler W.W., Vancaillie T.G., Reich H., Griffith D.P. Transperitoneal endosurgical lymphadenectomy in patients with localized prostate cancer. J Urol 1991; 145: 988–91. 3. Schuessler W.W., Schulam P.G., Clayman R.V., Kavoussi L.R. Laparoscopic radical prostatectomy: initial short-term experience. Urology 1997; 50: 854–7. 4. Salomon L., Sebe P., De la Taille A. et al. Open versus laparoscopic radical prostatectomy: part I. BJU Int 2004; 94: 238–43. 5. Guillonneau B., Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy:the montsouris experience. J Urol 2000; 163: 418–22. 6. Rassweiler J., Seemann O., Schulze M. et al. Laparoscopic versus open radical prostatectomy: acomparative study at a single institution. J Urol 2003; 169:1689–93. 7. Rassweiler J., Sentker L., Seemann O. et al. Heilbronn laparoscopic radical prostatectomy.

42

Technique and results after 100 cases. Eur Urol 2001; 40: 54–64. 8. Turk I., Deger I.S., Winkelmann B. et al. Laparoscopic radical prostatectomy. Experiences with 145 interventions. Urologe A 2001;40:199–206. 9. Salomon L., Levrel O., de la Taille A. et al. Radical prostatectomy by the retropubic, perineal and laparoscopic approach: 12 years of experience in one center. Eur Urol 2002;42:104–10; discussion10–11. 10. Eden C.G. Cahill D., Vass J.A. et al. Laparoscopicradical prostatectomy: the initial UK series. BJU Int 2002;90:876–82. 11. Pasticier G., Rietbergen J.B., Guillonneau B. et al. Robotically assisted laparoscopic radical prostatectomy: feasibility study in men. Eur Urol 2001;40: 70–4. 12. Mikhail A.A., Orvieto M.A., Billatos E.S. et al. Robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: first 100 patients with one year of follow-up. Urology 2006; 68(6):1275–9. 13. Meyer E.K., Winkler M.H., Aggarwal R. et al. Robotic prostatectomy: the first UK

experience. Int J Med Robot 2006; 2(4): 321–8. 14. Patel V.R., Tully A.S., Holmes R. et al. Robotic radical prostatectomy in the community setting – the learning curve and beyond: initial 200 cases. J Urol 2005;174: 269–72. 15. Wolfram M., Brautigam R., Engl T. et al. Robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy: the Frankfurt technique. World J Urol 2003;21:128–32. 16. Ficarra V., Cavalieri S., Novara G. et al. Evidence from robotassisted laparoscopic radical prostatectomy: a systematic review. Eur Urol 2007;51: 45–56. 17. Farnham S.B., Webster T.M., Herrel S.D. et al. Intraoperative blood loss and transfusion requirements for robotic-assisted radical prostatectomy versus radical retropubic prostatectomy. Urology 2006; 67: 360–3. 18. Rocco F., Carmignani L., Acquati P. et al. Early continence recovery after open radical prostatectomy with restoration of the posterior aspect of the rhabdosphincter. Eur Urol 2007; 52: 376–83.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Изменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы и пути профилактики развития осложнений Д.Ю. Волков1, С.Б. Артифексов2, А.А. Артифексова2 1

МЛПУ ГКБ №30; 2ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, Нижний Новгород Контакты: Дмитрий Юрьевич Волков volkovdm@rol.ru

Выявленные изменения свертывающей системы крови, спектральный анализ сыворотки крови и ткани предстательной железы, изменения иммунной системы организма показывают развитие скрытого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), системной воспалительной реакции, обусловленные повреждением эндотелия, нарушением микроциркуляции, перекисным окислением липидов, высвобождением факторов воспаления. Полученные результаты исследований позволяют выработать тактику медикаментозной профилактики осложнений. Ключевые слова: трансуретральная резекция предстательной железы, коагулограмма, ДВС-синдром, системная воспалительная реакция

Early postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing complications 1

D.Yu. Volkov1, S.B. Artifeksov2, A.A. Artifeksova2 City Clinical Hospital Thirty; 2Nizhni Novgorod State Medical Academy, Russian Agency for Health Care, Nizhni Novgorod

The found changes in the blood coagulation system, serum and prostate tissue spectral analysis, and immunological changes show the development of occult disseminated intravascular coagulation and systemic inflammatory responses caused by endothelial damage, microcirculatory disorders, lipid peroxidation, and release of inflammatory factors. The findings will allow one to elaborate a tactic for medical prevention of complications. Key words: transurethral resection of the prostate, coagulogram, disseminated intravascular coagulation, systemic inflammatory response

Введение Лечение заболеваний предстательной железы (ПЖ) является серьезной проблемой современной урологии. Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике локализованного рака ПЖ (РПЖ), большинство больных обращаются к врачу уже на стадии местно-распространенного процесса, когда радикальное оперативное вмешательство не показано. Вариантами терапии при этом являются осуществление максимальной антиандрогенной блокады и выполнение паллиативной трансуретральной резекции (ТУР) при инфравезикальной обструкции [1]. В послеоперационном периоде возникают осложнения общего характера: системная воспалительная реакция и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) крови, ТУР-синдром и местные воспалительные реакции – уретрит, орхоэпидидимит, пиелонефрит. Активация процесса воспаления в раннем послеоперационном периоде после выполнения ТУР приводит к увеличению зоны вторичной альтерации ткани ПЖ, которая превышает зону операционной травмы, несмотря на заключение урологов о щадящей характеристике ТУР ПЖ [2–5].

В развитии воспалительных процессов важную роль играют мембранопатологические характеристики: перекисное окисление липидов, дефицит антиоксидантов, качественный состав мембранных липидов, состав электролитов по обе стороны цитоплазматической мембраны и др. [6–10]. У одних пациентов эти изменения компенсируются внутренними резервами организма, у других развиваются осложнения. Это заставляет искать пути проведения пред-, интра- и послеоперационной профилактики. Цель исследования – оценка изменений гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после выполнения ТУР ПЖ и выработка тактики осуществления медикаментозной профилактики развития осложнений. Материалы и методы Под нашим наблюдением в период с 2004 по 2008 г. находились 25 мужчин. У 5 пациентов ранее по поводу острой задержки мочеиспускания было установлено наличие эпицистостомы. Возраст больных составил 60–75 (66,54 ± 5,02) лет. В предоперационном периоде им было проведено обследование, включавшее оценку результатов клинических 43


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Показатели коагулограмм у пациентов Показатель

До операции

После операции

Норма

Протромбиновое время, с

13,158 ± 0,481

15,389 ± 0,651*

12–18

АЧТВ, с

40,813 ± 2,519

40,787 ± 1,615

33–47

ЭхТ, с

31,182 ± 1,577

46,25 ± 2,093*

28–33*

Фибриноген, г/л

2,805 ± 0,322

2,861 ± 0,259

2–4

АТ III, %

85,655 ± 2,337

82,501 ± 1,413

85–115*

XIIa-ЗФ, мин

8,151 ± 1,051

12,242 ± 2,093*

4–10*

РФМК, нг/л

39,045 ± 3,544

50,278 ± 3,918*

40*

*

p<0,05.

и биохимических анализов крови и мочи, состояния свертывающей системы крови, определение уровня простатспецифического антигена. Для установления объема ПЖ и остаточной мочи выполняли ультразвуковое исследование. Объем ПЖ составил 52,32 ± 5,47 см3. Перед началом осуществления оперативного вмешательства и в первые сутки после операции изучали показатели липидного обмена по критерию иммуноглобулинов класса M и G. До и после операции в 1, 3 и 7-е сутки проводили исследование сыворотки крови методом спектрометрии. Определение показателей системы гемокоагуляции осуществляли на базе биохимической лаборатории ФГУ ННИИТО Росздрава России. Протромбиновое время свертывания плазмы (12–18 с) устанавливали по методу A.J. Qwick [11], тромбиновое (13–17 с) – по R.M. Biggs, MacFarlane [12], активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ (35–45 с) – по J. Gaen и соавт. [13]. Эхитоксовый тест – ЭхТ (28–33 с) проводили по методу З.С. Баркагана [14], определение концентрации фибриногена (2–4 г/л) – по Р.А. Рутебергу [1 ], этаноловый тест (положительный/отрицательный) – определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) с продуктами деградации фибриногена и фибрина в плазме крови – по H.C. Godal [13]. Также выполняли оценку повреждения эритроцитов (положительный/отрицательный результат) [15]. Ортофенантролиновый тест в плазме крови (<40 мг/л) проводили по методу В.А. Елыкомова и А.П. Момота [13], определение активности антитромбина III – АТ III (85–115%) – по U. Abildgaard и соавт. [15], тест на ХIIа-зависимый фибринолиз – XIIa-ЗФ (4–10 мин) – по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову [16]. Спектральный анализ был выполнен на базе лаборатории молекулярной патологии ФГУ ННИИТО Росздрава России. Определение спектрограмм крови проводили на универсальном спектрофотометре Power WaveTM XS (США). Спектрометрию сыво44

ротки крови, гомогената ткани ПЖ осуществляли в диапазоне 200–300, 300–400 и 400–600 нм (оптические единицы – опт. ЕД). Исследование иммуноглобулинов M и G для определения антител к фосфолипидам (ЕД/мл) проводили в лаборатории НОДЦ с использованием иммуноферментной тест-системы («Orgentec», Германия). Статистическую обработку данных выполняли при помощи диалоговой системы STADIA 4.51, копия № 1102 на базе кафедры физики ГОУ ВПО НГМА Минздрава и соцзащиты России (курс информатики и медицинской статистики). Устанавливали параметрические и непараметрические критерии [5]. Результаты У 5 (20%) больных отмечено развитие инфекционно-воспалительных осложнений (в 1 случае – орхоэпидидимит, в 4 – лихорадка выше 38° С), у 3 (12%) – геморрагических. При оценке коагулограмм у всех пациентов выявлено удлинение ЭхТ, повышение содержания РФМК, снижение активности АТ III, депрессия ХIIафактора, положительный тест повреждения эритроцитов (табл. 1). До и после операции в 1, 3 и 7-е сутки с помощью метода спектрометрии проводили исследование сыворотки крови в диапазоне 400–600 нм. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2. Показатели спектрального анализа сыворотки крови пациентов Время исследования До операции

Показатели спектрометрии, опт. ЕД 3,76 ± 1,052

Сутки: 1-е

2,437 ± 0,971

3-и

3,453 ± 1,361

7-е

2,899 ± 1,658


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Показатель спектрометрии гомогената ткани ПЖ в спектре 400–600 нм равен 1,984 ± 0,473 опт. ЕД. Содержание острофазового иммуноглобулина М до операции и в первые сутки после ее выполнения в 1-й и 2-й группах составило 5,067 ± 1,235 и 5,421 ± 1,139 ЕД/мл, иммуноглобулина G – 3,967 ± 1,628 и 4,778 ± 1,637 ЕД/мл соответственно. Обсуждение Морфологические изменения ПЖ характеризовались полнокровием, наличием выраженного отека тканей, множественных кровоизлияний, возникающих через 1 ч после выполнения операции. Сосудистые изменения имели место не только в зоне операции, но и за ее пределами, в участках, приближенных к капсуле ПЖ. В сосудах обращали на себя внимание наличие множественных фибриновых и единичных эритроцитарных тромбов в микроциркуляторном русле, а также распространенный сладж-синдром. Краевое стояние лейкоцитов наблюдалось как в зоне операционной травмы, так и вне ее, где лейкоциты проявляли максимальную пероксидазную активность. Через 3 ч изменения в ПЖ характеризовались развитием процесса альтерации и экссудации в зоне операции и продолжающимися сосудистыми расстройствами на периферии с формированием нечетко очерченных мелких фокусов некроза. Через 24 ч практически вся ПЖ являлась зоной воспаления и некроза с характерным вовлечением в него стенок капилляров, сочетающимся с инфильтрацией ткани лейкоцитами [17]. После выполнения ТУР отмечены воспаление ложа ПЖ с повреждением сосудистых стенок, возникновение некроза ткани, в связи с чем была проведена установка уретрального катетера. Кроме того, наблюдалось развитие коауголопатии, имевшей черты скрытого ДВС-синдрома, что подтверждалось появлением депрессии ХIIa фактора, положительным тестом повреждения эритроцитов и уменьшением антитромбина. Внешний путь свертывания начинался с VII фактора, который активировался тканевым тромбопластином, представляющим собой обломки клеточных мембран (в их структуру входят фосфолипиды). После возникновения травмы и развития некроза ткани тканевый тромбопластин проникал в кровь. Вследствие этого активировался проконвертин, а затем происходила активация X, V, II и I факторов. При этом протромбин превращался в активный протеолитический фермент тромбин, наступала тромбинемия. Под влиянием тромбина фибриноген полимеризовался в фибрин. Наличие катетера и раневой поверхности приводило к активации внутреннего пути свертывания крови. Этот процесс начинался с XII фактора (Хагемана), который активировался при контакте с коллагеном стенки сосуда. Возникал каскад биохимических реакций: путем ограниченного протеолиза активизировались XII, XI, IX, VIII (внутренний путь), а

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

затем X, V, II и I (общий путь) факторы [18]. Развитие скрытого ДВС-синдрома, характеризующегося также наличием микротромбов, содержащих инфекционные агенты, приводило к распространению инфекции через кровеносное русло. Это проявлялось развитием системной воспалительной реакции на фоне нарушения микроциркуляции, свертывающей системы крови и других систем гомеостаза организма. Результаты исследования изменений спектрального анализа крови и гомогената ткани в диапазоне 400–600 нм продемонстрировали содержание в тканях продуктов альтерации, спектральный показатель которых соответствует цитохрому С, цитокинам и эндотелеинам. Эти эндогенные вещества принимают активное участие в развитии перекисного окисления, антифосфолипидного синдрома, системной воспалительной реакции. Иммуноглобулины служат гуморальными факторами защиты организма от влияния инфекционных агентов и других чужеродных факторов. Иммуноглобулины могут осуществлять прямую нейтрализацию токсинов, сенситизацию иммунокомпетентных клеток, ингибировать вирусную активность или вызывать воспалительные реакции. Содержание иммуноглобулинов увеличивается при развитии бактериальных инфекций, паразитарных заболеваний, аутоиммунных процессов и системных воспалительных реакций [19]. Первичная и вторичная альтерация сопровождаются повреждением эндотелия, миграцией и активацией лейкоцитов и перекисным окислением. Высвобождение биологически активных веществ (БАВ), медиаторов воспаления вызывает нарушение микроциркуляции и гемокоагуляции, что приводит к развитию ДВС-синдрома и воспалительных реакций (см. рис.). На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что снизить риск развития осложнений позволит назначение препаратов определенных групп. Эти группы и входящие в них препараты перечислены ниже. 1. Вещества, снижающие адгезивность лейкоцитов и эндотелия: а) моноклональные антитела, блокирующие адгезивные белки лейкоцитов и/или эндотелия; б) растворимые фрагменты β2-интегринов, блокирующие адгезивные белки эндотелия; в) модифицированные олигосахариды, блокирующие Р- и Е-селектины; г) аденозин, тормозящий адгезию лейкоцитов; д) антагонисты кальция; е) адреномиметики (особенно допамин), снижающие адгезивность лейкоцитов и эндотелия через простагландин Е2; ж) антагонисты провоспалительных цитокинов. 45


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Первичная альтерация

Повреждение эндотелия

Вторичная альтерация

Миграция и активация

Перекисное окисление липидов

Высвобождение БАВ, медиаторов воспаления, факторов свертывания крови

Нарушение микроциркуляции

Системная воспалительная реакция

Нарушение гемокоагуляции

ДВС-синдром

Схема патогенеза осложнений, развившихся после выполнения ТУР ПЖ

46

Воспаление органов


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

2. Антагонисты медиаторов воспаления и деструкции: а) антагонисты фактора активации тромбоцитов; б) антагонисты лейкотриенов; в) антиоксиданты; г) антипротеазы, не только блокирующие протеолиз, но и снижающие деструктивный потенциал нейтрофилов в зоне ишемического повреждения. 3. Ростовые цитокины – защищают ткани от возникновения некроза и апоптоза. 4. Антикоагулянты – антагонисты тромбоцитов и тромболитики: а) мутанты тканевого активатора плазминогена; б) химерные формы активатора плазминогена; в) конъюгаторы плазминогена с антителами к фибрину. 4. Ректальный путь введения ненасыщенных жирных кислот и антиоксидантов – суппозитории, содержащие масло семян тыквы. 5. Нестероидные противовоспалительные средства — приводят к нарушению баланса простагландинов, а следовательно, и к нарушению активации, агрегации и адгезии тромбоцитов; подавление воспалительного компонента способствует улучшению функции эндотелия. 6. Аминохинолиновые препараты — наряду с мягким противовоспалительным действием обладают антитромботическими и гиполипидемическими свойствами.

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

7. Станины – гиполипидемические препараты – подавляют воспаление сосудистой стенки, оказывают антитромботическое и антиоксидантное действие. 8. Ингибиторы тромбоцитарных рецепторов аденозиндифосфорной кислоты – предотвращают развитие не только артериальных, но и венозных тромбозов, обладают противовоспалительным свойством. Таким образом, направленность профилактических и терапевтических мероприятий играет большую роль в борьбе с осложнениями послеоперационного периода, возникающими после выполнения ТУР ПЖ у пожилых пациентов. Заключение Профилактика осложнений, развивающихся у пациентов после осуществления оперативных вмешательств, на сегодняшний день остается актуальной темой. Несмотря на заверения урологов о щадящем характере ТУР ПЖ, изменения, возникающие в зоне операции, довольно существенны. Спектральный анализ ткани ПЖ показывает, что в зоне повреждения накапливаются продукты перекисного окисления липидов, БАВ, цитокины, цитохромы. Реакция организма протекает по типу острофазового воспаления, что характеризуется повышением иммуноглобулинов М. Изменения, возникающие в системе гемокоагуляции, свидетельствуют о наличии скрытого ДВС-синдрома. На основании полученных данных разработаны методы медикаментозной профилактики, применение которых должно способствовать уменьшению числа происходящих изменений и снижению риска развития осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2003. 2. Lujan M., Ferruelo A., Paez A. et al. Prostate apoptosis after doxazosin treatment in the spontaneous hypertensive rat model. Br J Urol Int 2004;93;3:410–4. 3. Ryzlak M.T., Ambroziak W., Schaffner C.P. Human prostatic aldehyde dehydrogenase of healthy controls and diseased prostates. Biochim Biophys Acta 1992;1139(4):287–94. 4. Zezerov E.G., Severin E.S. Molecular mechanisms of prostatic oncogenesis. Vestn Ros Akad Med Nauk 1998;(5):29–35. 5. Кулаичев А.П. Статистическая диалоговая система STADIA 4.5 – руководство пользователя. М., 1991. 6. Мюррей М. Обмен веществ у человека. М.: Мир, 1980. 7. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов. М.: Мир, 1983. 8. Мартов А.Г., Корниенко С.И., Гущин Б.Л. и др. Интраоперационные урологические осложнения при трансуретральных оперативных вмешательствах

по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Урология 2005;(4):3–8. 9. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004. 10. Шабад А.Л., Румянцев В.Б., Кудрявцев Ю.В. О связи послеоперационных тромбогеморрагических осложнений с местным острым воспалительным процессом у больных аденомой предстательной железы. Урол нефрол 1995; (2): 30–3. 11. Балуда В.П., Баркаган З.З., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. 12. Козлов А.В., Капитонова З.Д., Карякина И.Ю. Актуальные методы исследования системы гемостаза. СПб.: Медицинская академия постдипломного образования, 1993. 13. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М.: Медицина, 1993. 14. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. Диагностика нарушений

гемостаза с помощью змеиных ядов: методические рекомендации. М., 1988. 15. Баркаган З.С., Макаров В.А., Лычев В.Г. Новые методы лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методические рекомендации. М., 1989. 16. Идельсон Л.И., Макаров В.А., Жердева Л.В. Методы исследования гемостаза. М.: Каппа, 1993. 17. Волков Д.Ю., Артифексов С.Б., Артифексова А.А., Зимин Ю.А. Этиопатогенетические особенности течения раннего послеоперационного периода после трансуретральной резекции простаты. Нижегор мед журн 2006;(4):39–43. 18. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород, 2005. 19. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена веществ. М., 2002.

47


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Прогнозирование развития осложнений после проведения внутритканевой лучевой терапии при комплексном лечении рака предстательной железы А.А. Костин, А.В. Семин, А.Д. Каприн, А.Д. Цыбульский ФГУ РНЦРР, Москва Контакты: Андрей Дмитриевич Каприн kaprin@mail.ru При исследовании осложнений, возникающих у больных после проведения брахитерапии, был выделен ряд факторов, достоверно влияющих на развитие осложнений со стороны нижних мочевых путей. К таким факторам можно отнести объем предстательной железы, низкую пиковую скорость мочеиспускания, предоперационное число симптомов со стороны нижних мочевых путей. Совместное действие этих факторов повышает риск развития осложнений. Ключевые слова: брахитерапия, предстательная железа, внутритканевая лучевая терапия

Prediction of complications due to intratissue radiotherapy in multimodality treatment for prostate cancer А.А. Kostin, A.V. Semin, A.D. Kaprin, A.D. Tsybulsky Russian X-ray Radiology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow The study of postbrachytherapy complications identified a number of factors that significantly influenced the development of lower urinary tract (LUT) complications. These factors may include prostate volume and preoperative degree of LUT symptoms. The combined effect of these factors increases a risk for the complications. Key words: brachytherapy, prostate, intratissue radiotherapy

Введение Брахитерапия рака предстательной железы (РПЖ) сегодня становится все более популярной методикой лечения данного заболевания. Эскалация дозы явилась существенным фактором, определившим успех применения радиотерапевтического метода в лечении РПЖ. Это послужило толчком к дальнейшему усовершенствованию и распространению данного метода, особенно в последние 15 лет, благодаря чему на сегодняшний день он стал доминирующим вариантом лечения. В США применение этой методики является таким же широкораспространенным, как и осуществление радикальной простатэктомии [1]. Брахитерапия применяется в виде постоянной имплантации источников низкой мощности (LDR) или временного внедрения высокомощностных (HDR) источников. Данный метод лечения используют у пациентов со злокачественными образованиями предстательной железы (ПЖ) группы низкого и редко – промежуточного риска. Показаниями для проведения брахитерапии служат начальный, т. е. существующий на момент установления диагноза, уровень простатспецифического антигена (ПСА) <10 нг/мл, индекс по шкале Глисона <7, клиническая стадия заболевания T2a–b и объем ПЖ <50 cм3 [2]. Кроме того, 48

в последнее время широкое распространение получили комбинированные методики, в основе которых лежит сочетание внутритканевой и дистанционной лучевой терапии (ЛТ). Это позволяет повысить радикальность лечения в тех случаях, когда пациент относится к группе промежуточного или высокого риска, а именно: при стадии заболевания >T2a–b, уровне ПСА >10 и индексе по шкале Глисона >7. Отдаленные результаты лечения пациентов методом LDR-брахитерапии стали доступны сравнительно недавно. На основании этих данных брахитерапию можно считать достоверно эффективным методом лечения локализованного РПЖ, сопровождающимся низким числом развития поздних осложнений [3–5]. Однако не следует относить брахитерапию к абсолютно безопасным методам. При исследовании литературного материала нам удалось выявить широкий спектр осложнений, возникновение которых связано с этой процедурой. С учетом локализации осложнений их можно разделить на 2 основные группы. Это осложнения, связанные с поражением кишечника, и симптомы со стороны нижних мочевых путей (СНМП) [6, 7]. В отдельную группу выделено снижение эректильной функции. Снижение сексуальной функции наблюдается с той же частотой, что


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

и при использовании других вариантов лечения, хотя о происхождении данной проблемы известно мало [7–9]. Нарушения, связанные с поражением кишечника, как правило, невыраженные и у большинства пациентов полностью отсутствуют. Основной интерес представляют СНМП, причину появления, прогнозирование и методы коррекции которых мы попытались исследовать в своей работе. Материалы и методы В исследование включены 270 пациентов, которым была выполнена брахитерапия по поводу локализованного РПЖ в период с 2003 по 2009 г. Медиана наблюдения составила 2,8 года. Брахитерапию проводили как самостоятельный метод лечения до достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 140 Гр (n=207; 76,7%), так и в качестве I этапа в рамках сочетанной ЛТ (СЛТ) до достижения СОД 110 Гр (n=63; 23,3%). Оценку осуществляли через 2 нед и далее спустя 1, 3, 6, 12 мес после проведения внутритканевой ЛТ. Для уменьшения объема ПЖ и улучшения уродинамических показателей больные обеих групп получали неоадъювантную антиандрогенотерапию в режиме максимальной андрогенной блокады в течение 3 мес до начала выполнения брахитерапии. Для оценки выраженности симптомов использовали международную шкалу подсчета симптомов со стороны ПЖ (IPSS), в качестве объективных показателей применяли данные уродинамического исследования и определения объема ПЖ. Наиболее объективным параметром в уродинамическом исследовании являлась пиковая скорость мочеиспускания. Этот показатель, по данным большинства авторов, служил единственным независимым фактором прогноза развития острой задержки мочи (ОЗМ). Оценка уродинамических показателей и определение объема ПЖ осуществлялись нами перед началом проведения 3-месячной медикаментозной терапии и непосредственно перед выполнением манипуляции. Результаты Наиболее многочисленную группу осложнений составили ирритативные симптомы, такие как поллакиурия и императивные позывы к мочеиспусканию, боль, дискомфорт и жжение при мочеиспускании. Они присутствовали у 53,7 ± 4,7% больных в группе СЛТ и у 68,6 ± 2,3% – во 2-й группе в раннем постимплантационном периоде. Через 1 мес при общем росте выраженности симптомов в группе СЛТ последние были достоверно ниже: 63,7 ± 1,2% против 95,7 ± 2,6% в группе брахитерапии (р<0,05). Разница показателей в обеих группах обусловлена различной дозировкой, а также меньшим числом игл и источников, использованных при имплантации. Причины возникновения этих симптомов не нашли должного понимания. Механические повреждения или доза, приходящаяся на уретру, часто считаются первостепенными причинами

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

развития СНМП. Обычной практикой является имплантация источников как можно дальше от уретры, что создает так называемую периферическую загрузку, при которой иглы и зерна располагаются по периферии ПЖ. В большинстве случаев иглы не размещают в вертикальной плоскости проекции уретры во избежание травмирования мочеиспускательного канала. Эта техника является альтернативой гомогенной имплантации, при которой зерна в ПЖ распределены более или менее равномерно, в результате чего доза в области уретры повышается и не исключена возможность повреждения мочеиспускательного канала посредством его травмирования при внедрении интростата. Техника периферической загрузки использовалась нами во всех случаях, за исключением тех, когда в центральной части имелся дефект, возникший после перенесенной трансуретральной резекции ПЖ. Нарастание симптомов наблюдалось в период от нескольких дней до нескольких недель после осуществления имплантации и достигало пика через 4,5 мес, после чего наступало незначительное его снижение. Более существенное снижение, наступившее через 12 мес, отмечено в группе проведения брахитерапии в монорежиме (39,7 ± 3,4%, р<0,05). Вероятно, это обусловлено тем, что источники к тому времени полностью потеряли свою активность. В группе СЛТ второй пик развития СНМП наступил в процессе осуществления II этапа – дистанционной ЛТ. Достоверных различий в продолжительности протекания СНМП в группе СЛТ не выявлено. Интересной находкой можно считать тот факт, что наличие высокого преимплантационного числа симптомов (IPSS >19) приводило к меньшему их обострению, чем в случае отсутствия начальных симптомов. При этом продолжительность протекания данных симптомов во времени увеличилась до 1,5 раза. В нашем исследовании обструктивные симптомы встречались у 27 ± 2,3% пациентов в группе СЛТ и у 23 ± 3,1% — в группе монорежима и выражались в снижении пиковой скорости мочеиспускания и увеличении объема остаточной мочи. Подобные симптомы имели место в раннем постимплантационном периоде и были связаны с отеком ПЖ, возникшим в результате ее травмирования в процессе введения интрастатов. У 94,6 ± 4,7% больных с развившимися обструктивными симптомами объем ПЖ до начала проведения антиандрогенотерапии превышал 45 см3. На основании указанного выше нами был сделан вывод о том, что объем ПЖ является фактором прогноза возникновения нарушения мочеиспускания после проведения внутритканевой ЛТ. Также необходимо отметить, что не все эти пациенты имели обструктивные симптомы. Следовательно, объем ПЖ не может считаться абсолютным фактором прогноза развития осложнений. 49


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Для коррекции обструктивных симптомов осуществляли медикаментозную терапию α-блокаторами (n=100%), временную (38%) или постоянную – в течение 2 нед (12%) – катетеризацию; 2 (2,5%) больным по причине большого (>400 мл) объема остаточной мочи был установлен цистостомический дренаж. Наиболее значимыми являются симптомы ОЗМ, требующие осуществления временной или постоянной катетеризации. Частота встречаемости данного осложнения, по разным данным, составляет от 5 до 28%. ОЗМ наблюдалась нами у 7,3 ± 1,6% больных, достоверных отличий в группах не выявлено. Для коррекции ОЗМ пациентам проводили постоянную – в течение 1 нед (n=4; 20%) – или длительную (n=3; 15%) катетеризацию катетером с серебряным покрытием; больным, у которых самостоятельное мочеиспускание восстановлено не было (n=15; 75%), выполняли троакатную цистостомию. В данном случае корреляция между ОЗМ и объемом ПЖ до начала осуществления антиандрогенотерапии выглядит достаточно убедительно (р<0,001). В то же время не получено достоверных данных о частоте развития ОЗМ и объеме ПЖ после проведения специфической медикаментозной терапии. Низкая максимальная скорость мочеиспускания (<13 мл/с) до имплантации зафиксирована у 87,3% пациентов с развившимися обструктивными симптомами и у 93,9% – с возникшей после проведения брахитерапии ОЗМ (р<0,05). Дооперационный уровень IPSS не выявил достоверной корреляции с развитием обструктивных симптомов. Это обусловлено тем, что на суммарный бал IPSS большее влияние оказывают ирритативные симптомы. Также необходимо отметить, что у больных, имеющих весь спектр описанных факторов (высокий

балл IPSS, низкая пиковая скорость мочеиспускания, большой объем ПЖ), риск возникновения ОЗМ достоверно увеличивался на 63% (р<0,05). Достоверных различий по числу развития обструктивных осложнений в группах не зарегистрировано. Заключение Нами рассмотрена только часть факторов, такие аспекты, как техника осуществления имплантации, число источников и их активность, в данной работе проанализированы не были. Проведение многофакторного анализа будет способствовать расширению понимания проблемы возникновения осложнений после брахитерапии. Перед планированием лечения, помимо традиционных факторов, таких как стадия заболевания, дифференцировка опухоли, уровень ПСА, пациентам необходимо проводить комплексное обследование для выявления возможных факторов прогноза развития осложнений. Обследование должно включать обязательное заполнение больными анкеты IPSS, исследование у них объема ПЖ, уродинамических показателей. При этом часть показателей, в частности объем ПЖ, должна оцениваться и приниматься в расчет до начала проведения гормональной терапии РПЖ. Несмотря на то что не все факторы изолированно влияют на возникновение осложнений, совместное их действие достоверно приводит к повышению как количества, так и степени последних. Развитие крайних вариантов осложнений, таких как ОЗМ, требует применения инвазивных методов коррекции, что значительно ухудшает качество жизни пациентов. Своевременная и рациональная оценка всех факторов в комплексе позволяет выбрать оптимальный метод лечения и свести к минимуму риск возникновения возможных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hudson R. Brachytherapy treatments increasing among Medicare population. Health Policy Brief of the American Urologic Association, Inc, 1999:9:1. 2. Ash D., Flynn A., Battermann J. et al. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000;57:315–21. 3. Blasko J.C., Grimm P.D., Sylvester J.E. Palladium-103 brachytherapy for prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:839−50.

50

4. Grimm P.D., Blasko J.C., Sylsvester J.E. 10-year biochemical (PSA) control of prostate cancer with Iodine-125 brachytherapy. Int J Radiat Biol Phys 2001;51:31−40. 5. Ragde H., Korb L., Elgamal A. 12-year follow-up after transperineal brachytherapy of localized prostate cancer. J Urol Suppl 2000;163:336−7. 6. Ash D., Bottomley D., Al-Qaisieh B. et al. A prospective analysis of long-term quality of life after permanent I-125 brachythrapy for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2007;84:135–9.

7. Bottomley D., Ash D., Al-Qaisieh B. et al. Side effects of permanent I-125 prostate seed implants in 667 patients treated in Leeds. Radiother Oncol 2007;82:46–9. 8. Brandeis J.M., Litwin M.S., Burnison C.M., Reiter R.E. Quality of life outcomes after brachytherapy for early stage prostate cancer. J Urol 2000;163:851–7. 9. Caffo O., Fellin G., Bolner A. et al. Prospective evaluation of quality of life after interstitial brachytherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:31–7.


Обзоры

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Лечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения внутрипузырной БЦЖ-терапии К.М. Фигурин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Константин Михайлович Фигурин kfigurin@mail.ru Неудачи БЦЖ-терапии мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря классифицируются как БЦЖ-рефрактерность, БЦЖрезистентность, рецидивы после БЦЖ-терапии. У части больных отмечается непереносимость БЦЖ, в связи с чем лечение приходится прекращать. Выявляемые у пациентов БЦЖ-рефрактерность, ранние рецидивы заболевания ассоциируются с высоким риском прогрессии, высокой опухолеспецифической смертностью и являются показаниями к выполнению немедленной цистэктомии. При наличии у больных группы высокого риска дополнительных неблагоприятных прогностических факторов прогрессии заболевания следует отдать предпочтение ранней цистэктомии. Консервативное лечение больных с неудачами БЦЖ-терапии может проводиться только в рамках исследовательских программ. Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, БЦЖ, неудачи БЦЖ-терапии, прогрессия, цистэктомия, химиотерапия

Treatment in patients with muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder after unsuccessful intravesicular BCG therapy K.M. Figurin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Failures of BCG therapy for muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder are classified as BCG refractoriness, BCG resistance, postBCG-therapy recurrences. Some patients are observed to be BCG intolerant, which makes the therapy discontinued. Detectable BCG refractoriness and early recurrences are associated with a high risk of progression and high tumor-specific mortality and are indications for emergency cystectomy. Preference should be given to early cystectomy if high risk group patients have additional poor prognostic factors for disease progression. In patients with BCG therapy failures, medical treatment should be performed only within research programs. Key words: muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder, BCG, BCG therapy failures, progression, cystectomy, chemotherapy

Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (МНИРМП) составляет около 70% всех впервые выявленных новообразований мочевого пузыря (МП). Для него характерна высокая частота возникновения рецидивов и прогрессии. Наиболее значимыми факторами, определяющими вероятность развития рецидива и прогрессии, являются число и размер опухолей, частота встречаемости рецидивов в анамнезе, категория Т, наличие сопутствующей карциномы in situ (CIS), степень злокачественности опухоли. Европейской организацией по исследованию и лечению рака (European Organization for the Research and Treatment of Cancer – EORTC) разработана система распределения больных на 3 группы в зависимости от риска развития рецидива и прогрессии: низкого, высокого и промежуточного. В основе ее лежит метаанализ результатов лечения 2596 больных РМП Та– Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC. Каждому из перечисленных выше факторов ри-

ска присвоен балл, соответствующий степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии. На основании суммы этих баллов и определяется группа риска. Группа низкого риска – одиночная маленькая опухоль низкой степени злокачественности Та без CIS. Риск возникновения рецидива в течение 1 года составляет 15%, на протяжении 5 лет – 31%, вероятность прогрессирования – 0,2 и 0,8% соответственно. Группа высокого риска – опухоли Та–Т1 высокой степени злокачественности c/без CIS или только CIS. Риск развития рецидива в течение 1 года равен 61%, на протяжении 5 лет – 78%, вероятность прогрессирования — 5–17 и 17–45% соответственно. Группа промежуточного риска – все остальные варианты опухолей. Риск возникновения рецидива в течение 1 года составляет 24–38%, на протяжении 5 лет — 46–62%, вероятность прогрессирования – 1 и 6% соответственно [1, 2]. 51


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзоры

Лечение МНИРМП заключается в полном удалении всех видимых опухолей, для чего, как правило, выполняют трансуретральную резекцию (ТУР) стенки МП, проводят раннюю однократную инстилляцию химиопрепарата и адъювантную внутрипузырную терапию. Выбор метода адъювантной терапии определяется в зависимости от риска возникновения прогрессии и рецидива. Для пациента решающее значение имеет прогрессия заболевания и, в частности, развитие мышечной инвазии, поскольку при этом резко ухудшается прогноз течения заболевания. Факторами, оказывающими влияние на развитие прогрессии, являются категория Т1, высокая степень злокачественности опухоли (низкая дифференцировка, G3) и наличие сопутствующей CIS. В многочисленных исследованиях было показано, что проведение после ТУР адъювантной внутрипузырной химиотерапии (ХТ) способствует снижению частоты возникновения рецидивов, но не влияет на прогрессию [3–6]. БЦЖ-терапия превосходит внутрипузырную ХТ по эффективности в отношении профилактики развития рецидивов заболевания, кроме того, благодаря ее проведению уменьшается вероятность прогрессирования заболевания и увеличивается промежуток времени до наступления прогрессии [7, 8]. С учетом перечисленных выше данных адъювантную внутрипузырную ХТ редко применяют в группе высокого риска прогрессирования заболевания, где вероятность развития мышечно-инвазивного РМП (МИРМП) в течение 5 лет составляет в среднем 30–35%. EORTC рекомендует таким пациентам проведение БЦЖ-терапии в сочетании с обязательным поддерживающим лечением в течение как минимум 1 года [1]. Адъювантная БЦЖ-терапия показана также пациентам группы промежуточного риска, плохо переносящим внутрипузырную ХТ, и тем, у которых имеют место частые рецидивы заболевания, несмотря на проведение ХТ. Наконец, БЦЖ-терапия является методом лечения больных CIS: частота достижения полных регрессий составляет 65–70%. К сожалению, у некоторых пациентов внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ оказывается неэффективной. Европейская урологическая ассоциация (EAU) рекомендует относить к неудачам БЦЖтерапии следующие ситуации: а) выявление МИРМП во время наблюдения; б) наличие МНИРМП высокой степени злокачественности через 3 и 6 мес; у больных с выявлением опухоли через 3 мес дополнительный курс БЦЖ-терапии приводит к полной регрессии более чем в 50% случаев как при папиллярном раке, так и при СIS; в) любое ухудшение течения заболевания во время проведения БЦЖ-терапии: увеличение числа рецидивов, повышение стадии или степени злокачественно52

сти, появление CIS, несмотря на получение первичного ответа [1]. Выделяют следующие типы неудач БЦЖ-терапии. БЦЖ-рефрактерность: – неудача в достижении полной регрессии опухоли к 6 мес от начала БЦЖ-терапии, несмотря на проведение второго индукционного курса или поддерживающей терапии по причине персистенции опухоли или быстрого развития рецидива; – любая прогрессия опухоли (по стадии, степени злокачественности или распространенности) к 3 мес от начала БЦЖ-терапии. БЦЖ-резистентность: – рецидив или персистенция опухоли к 3 мес после проведения индукционного цикла; – рецидив меньшей степени злокачественности, стадии или распространенности, выявленный не позднее чем через 6 мес после осуществления повторного курса БЦЖ-терапии с/без ТУР. Возникновение рецидива после БЦЖ-терапии: – рецидив, развившийся после достижения полной регрессии, к 6 мес (по времени появления выделяют ранний рецидив – в течение 12 мес, промежуточный —12–24, поздний – более чем через 24 мес); – рецидив, возникший во время активного лечения, может быть квалифицирован как БЦЖ-рефрактерная болезнь. Непереносимость БЦЖ – болезнь рецидивирует при незаконченном лечении, поскольку вследствие серьезных побочных проявлений и непереносимости БЦЖ лечение необходимо прекратить [9]. Непереносимость БЦЖ во время проведения индукционного курса отмечается редко (<5% случаев), значительно чаще она наблюдается при проведении поддерживающей терапии и связана главным образом с проявлениями местной и системной токсичности лечения. Около 20% пациентов прерывают терапию вакциной БЦЖ из-за токсических проявлений БЦЖ [10]. Наиболее демонстративно резистентность к БЦЖтерапии проявляется у больных CIS, у которых иммунотерапия применяется не с профилактической, а с лечебной целью. Резистентность выражается в том, что при цитологическом исследовании мочи и выполнении слепой биопсии слизистой оболочки продолжают выявляться опухолевые изменения. В случае если опухоль обнаруживается через 3 мес, т. е. при контрольном обследовании после проведения первого индукционного курса, и если нет признаков инвазии в мышечный слой, то, как правило, проводится второй 6-недельный курс иммунотерапии БЦЖ. Это позволяет добиться полной регрессии опухоли у 30–50% больных, не ответивших на первый индукционный курс [11–13]. В том случае, если речь идет о папиллярной опухоли, относящейся к группе высокого риска прогрессирования, то если при первом контрольном обследовании,


Обзоры

проведенном через 3 мес после ТУР, диагностируется наличие новообразования, следует говорить о раннем рецидиве заболевания, свидетельствующем о резистентности опухоли к проводимому лечению. Выявление опухоли после проведения первого индукционного курса БЦЖ-терапии является неблагоприятным фактором прогноза в отношении прогрессии. По данным F.J. Bianco и соавт. [14], среди получавших БЦЖ пациентов с персистирующей в течение 3 мес опухолью повышение стадии наблюдалось в 40% случаев, что контрастировало с 13% у больных с полной регрессией опухоли, отмечавшейся через 3 мес после завершения БЦЖ-терапии (р=0,04). S.P. Lerner и соавт. [15] оценили результаты индукционного курса БЦЖ-терапии, проведенного у 593 больных МНИРМП группы высокого риска. Полная регрессия опухоли зарегистрирована у 341 пациента. Среднюю выживаемость невозможно было оценить у больных с полной регрессией, а у пациентов, не достигших полной регрессии, средняя выживаемость равнялась 82 мес; вероятность достижения 5-летней выживаемости была 77 и 62% соответственно. Неудача в достижении полной регрессии ассоциирована с большим (на 67%) риском возникновения смерти (р=0,0008). По данным C.R.W. Lockyer и соавт. [16], выявление опухоли при выполнении первой контрольной цистоскопии достоверно служит плохим прогностическим признаком. Из 35 больных, у которых при первом контрольном обследовании после БЦЖ-терапии была обнаружена опухоль, у 21 (60%) наблюдалась прогрессия, 14 (40%) умерли от рака, тогда как из 77 пациентов с цистоскопически полной регрессией прогрессия отмечалась у 9 (12%), а умерли 4 (5%). Прогрессия МНИРМП во время проведения консервативного лечения является крайне неблагоприятным прогностическим фактором. По данным B.P.H. Schrier и соавт. [17], 3-летняя опухолеспецифическая выживаемость составила 37% для больных, у которых инвазивный рак развился из поверхностного, по сравнению с 67% у пациентов с первичным МИРМП. По мнению E.C. Skinner [18], у больных, подвергшихся ТУР и получавших БЦЖ-терапию, персистирующий или рецидивный РМП T1G3 и/или CIS, выявленные через 3 мес наблюдения, должны быть показанием к срочной цистэктомии (ЦЭ). Этого мнения придерживаются и многие другие урологи [18–20]. В целом вопрос о сроках проведения ЦЭ пока еще остается нерешенным. H.W. Herr и P.C. Sogani [21] опубликовали результаты лечения 90 больных МНИРМП группы высокого риска с местным рецидивом, развившимся после проведения БЦЖ-терапии. ЦЭ в 48 случаях была выполнена в течение 2 лет после начальной БЦЖ-терапии (в среднем через 11 мес – ранняя ЦЭ), и у 42 пациентов – более чем через 2 года (в среднем

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

через 55 мес – отсроченная ЦЭ). Пятнадцатилетняя опухолеспецифическая выживаемость при ранней ЦЭ составила 69%, при отсроченной – 26% (р=0,003). Из 32 больных, оперированных в течение 1 года после проведения БЦЖ-терапии, выжили 75% по сравнению с 34% выживших из 58 пациентов, оперированных более чем через 1 год после БЦЖ-терапии (р=0,001). Тем не менее опубликованы работы, в которых не подтверждается преимущество выполнения ранней ЦЭ. Так, M.A. Simon и соавт. [22] оценили результаты осуществления радикальной ЦЭ (РЦЭ) у 90 больных МНИРМП, ранее получавших БЦЖ (от 1 до 3 курсов). Среднее время наблюдения составило 32,1 мес. Авторы не нашли различий в выживаемости в зависимости от числа курсов БЦЖ (1 или >1) и времени выполнения ЦЭ. Опухолеспецифическая и общая выживаемость равнялись 77 и 82% при выполнении операции в течение 12 мес и 76 и 80% – при осуществлении ее позже чем через 12 мес. Более высокие показатели опухолеспецифической выживаемости зарегистрированы у больных с патологоанатомически верифицированным МНИРМП – 87% случаев, чем при наличии мышечной инвазии, – 74% (р=0,01). A.M. Nieder и соавт. [23] проанализировали результаты выполнения ЦЭ у 90 пациентов, получавших БЦЖ. Только 10 (11%) из них ответили на первый 6-недельный курс БЦЖ-терапии, 49 (54%) подверглись оперативному лечению после его получения. Среднее время от проведения первого курса БЦЖ-терапии до осуществления ЦЭ – 27,9 мес. Послеоперационная смертность составила 1%. Среднее время наблюдения после операции – 32,1 мес. Опухолеспецифическая выживаемость составила 87% для МНИРМП и 74% — для МИРМП (р=0,01). Риск прогрессирования до МИРМП для больных, перенесших ЦЭ в течение менее или более 1 года после получения первой дозы БЦЖ, равнялся 59 и 36% соответственно (р=0,05). Показатели опухолеспецифической выживаемости для пациентов, подвергшихся ранней или отсроченной ЦЭ, составили 81 и 80% (р=0,9). В случае если опухоль выявляется и при втором контрольном обследовании после проведения 2 курсов индукционной терапии, дальнейшее применение БЦЖ нецелесообразно, так как оно оказывается неэффективным в 80% наблюдений. В данной ситуации принимается решение о выполнении ЦЭ. Если пациент не способен перенести оперативное вмешательство или отказывается от ЦЭ, возможно использование других консервативных методов лечения, но применяются они, как правило, в рамках исследовательских программ [12]. В рекомендациях EAU (2009) указано, что больным, у которых проведение БЦЖ-терапии оказалось неэффективным, рекомендуется выполнение ЦЭ. При наличии абсолютного риска развития рецидива и прогрессии 53


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзоры

определенная терапия не всегда является оптимальной. Лечение должно выбираться дифференцированно, в соответствии с риском, приемлемым для отдельного больного и уролога [1]. Вопрос о применении ЦЭ или консервативных методов терапии обязательно следует обсудить с пациентом, который должен быть информирован о возможных осложнениях и результатах предлагаемых подходов к лечению. Кроме того, больному необходимо знать, что при выборе консервативного лечения даже при успехе последнего на протяжении всей жизни будет оставаться вероятность возникновения рецидива заболевания, т. е. он должен будет находиться под постоянным тщательным наблюдением. По данным H.W. Herr [24], более 15 лет наблюдавшего больных РМП Т1G3 после применения у них ТУР и БЦЖ-терапии, рецидивы заболевания были выявлены у 35% пациентов в течение 5 лет наблюдения, у 16% – на протяжении 5–10 лет и у 12% – в сроки от 10 до 15 лет. В случае развития рецидива в более поздние сроки, более чем через год после начала лечения, отношение к нему может быть таким же, как к первичной опухоли, т. е. выполняется ТУР с ранней инстилляцией химиопрепарата. При обнаружении в ходе гистологического исследования мышечной инвазии выполняют ЦЭ. При выявлении МНИРМП дальнейшее лечение назначают с учетом группы риска. В любом случае вопрос о терапии решается индивидуально, на основании прогностических признаков. При рецидиве, развившемся в течение 1 года после проведения БЦЖ-терапии у пациентов группы низкого риска, а также при позднем (возникшем на протяжении более 1 года) рецидиве у больных группы высокого риска может обсуждаться вопрос о повторном назначении БЦЖ-терапии [25]. Согласно рекомендациям Международной группы по изучению РМП при неудачах, возникших в процессе проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии, следует учитывать категорию риска. При промежуточном риске выполняют ТУР с последующей однократной инстилляцией химиопрепарата, а затем проводят повторный индукционный курс БЦЖ-терапии с поддерживающим лечением или осуществляют РЦЭ, при высокой степени риска – РЦЭ. При рецидиве высокой степени злокачественности у больных группы высокого риска следует отдать предпочтение ЦЭ [26]. На сегодняшний день не существует надежных прогностических факторов, которые могли бы предсказать эффективность БЦЖ-терапии, поэтому при выборе метода лечения следует руководствоваться клиническими и морфологическими параметрами, отражающими вероятность возникновения рецидива и прогрессии. В частности, многие авторы придают большое значение наличию лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) в кусочках опухоли и считают это неблагоприятным прогностическим фактором прогрессирования заболевания [14, 54

27]. Так, по данным C.T. Lee и соавт. [27], у больных МНИРМП сТ1 в 30% случаев обнаружена ЛВИ. Больные с ЛВИ имеют риск занижения стадирования в 81%, а пациенты без ЛВИ – в 36% наблюдений (р<0,001). Неблагоприятным прогностическим фактором прогрессирования является также наличие CIS [28, 29]. S. Masood и соавт. [29] сообщили, что у больных МНИРМП Т1 высокой степени злокачественности присутствие CIS приводит к повышению стадии после осуществления ЦЭ в 55% случаев по сравнению с 6% у больных без CIS. При наличии у пациента нескольких неблагоприятных прогностических факторов (опухоль диаметром >3 см, мультифокальное поражение, сопутствующая CIS, вовлечение предстательной железы) рекомендуется также отдать предпочтение РЦЭ [28, 30]. Какое же консервативное лечение может быть предложено больному с рецидивом РМП, возникшим после проведения БЦЖ-терапии? Как уже было указано, возможно проведение повторной иммунотерапии вакциной БЦЖ в сочетании с интерфероном (ИФН) α-2b. M.A. O'Donnell и соавт. [31] применяли БЦЖ (27 мг) в сочетании с ИФН α-2b (50 млн ЕД.) у 40 больных МНИРМП, не ответивших на 1 (n=19) или 2 (n=21) курсов БЦЖ-терапии. Инстилляции проводили в течение 6 нед еженедельно. Некоторым пациентам был проведен повторный курс. Применяли поддерживающую терапию. В результате 63 и 53% больных остаются без опухоли на протяжении 12 и 24 мес соответственно. J.L. Maymi и соавт. [32] использовали комбинацию БЦЖ и ИФН у 125 пациентов с CIS, получавших ранее БЦЖ-терапию. Полная регрессия опухоли через 3 и 6 мес наблюдалась в 76 и 66% случаев соответственно. Однако 24-месячная безрецидивная выживаемость составила 57% для больных с неудачным проведением 1 курса БЦЖ и только 23% – для пациентов с неудачей 2 курсов. Отсутствие опухоли в течение 24 мес наблюдалось у 23% пациентов с персистирующей во время лечения CIS, у 42% больных с рецидивами, развившимися в течение 1 года, и у 59% – с рецидивами, возникшими позднее чем через 1 год. Авторами установлены факторы, ассоциированные с плохим прогнозом: 2 неудач БЦЖтерапии, ранний рецидив или персистенция опухоли. Применение митомицина у больных с неудачами 1 курса БЦЖ-терапии сопровождалось ограниченной эффективностью. Из 21 пациента, получавшего митомицин после проведения ему внутрипузырной иммунотерапии, только у 4 (19%) не возникло опухолей через 3 года [33]. Лучшие результаты достигнуты при использовании внутрипузырной ХТ митомицином в сочетании с гипертермией [34, 35]. Так, О. Natif и соавт. [34] выполнили полную ТУР 111 пациентам с рецидивным папиллярным МНИРМП, развившимся у них после применения БЦЖ. Адъювантное лечение состояло из 6 еженедельных термо-ХТ (индукционный курс) и последующих 6 поддерживающих


Обзоры

курсов с 4–6-недельными интервалами. Каждое лечение включало два 30-минутных цикла с инстилляциями митомицина в дозе 20 мг и гипертермией стенки МП до 42 ± 2°С. Цистоскопия и цитологическое исследование мочи выполняли после индукционного курса и затем через каждые 3 мес. Безрецидивная выживаемость составила 85 и 56% через 1 и 2 года соответственно. Без проведения поддерживающего лечения эффективность терапии снижалась: доля рецидивов, развившихся в течение 2 лет, была равна 61% по сравнению с 39% у пациентов, получавших поддерживающую терапию. Прогрессия отмечена в 3% наблюдений. Проводится изучение и других препаратов, ранее не применявшихся для внутрипузырной ХТ. В ряде исследований продемонстрирована эффективность использования гемцитабина у больных с рецидивами МНИРМП, возникшими после БЦЖ-терапии [36–39]. Так, P. Gontero и соавт. [37] применили внутрипузырные инстилляции гемцитабина (40 мг/мл) у 39 больных, 16 из которых ранее получали БЦЖ. Полная регрессия маркерной опухоли наблюдалась у 22 (56%) из 39 больных. N.K. Mohanty и соавт. [39] использовали внутрипузырно гемцитабин у 35 больных МНИРМП с неудачами БЦЖтерапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций гемцитабина в дозе 2000 мг в 50 мл физиологического раствора. Средняя продолжительность наблюдения составила 18 мес. У 21 (60%) пациента рецидива не возникло, у 11 (31,4%) выявлен поверхностный рецидив, у 3 (8,75%) – прогрессия. Среднее время до развития рецидива составило 16 мес. Отмечены хорошая переносимость и высокая эффективность гемцитабина. И.В. Серегин и соавт. [36] применяли гемцитабин у 14 больных с рецидивами, возникшими после проведения двух индукционных курсов БЦЖ-терапии. Опухоли соответствовали rT1G2 в 10, rT1G3 – в 4 случаях. Безрецидивное течение зафиксировано у 10 (71,5%) пациентов со средней продолжительностью безрецидивного периода 11,3 мес. L.M. Barlow и соавт. [40] использовали доцетаксел при терапии 13 больных БЦЖ-рефрактерным МНИРМП Та, Т1 или CIS. Индукционный курс состоял из 6 еженедельных инстилляций доцетаксела в дозе 75 мг, затем пациенты, достигшие полной регрессии, получали поддерживающую ежемесячную внутрипузырную ХТ. Среднее время наблюдения составило 13 мес. При первом контрольном обследовании, проведенном через 12 нед после выполнения ТУР, у 10 из 13 больных наблюдалась полная регрессия. У 6 из 10 пациентов с полной регрессией развития опухоли не было в течение всего срока наблюдения. Каждый из больных, достигших полной регрессии, получил 3 поддерживающих инстилляции. Одному из 7 пациентов, у которых лечение оказалось неэффективным, была выполнена ЦЭ и 6 – ТУР. Наряду с внутрипузырной ХТ, у больных с рецидивами, развившимися после проведения БЦЖ-терапии,

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

применяют и другие методы консервативного лечения. R. Waidelich и соавт. [41] проводили фотодинамическую терапию с 5-аминолевулиновой кислотой 24 пациентам с часто рецидивирующими, рефрактерными к БЦЖтерапии опухолями. Средний срок наблюдения составил 36 мес. Достижение полной ремиссия через 3 мес после начала лечения зарегистрировано у 19 (79%) из 24 пациентов. Лечение было эффективным как при CIS, так и при папиллярных опухолях. J.Y. Wo и соавт. [42] провели лечение 18 специально отобранным больным с маленькими инвазивными рецидивами, не выходящими за пределы стенки МП. Лечение заключалось в выполнении визуально радикальной ТУР с последующим проведением химиолучевой терапии. Первую оценку эффекта осуществляли после достижения суммарной очаговой дозы 40 Гр. При полной регрессии опухоли проведение лучевой терапии было продолжено до достижения 64–65 Гр, в случае если полной регрессии не наблюдалось, выполняли ЦЭ. При среднем времени наблюдения 7 лет только 1 больной имел персистирующую опухоль и был подвергнут ЦЭ. Из оставшихся 17 пациентов 10 (59%) наблюдаются без рецидива заболевания. Семилетняя опухолеспецифическая и общая выживаемость составили 70 и 58% соответственно. К 7 годам 54% больных живы, у всех них МП интактен, инвазивных рецидивов нет. Таким образом, пациенты, у которых проведение БЦЖ-терапии сопровождалось неудачами, представляют разнородную группу больных, поэтому лечение их должно быть индивидуальным. Следует различать рефрактерность опухоли к проводимой терапии и резистентность и рецидивы заболевания. Необходимо принимать во внимание сроки возникновения рецидива и злокачественный потенциал рецидивной опухоли, в частности присутствие нескольких факторов риска прогрессирования. Безусловно, выполнение ЦЭ дает лучшие результаты у больных с неудачами БЦЖтерапии, но нельзя не учитывать травматичность самой операции и недостатки применяемых методов деривации мочи. Несмотря на разноречивые данные литературы, создается впечатление, что фактор времени имеет значение: чем дольше существует опухоль, тем больше вероятность прогрессирования и хуже результаты лечения. Методы консервативной терапии, которые используют главным образом у больных, имеющих противопоказания к ЦЭ, пока еще не подходят для широкого применения. Результаты их использования изучены у небольших групп пациентов при незначительных сроках наблюдения, и применять их следует лишь в рамках исследовательских программ. Следует также иметь в виду тот факт, что больные, выбирающие консервативное лечение, подвергаются постоянному риску развития рецидива заболевания и должны наблюдаться в течение всей жизни. 55


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзоры

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer. EAU, 2009. P. 7–17. 2. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77. 3. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone. J Urol 1997;158(2): 378–84. 4. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs 1992;3(1):39–47. 5. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed clinical trials for prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996;155:492. 6. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996;155(4):1233–8. 7. Böhle A., Bock P.R. Intravesical bacillus CalmetteGuerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682–7. 8. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. Intravesical bacillus CalmetteGuerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168(5):1964–70. 9. Persad R., Lamm D., Brausi M. et al. Current approaches to the management of nonmuscle invasive bladder cancer: comparison of current guidelines and recommendations. Eur Urol Suppl 2008;7(10):637–50. 10. Van der Meijden A.P., Sylvester R.J., Oosterlinck W. et al and EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta T1 bladder tumours is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol 2003;44:429–34. 11. Brake M., Loertzer H., Horsch R. Longterm resultsof intravesical bacillus CalmetteGuerin therapy for stage T1 superficial bladder cancer. Urology 2000;55:673–8. 12. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. Risks and benefits of repeated courses of intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder cancer. J Urol 1987;137:220–4. 13. Pansadoro V., De Paula F. Intravesical bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1987;138:299–301.

56

14. Bianco F.J., Justa D., Grignon D.J. et al. Management of clinical T1 bladder transitional cell carcinoma by radical cystectomy. Urol Oncol 2004;22:290–4. 15. Lerner S.P., Tangen C.M., Sucharew H. et al. Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high risk non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol 2009;27:155–9. 16. Lockyer C.R.W., Sedgwick J.E.C., Gillat D.A. Beware the BCG failures: a rewiew of one institution,s results. Eur Urol 2002;42:542–6. 17. Schrier B.P.H., Hollander M.P., van Rhijn B.W.G. et al. Prognosis of muscle invasive bladder cancer: difference between primary and progressive tumours: possible implications for therapy. Eur Urol 2004;45:292–6. 18. Skinner E.C. The best treatment for high-grade T1 bladder cancer is cystectomy. Urol Oncol 2007;25:523–5. 19. Gattegno B. T1G3 bladder cancer: conservative management or cystectomy? Eur Urol 2004;45:399–400. 20. Herr H.W., Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol 2003;169:1706–8. 21. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166(4):1296–9. 22. Simon M.A., Nieder A.M., Manoharan M. et al. Radical cystectomy after BCG: are we waiting too long? J Urol 2005;173(4). AUA Annual Meeting, Program Abstracts. San Antonio: AUA, 2005. 23. Nieder A.M., Simon M.A., Kim S.S. et al. Radical cystectomy after bacillus CalmetteGuerin for high-risk Ta, T1, and carcinoma in situ: defining the risk of initial bladder preservation. Urology 2006;67:737–41. 24. Herr H.W. Tumour progression and survival in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year outcome. Br J Urol 1997;80(5):162–5. 25. Witjes A. Management of the first recurrence of T1G3 bladder cancer: does intravesical chemotherapy deserve a chance? Urol Oncol 2009;27:322–4. 26. Lamm D., Colombel M., Persad R. et al. Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol Suppl 2008; 7(10):651–66. 27. Lee C.T., Montie J.E., Zhang Y.X. et al. Lymphovascular invasion is an independent predictor of survival in cT1 bladder cancer. J Urol 2005;173(4). AUA Annual Meeting, Program Abstracts. San Antonio: AUA, 2005. Abstr 911. 28. Denzinger S., Fritsche H.-M., Otto W. et al. Early versus deferred cystectomy for initial highrisk pT1G3 urothelial carcinoma of the bladder: do risk factors define feasibility of bladdersparing approach? Eur Urol 2008;52(1):146–52. 29. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H. et al. T1G3 bladder cancer – indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36:41–4.

30. Malavaud B. T1G3 bladder tumours: the case for radical cystectomy. Eur Urol 2004;45:406–10. 31. O'Donnell M.A., Krohn J., DeWolf W.C. Salvage intravesical therapy with interferon α-2b plus low dose Bacillus Calmette-Guerin is effective in patients with superficial bladder cancer in whom Bacillus Calmette-Guerin alone previously failed. J Urol 2001;166(4):1300–5. 32. Maymi J.L., O`Donnell M.A. Factors affecting response to BCG plus interferon in patients with urothelial carcinoma in situ. J Urol 2005;173(4). AUA Annual Meeting, Program Abstracts. San Antonio: AUA, 2005. Abstr 918. 33. Malmstrom P.U., Wijkstrom H., Lundholm C. et al. 5-year follow up of a randomized prospective study comparing mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma. J Urol 1999;161(4): 1124–7. 34. Natif O., Witjes J.A., Hendricksen K. et al. Combined thermo-chemotherapy for recurrent bladder cancer after Bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2009;182(4): 1313–7. 35. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004;46(1):65–72. 36. Серегин И.В., Самойленко В.М., Фигурин К.М. Внутрипузырное применение гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Онкоурология 2005;(2):32–3. 37. Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol 2004;46(3):339–43. 38. Laufer M., Ramalingam S., Schoenberg M.P. et al. Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a phase I and pharmacokinetic study. J Clin Oncol 2003;21(4):697–703. 39. Mohanty N.K., Nayak R.L., Vasudeva P., Arora R.P. Intravesicle gemcitabine in management of BCG refractory superficial TCC of urinary bladder – our experience. Urol Oncol 2008;26(6):616–9. 40. Barlow L.M., McKiernan J., Sawczuk I., Benson M. A single-institution experience with induction and maintenance intravesical docetaxel in the management of non-muscle-invasive bladder cancer refractory to bacille CalmetteGuérin therapy. Br J Urol 2009;104(8):1098–102. 41. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R. et al. Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer. J Urol 2001;165(6):1904–7. 42. Wo J.Y., Shipley W.U., Dahl D.M. et al. The results of concurrent chemo-radiotherapy for recurrence after treatment with bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer: is immediate cystectomy always necessary? Br J Urol 2009;104(2):179–83.


Обзоры

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Новые методы прогноза чувствительности рака почки к иммунотерапии на основе анализа молекулярногенетических характеристик опухоли М.Т. Айвазов, В.К. Боженко, А.Д. Каприн ФГУ РНЦРР, Москва Контакты: Андрей Дмитриевич Каприн kaprin@mail.ru Приведен обзор литературы, посвещенный проблеме лечения рака почки, главным образом проведению послеоперационной иммунотерапии. Освещается роль цитокинов во взаимодействии опухоли и иммунной системы, определена прогностическая ценность величины экспрессии каждого цитокина в отношении как выживаемости пациента, так и эффективности иммунотерапии, а также использования этой информации для разработки новых терапевтических подходов. Ключевые слова: рак почки, почечно-клеточный рак, интерлейкин, цитокин, иммунотерапия, Т-регуляторные клетки

New methods for predicting the sensitivity of renal cancer to immunotherapy on the basis of analysis of molecular genetic characteristics of a tumor M.T. Aivazov, V.K. Bozhenko, A.D. Kaprin Russian X-ray Radiology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow The paper reviews the literature on the treatment of renal cancer, mainly on postoperative immunotherapy. It outlines a role of cytokines in tumor-immune system interaction, the prognostic value of the level of expression of each cytokine for both survival rates and the efficiency of immunotherapy, as well as the use of this information to develop new therapeutic approaches. Key words: renal cancer, renal cell carcinoma, interleukin, cytokine, immunotherapy, regulatory T-cells

Одной из основных проблем онкоурологии являются злокачественные опухоли почки. Рак почки (РП) составляет 2,6% всех злокачественных образований у взрослых и по распространенности находится на 7-м месте среди мужчин и на 12-м – среди женщин. В 2006 г. в странах Евросоюза были выявлены 63 000 новых случаев РП, смертность составила 26 000 [1]. На долю почечно-клеточного рака (ПКР) приходится 85% всех злокачественных новообразований почки [2]. Заболеваемость в странах Европы колеблется от 4,4 до 11,1 на 100 000 населения. Риск развития РП существенно возрастает начиная с возраста 40 лет и достигает своего пика к 70 годам, причем мужчины заболевают в 3 раза чаще, чем женщины, и имеют более низкий процент выживаемости [3–5]. В структуре смертности населения России от онкологических заболеваний РП среди мужчин составляет 2,7%, среди женщин – 2,1% [6]. Хирургическое лечение локализованного РП, несмотря на новые взгляды на биологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли, является основным методом борьбы с этим заболеванием. Целью хирургического вмешательства при наличии локализованного РП является уда-

ление опухолевого узла и обеспечение отсутствия рецидивов по краю резекции. В настоящее время, помимо традиционной радикальной нефрэктомии (РНЭ), все большее распространение получают органосохраняющие операции – ОСО (парциальная нефрэктомия), ставшие методом выбора для многих пациентов с локализованным РП. В 1969 г. C.J. Robson и соавт. [7] было проведено исследование, в ходе которого установлено, что 5-летняя выживаемость пациентов с I и II стадией РП, перенесших РНЭ, составила 66 и 64% соответственно, после чего РНЭ была названа «золотым стандартом» хирургического лечения локализованного РП. На сегодняшний день эта операция показана пациентам с односторонним процессом и сохранной функцией контралатеральной почки [8]. Однако для осуществления РНЭ существуют определенные ограничения, обусловленные тем, что 5-летняя выживаемость после ее проведения статистически значимо коррелирует со степенью развития первичного опухолевого узла (показатель Т по классификации TNM) [9–14]. Например, в исследовании D.A. Levy и соавт. [10] у 68 (23,8%) из 286 пациентов, перенесших РНЭ, впоследствии на57


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзоры

блюдалась генерализация процесса. Среди данных 68 пациентов в 7,1% случаев первично была диагностирована стадия Т1N0M0, в 26,5% – T2N0M0, в 39,4% – T3N0M0, в 27% – Т1–3N1M0. Наибольшим считается риск развития рецидива в первые 3 года после выполнения операции. Применение ОСО при опухолях почки впервые было описано V. Czerny в 1890 г., однако в течение многих десятилетий выживаемость после таких операций была крайне низкой. Интерес к ОСО возрос после достижения высокого уровня лучевых методов визуализации почек и сосудистой хирургии, появления методов протекции почек на время ишемии [15]. Радиочастотная аблация (РЧА) и криотерапия (КТ) локализованного РП были разработаны в качестве малоинвазивных методов с короткими сроками восстановления пациентов после выполнения процедуры. Кандидатами на такие вмешательства являются пациенты в возрасте с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими возможности использования у них традиционных способов хирургических вмешательств, а также больные с локальными рецидивами РП, развившимися после проведения парциальной нефрэктомии, либо с семейной формой РП, при которой он нередко проявляется мультифокально. Данная технология имеет ограничение в применении в виде размеров опухоли: при диаметре узла >3,5 см проведение РЧА и КТ не показано [16–20]. Изучением терапевтического потенциала использования иммунотерапии (ИТ) в лечении пациентов с РП занимаются около 30–40 лет. Обнаружение Т-клеточных инфильтратов в опухоли и клонов опухоль-специфичных CD8+-Т-лимфоцитов [21], а также открытие MHC-опосредованных специфических опухолевых антигенов [22] положили начало разработки концепции о специфическом противоопухолевом иммунном ответе при РП. В серии клинических испытаний была показана противоопухолевая активность цитокинов, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон (ИФН). ИФН-α является членом плейотропного семейства белков, обладающих антивирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным свойствами [23], связанными с изменением экспрессии генов восприимчивых клеток. Основное иммуномодулирующее свойство ИЛ-2 состоит в активации цитотоксических Т-лимфоцитов при взаимодействии со специфическими рецепторами на их мембране [24]. Начиная с 1980 г. активно проводится исследование эффективности применения данных цитокинов по отдельности и в комбинации в терапии метастатического РП. В работе R.M. Bukowski и соавт. (1997) установлено, что частота достижения терапевтических отве58

тов для ИЛ-2 , ИФН-α и использования их в сочетании составила 15, 12 и 20% соответственно. В других исследованиях показано, что проведение монотерапии ИФН-α увеличивает медиану выживаемости на 3,8 мес по сравнению с результатами контрольной группы и сопровождается частотой получения терапевтического ответа 12,5% [25]. Методика применения ИЛ-2 включает несколько путей введения препарата (внутривенные болюсные, внутривенные капельные и подкожные инъекции), использование различных дозировок, обеспечивающих поддержание необходимого баланса между терапевтическим эффектом и побочными действиями. Тяжелым осложнением терапии ИЛ-2 является синдром капиллярной утечки, состоящий из гипотензии, олигурии, отеков и гипоальбуминемии, ассоциированный с применением высоких доз препарата и требующий агрессивного лечения. В литературе имеются данные об оптимальном режиме проведения ИТ ИЛ-2. Так, в работе Baaten и соавт. (2004) оценены результаты различных способов введения ИЛ-2: 1108 больным, участвовавшим в исследовании, он вводился внутривенно болюсно, 1444 – внутривенно капельно и 2394 – подкожно. Большая частота терапевтического эффекта была достигнута у пациентов, получавших ИЛ-2 внутривенно капельно, однако более длительным эффект был при внутривенном болюсном введении. Были предприняты попытки комбинирования ИЛ-2 и ИФН-α с другими цитокинами (гранулоцитарно-моноцитарный фактор роста, ИФН-γ, ИЛ-12), химиотерапевтическими препаратами (5-фторурацил, винбластин, капецитабин, гемцитабин) и другими веществами (цис-ретиноевая кислота, талидомид), однако исследования не показали различий в эффективности использования этих комбинаций по сравнению с результатами контрольных групп, получавших ИЛ-2 или ИФН-α [26–29]. По данным многочисленных исследований, был подтвержден тот факт, что злокачественные опухоли могут подавлять иммунный ответ через «переключение» на гуморальные Th2-зависимые иммунные реакции, что приводит к накоплению миелоидных иммуносупрессорных клеток и регуляторных Т-лимфоцитов (Трег) [30–32]. Цитокины играют важную роль в балансе между Th1/Th2-ветвями иммунных реакций, следовательно, различные профили экспрессии и секреции цитокинов могут оказывать влияние на эффективность активации противоопухолевого иммунитета, на что и направлены в настоящее время основные терапевтические усилия при борьбе с метастатическим РП. Так, Сallard и соавт. (1999) сообщают о связи плохого прогноза с повышением уровней провоспалительных цитокинов


Обзоры

у пациентов с распространенными онкологическими заболеваниями. В исследовании Romero и соавт. (2009) проводилась оценка влияния концентрации ИЛ-10 на прогрессирование ПКР. Авторы выделили несколько вариантов гена ИЛ-10, ассоциированных с различным уровнем экспрессии цитокина. Так, генотип GG ассоциирован с высоким уровнем экспрессии, а генотип АА – с низким. ИЛ-10 может опосредовать противоопухолевый ответ с помощью следующих механизмов: подавление провоспалительной активности и цитотоксических реакций с участием Th1-клеток, а также ингибирование Th2-взаимодействий. ИЛ-10 может ингибировать процессы антиген-презентирования дендритными клетками в отношении к опухоль-ассоциированным антигенам. Тем не менее, известно, что высокие концентрации ИЛ-10 ингибируют активность эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к угнетению процесса ангиогенеза в опухоли и является элементом противоопухолевой активности ИЛ-10 [33–36]. Таким образом, действие ИЛ-10 в отношении прогрессирования РП является двунаправленным. Romero и соавт. (2009) установили, что гетерозиготный вариант гена ИЛ-10 (G/А), соответствующий промежуточному значению уровня экспрессии ИЛ-10, способствует развитию прогрессии опухоли (больший размер первичного узла, лимфаденопатия и распространенность), что объясняется тем, что в данных концентрациях ИЛ-10 происходит достижение иммуносупрессивного эффекта, но эффект ингибирования VEGF является недостаточным для торможения ангиогенеза. Рецептор активатора фактора некроза-κB (RANK) и его лиганд (RANKL), а также деактиватор RANK остеопротегерин играют большую роль в формировании костных метастазов рака и тем самым влияют на его прогрессию. Недавно появились сведения о том, что RANKL служит триггерным фактором для миграции опухолевых клеток, экспрессирующих RANK [37]. RANK и RANKL активно экспрессируются в костных метастазах РП, а также в метастатических узлах в других органах. Экспрессия RANK и RANKL является важным прогностическим элементом для развития рецидива РП, появления костных метастазов и ассоциирована с плохим прогнозом. S. Mikami и соавт. [38] в своем исследовании in vitro продемонстрировали, что RANKL стимулирует миграцию клеток РП, экспрессирующих RANKL, посредством использования иммуногистохимических методов анализа и полимеразной цепной реакции. При проведении анализа культуры клеток светлоклеточного РП, выделенных у пациентов после нефрэктомии, было определе-

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

но, что высокие значения отношений экспрессии RANK – остеопротегерин и RANKL – остеопротегерин статистически связаны с появлением костных метастазов в течение 2 лет после осуществления оперативного вмешательства. С-реактивный белок служит индикатором воспалительного ответа и тесно связан с продукцией многих цитокинов. В литературе имеются сведения, свидетельствующие о связи С-реактивного белка и опухолевой прогрессии [39–41]. К. Fujikawa и соавт. [42] установили, что низкие уровни С-рективного белка в сыворотке крови пациентов, перенесших циторедуктивную нефрэктомию и ИТ, являются благоприятным прогностическим фактором. Однако результаты последних исследований показывают, что роль С-реактивного белка как самостоятельного прогностического фактора мала, так как вероятнее всего он только отражает изменения концентрации ИЛ-6 в крови [43]. ИЛ-6 продуцируется клетками ПКР, поэтому повышенный его уровень коррелирует с плохим прогнозом у больных метастатическим РП [44–47]. Выявлено, что увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови >35 пг/мл связано с существенным повышением летальности. Это может быть обусловлено как его провоспалительными свойствами (индукция лихорадки, снижение массы тела и другие патологические изменения при воспалительных реакциях), так и действием его в качестве фактора роста для злокачественных клеток [48–50]. Наконец, ИЛ-6 может вызывать угнетение дифференцировки дендритных клеток и тем самым снижать эффективность получения клеточного противоопухолевого ответа [51]. Уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) у пациентов с РП возрастает с прогрессированием заболевания [52]. Считается, что ФНО-α является основным цитокином, опосредующим инвазию клеток опухоли РП в окружающие ткани, так как при его секреции усиливается воспалительная реакция вокруг и внутри опухоли, что активирует ангиогенез и способствует ускорению роста опухоли и инвазии злокачественных клеток в сосуды с последующим метастазированием [53]. По данным Basturk и соавт. (2005), генотип G/G гена ФНО-α встречается у больных РП чаще, чем в популяции (89,7% против 66%). Одним из механизмов, с помощью которого клетки РП могут «уходить» от иммунной атаки, является привлечение к инфильтрации в опухоль особого типа Т-клеток – Tрег. Эти лимфоциты были открыты в 70-х годах XX в., но реальный интерес к ним возник в середине 90-х годов, когда S. Sakaguchi и соавт. [54] показали, что небольшая популяция Т-клеток, экспрессирующих α-цепь рецептора ИЛ-2 (CD25), может контролировать пул аутореактивных СD4+-Т-клеток in vivo. Различают несколько разных 59


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзоры

типов Трег: естественные (Tрег-1) и индуцибельные (iTрег). Образование iТрег происходит под влиянием различных факторов на периферии, например в регионарных лимфатических узлах, и они участвуют в регуляции иммунных реакций посредством выделения цитокинов (в частности, ИЛ-10) [55–57]. Специфическим маркером Трег является фактор транскрипции Foxp3 [58]. S.A. Siddiqui и соавт. [59] провели исследование, в котором было продемонстрировано, что у больных ПКР инфильтрация опухоли CD4+CD25+Foxp3-клетками ассоциирована с высоким уровнем смертности, тяжелыми стадиями TNM, большим размером опухоли и развитием внутри нее коагуляционного некроза, тогда как все эти признаки имеют независимое прогностическое значение для показателей смертности (Frank и соавт., 2002; Zisman и соавт., 2001). В то же время отмечено, что уровень CD4+CD25+Foxp3+-Трег в периферической крови у больных РП был выше такового у здоровых людей из контрольной группы, с чем может быть связан эффект блокирования иммунных реакций против опухоль-специфических антигенов в периферическом кровяном русле [60]. ПКР является опухолью с выраженными иммуногенными свойствами, что объясняет нарастание пула Трег вместе с другими клетками иммунной системы. В связи с тем что Tрег активируются ИЛ-2 через CD-25, терапия данным цитокином может привести к увеличению доли Tрег в составе лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) и, следовательно, к ухудшению прогноза. Относительно TIL в литературе существуют сведения об увеличении выживаемости больных РП, имеющих меньшую степень инфильтрации опухоли мононуклеарами. В настоящее время разрабатываются препараты антител к CD-25, применение которых позволило бы повысить эффективность ИТ ИЛ-2 благодаря супрессии клеточного пула Tрег [61]. S. Sözen и соавт. [62] установили, что уровень ИЛ-18 в сыворотке крови больных РП статистически значимо превышает его содержание в сыворотке крови здоровых людей. Кроме того, при III и IV стадии заболевания уровень ИЛ-18 выше, чем при I и II. Отмечено, что прогностическое значение имеют уровни ИЛ-5, 6 и 12, измеренные до начала проведения ИТ, и их повышенное значение ассоциировано с ухудшением прогноза заболевания и снижением общей выживаемости [63]. Предполагается, что важное значение в опосредовании негативного эффекта повышения ИЛ-5 имеет развитие эозинофилии.

60

ФНО-α считается довольно достоверным показателем, по которому можно ориентировочно предположить эффективность ИТ ФНО-α [64, 65]. Несмотря на наличие убедительных данных о связи повышенных концентраций ФНО-α с прогрессированием заболевания, H. Matsuyama и соавт. [64] полагают, что повышение концентрации ФНО-α через 3 нед после начала терапии ассоциировано с благоприятным терапевтическим ответом. В то же время в исследовании С. Dosquet и соавт. [66] выявлено, что отсутствие повышения концентрации ФНО-α до лечения (<5 пг/мл) связано с хорошим прогнозом. В исследовании Guida и соавт. (2007) не отмечено наличия статистической корреляции между уровнями ряда цитокинов (ИЛ-1β, 6, 8, 10, 12 и ФНО-α) и выраженностью терапевтического ответа на терапию ИЛ-2, хотя высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ8, ФНО-α, а также низкий уровень ИЛ-12 коррелировали с плохой выживаемостью. Заключение С учетом сказанного выше следует подчеркнуть, что оптимизация терапевтического подхода к лечению метастатического РП в настоящее время является одним из основных вопросов онкоурологии. РП обладает высоким метастатическим потенциалом, связанным с биологическими особенностями опухоли, и частота его первичного выявления в метастатической стадии по-прежнему велика. ИТ на сегодняшний день является единственным методом системного лечения метастатического РП, который приводит к статистически значимому увеличению 5-летней выживаемости пациентов. Однако в случае цитокин-рефрактерных опухолей ИТ теряет свою эффективность, а качество жизни пациента будет иметь тенденцию к снижению из-за побочного действия препаратов. В литературе, посвященной патогенезу РП, в последние годы значительное место отводится исследованию и обсуждению роли цитокинов во взаимодействии опухоли и иммунной системы. Установлено, что действие некоторых цитокинов, экспрессирующихся в злокачественных клетках РП, приводит к прогрессированию заболевания и метастазированию, в то время как другие обладают антипролиферативными свойствами. На основании этого в настоящее время стали актуальными исследования, направленные на изучение профиля экспрессии цитокинов при РП и определение прогностической ценности величины экспрессии каждого цитокина в отношении как выживаемости пациента, так и эффективности ИТ, а также на использование этой информации для разработки новых терапевтических подходов.


Обзоры

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007;18(3):581–92. 2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statitics, 2006. Cancer J Clin 2006;56(2):106–30. 3. Stafford H.S., Saltzstein S.L., Shimasaki S. et al. Racial/ethnic and gender disparities in renal cell carcinoma incidence and survival. J Urol 2008;179(5):1704–8. 4. Aron M., Nguyen M.M., Stein R.J., Gill I.S. Impact of gender in renal cell carcinoma: an analysis of the SEER database. Eur Urol 2008;54(1):133–40. 5. Лопаткин Н.А. Урология: национальное руководство. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. 6. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. Онкоурология 2005; (1):6–9. 7. Robson C.J., Churchill B.M., Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969;101:297. 8. Lam J.S., Shvarts O., Pantuck A.J. Changing concepts in the surgical management of renal call carcinoma. Eur Urol 2004;45:692–705. 9. Sandock D.S., Seftel A.D., Resnick M.I. A new protocol for the follow-up of renal cell carcinoma based on pathological stage. J Urol 1995;154:28–31. 10. Levy D.A., Slaton J.W., Swanson D.A., Dinney C.P.N. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol 1998;159:1163–7. 11. Eggener S., Reiher F.K., Campbell S.C. Surveillance for renal cell carcinoma after surgical management. Am Urol 2001;20:202–7. 12. Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A. et al. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease. Urol Clin North Am 2003;30:843–52. 13. Stephenson A.J., Hakimi A., Snyder E. et al. Complications of radical and partial nephrectomy in a large contemporary cohort. J Urol 2004;171:130–4. 14. Theodorescu D., Rabbani F., Donat S.M. Follow up of genitourinary malignancies for the office urologist: A practical approach. Part 2: Kidney cancer and germ cell cancer of the testis . Am Urol 2004;23:310–5. 15. Uzzo R.G., Novick A.C. Nephron sparing surgery for renal tumors:

Indications, techniques and outcomes. J Urol 2001;166:6–18. 16. Marshall F.F. Cryotherapy for small renal cell tumors: pro. Urology 1999;53:1077–8. 17. Murphy D.P., Gill I.S. Energy-based renal tumor ablation: A review. Semin Urol Oncol 2001;19:133–40. 18. Lowry P.S., Nakada S.Y. Renal cryotherapy: 2003 clinical status. Curr Opin Urol 2003;13:193–7. 19. Hinshaw J.L., Lee F.T. Imageguided ablation of renal cell carcinoma. Magn Reson Imaging Clin North Am 2004;12:429–47. 20. Mabjeesh N.J., Avidor Y., Haim M. Emerging nephron sparing treatments for kidney tumors: A continuum of modalities from energy ablation to laparoscopic partial nephrectomy. J Urol 2004;171:553–60. 21. Finke J.H., Rayman P., Hart L. et al. Characterization of tumor-infiltrating lymphocyte subsets from human renal cell carcinoma: Specific reactivity defined by cytotoxicity, interferon-gamma secretion and proliferation. J Immunol Emphasis Tumor Immunol 1994;15:91–104. 22. Tatsumi T., Kierstead L.S., Ranieri E. et al. Disease-associated bias in T helper type 1 (Th1)/Th2 CD4+ T cell responses against MAGE-6 in HLA-DRB10401+ patients with renal cell carcinoma or melanoma. J Exp Med 2002;196:619–28. 23. Vestal D.J., Yi T., Borden C. Pharmacology of interferons: Induced proteins, cell activation and antitumor activity. In: Cancer chemotherapy and biotherapy. Chabner B.A., Longo D.L. eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; p. 752–78. 24. Alatrash G., Bukowski R.M., Tannenbaum C.S. et al. Interluken. In: Cancer chemotherapy and biotherapy – principles and practice. 4th ed. Chabner B.A., Longo D.L. eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. p. 767–808. 25. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD001425. 26. Pyrhonen S., Salminen E., Ruutu M. et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 1999;17:2859–67. 27. Negrier S., Caty A., Lesimple T. et al; Groupe Français d'Immunothérapie, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon with or

without fluorouracil. J Clin Oncol 2000;18:4009–15. 28. Motzer R.J., Murphy B., Bacik J. et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2000;18:2972–80. 29. Fossa S.D., Mickisch G.H., De Mulder P.H.M. et al. Interferon-alfa with or without 13-cis retinoic acid in patients with progressive, measurable metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2004;101:533–40. 30. Diaz-Montero C.M., Salem M.L., Nishimura M.I. et al. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy. Cancer Immunol Immunother 2009;58:49–59. 31. Ochoa A.C., Zea A.H., Hernandez C., Rodriguez P.C. Arginase, prostaglandins, and myeloid-derived suppressor cells in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13:721–6. 32. Griffiths R.W., Elkord E., Gilham D.E. et al. Frequency of regulatory T cells in renal cell carcinoma patients and investigation of correlation with survival. Cancer Immunol Immunother 2007;56:1743–53. 33. Lin E.Y., Nguyen A.V., Russell R.G., Pollard J.W. Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy. J Exp Med 2001;193:27–40. 34. Di Carlo E., Coletti A., Modesti A. et al. Local release of interleukin-10 by transfected mouse adenocarcinoma cells exhibits pro- and anti-inflammatory activity and results in a delayed tumor rejection. Eur Cytokine Netw 1998;9:61–8. 35. Polverini P.J., Leibovich S.J. Induction of neovascularization and nonlymphoid mesenchymal cell proliferation by macrophage cell lines. J Leukoc Biol 1985;37:279–88. 36. Huang S., Xie K., Bucana C.D. et al. Interleukin 10 suppresses tumor growth and metastasis of human melanoma cells: Potential inhibition of angiogenesis. Clin Cancer Res 1996;2:1969–79. 37. Jones D.H., Nakashima T., Sanchez O.H. et al. Regulation of cancer cell migration and bone metastasis by RANKL. Nature 2006;440:692–6. 38. Mikami S., Katsube K.-I., Oya M., Ishida M. Increased RANKL expression is related to tumour migration and metastasis of renal cell carcinomas. J Pathol 2009;218:530–9. 39. Casamassima A., Picciariello M., Quaranta M. et al. C-reactive protein: a biomarker of survival in patients with

61


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

metastatic renal cell carcinoma treated with subcutaneous interleukin-2 based immunotherapy. J Urol 2005;173:52–5. 40. Masuda H., Kurita Y., Fukuta K. et al. Significant prognostic factors for 5-year survival after curative resection of renal cell carcinoma. Int J Urol 1998;5:418–22. 41. Zisman A., Pantuck A.J., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Validation of the UCLA integrated staging system for patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2001;19:3792–3. 42. Fujikawa K., Matsui Y., Oka H. et al. Serum C-reactive protein level and the impact of cytoreductive surgery in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1999;162:1934–7. 43. Karakiewicz P.I., Hutterer G.C., Trinh Q.D. et al. C-reactive protein is an informative predictor of renal cell carcinoma-specific mortality: a European study of 313 patients. Cancer 2007;110(6):1241–7. 44. Blay J.Y., Négrier S ., Combaret V. et al. Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 1992;52:3317–22. 45. Stadler W.M., Richards J.M., Vogelzang N.J. Serum interleukin-6 levels in metastatic renal cell cancer: Correlation with survival but not an independent prognostic indicator. J Natl Cancer Inst 1992;84:1835–6. 46. Ljungberg B., Grankvist K., Rasmuson T. Serum interleukin-6 in relation to acute-phase reactants and survival in patients with renal cell carcinoma. Eur J Cancer 1997;33:1794–8. 47. Yoshida N., Ikemoto S., Narita K. et al. Interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and interleukin-1beta in patients with renal cell cancer: Correlation with survival but not an independent prognostic indicator. J Natl Cancer Instr 1992;84:1835–6. 48. Miki S., Iwano M., Miki Y. et al. Interleukin-6 functions as an in vitro autocrine growth factor in renal cell

62

Обзоры carcinomas. FEBS Lett 1989;250:607–10. 49. Takenawa J., Kaneko Y., Fukumoto M. et al. Enhanced expression of interleukin-6 in primary human renal cell carcinomas. J Natl Cancer Instr 1991;83:1668–72. 50. Koo A.S., Armstrong C., Bochner B. et al. Interleukin-6 and renal cell cancer: Production, regulation, and growth effects. Cancer Immunol Immunother 1992;35:97–105. 51. Montrier-Caux C., Montmain G., Dieu M.C. et al. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34-progenitors by tumor cells: Role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998;92:4778–91. 52. Dosquet C., Schaetz A., Faucher C. et al. Tumor necrosis factor- , interleukin1β and interleukin-6 in patients with renal cell carcinoma. Eur J Cancer 1994;30:162–7. 53. Chuang M.J., Sun K.H., Tang S.J. et al. Tumor-derived tumor necrosis factor-alpha promotes progression and epithelial-mesenchymal transition in renal cell carcinoma cells. Cancer Sci 2008;99(5):905–13. 54. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains CD25. Breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 1995;155:1151–64. 55. Tang Q., Bluestone J.A.The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol 2008;9(3):239–44. 56. O’Garra A., Vieira P. Regulatory T cells and mechanisms of immune system control. Nat Med 2004;10:801–5. 57. Fontenot J.D., Rudensky A.Y. A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3. Nat Immunol 2005;6:331–7.

58. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men. Ann Rev Immunol 2006;24:209–26. 59. Siddiqui S.A., Frigola X., Bonne-Annee S. et al. Tumor-infiltrating Foxp3-CD4+CD25+ T cells predict poor survival in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(7):2075. 60. Cesana G.C., DeRaffele G., Cohen S. et al. Characterization of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients treated with high-dose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:1169–77. 61. Webster W.S., Thompson R.H., Dong H. et al. Mononuclear ell infiltration in clear-cell renal cell carcinoma independently predicts patient survival. Cancer 2006;107:46–53. 62. Sozen S., Coskun U., Sancak B. et al. Serum levels of interleukin-18 and nitrite + nitrate in renal cell carcinoma patients with different tumor stage and grade. Neoplasma 2004;51(1):25–9. 63. Montero1 A.J., Diaz-Montero C.M., Millikan R.E. et al. Cytokines and angiogenic factors in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with interferona: association of pretreatment serum levels with survival. Ann Oncol 2009;20:1682–7. 64. Matsuyama H., Yamamoto M., Yoshihiro S. et al. Efficacy of continuous subcutaneous infusion therapy using interferon alpha and the possible prognostic indicator of TNF-alpha in renal cell carcinoma. Int J Urol 1997;4(5):447–50. 65. Sonouchi K., Hamilton T.A., Tannenbaum C.S. et al. Chemokine gene expression in the murine renal cell carcinoma, RENCA, following treatment in vivo with interferon-alpha and interleukin-2. Am J Pathol 1994;144:747–55. 66.Dosquet C., Schaetz A., Faucher C. et al. Tumor necrosis factor-α , interleukin-1β and interleukin-6 in patients with renal cell carcinoma. Eur J Cancer 1994;30:162–7.


Съезды и конференции

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Обзор материалов 25-го ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов С 16 по 20 апреля в Барселоне (Испания) состоялся юбилейный 25-й ежегодный конгресс Европейской ассоциации урологов (EAU). Несмотря на извержение вулкана в Исландии, помешавшего многим специалистам принять участие в этом мероприятии, на заседаниях конгресса было представлено множество интересных докладов, в том числе касающихся онкоурологической тематики. В 2009 г. были опубликованы противоречивые результаты двух крупных рандомизированных исследований, посвященных скринингу рака предстательной железы (РПЖ). В европейском протоколе ERSPC, включившем 162 000 мужчин, при медиане наблюдения 9 лет проведение скрининга достоверно снижало риск возникновения смерти от РПЖ. В скринированной популяции редукция риска достигла 27%. Следует отметить, что для того чтобы выявить 48 мужчин, нуждающихся в лечении в целях предотвращения смерти, необходимо осуществить скрининг у 1410 человек. В то же время в ходе проведения североамериканского исследования скрининга РПЖ, рака легкого, ободочной кишки и яичника (PLCO), включившего 76 000 пациентов, при скринировании не выявлено достоверных различий в показателях опухоль-ассоциированной летальности. С учетом результатов обеих работ в настоящее время EAU не считает необходимым рекомендовать широкое применение скрининга РПЖ. В скандинавском исследовании (2008) было доказано преимущество хирургического лечения перед динамическим наблюдением у пациентов с пальпируемым локализованным РПЖ моложе 65 лет, имеющих умеренно- и низкодифференцированные опухоли. В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором сравнивали эффективность применения криоаблации и дистанционной лучевой терапии (ЛТ) при локализованном РПЖ (2009), продемонстрирована достоверно более низкая частота встречаемости положительных биопсий через 36 мес после лечения при использовании аблативной методики (7,7 и 28,9% соответственно). На основании данных, полученных в некоторых исследованиях, R. Khauli считает методом выбора при опухолях сТ3 радикальную простатэктомию (РПЭ), выполнение которой способствует достижению удовлетворительных онкологических (15-летняя выживаемость без ПСА-рецидива, ПСА – простатспецифический антиген, – 49%, специфическая выживаемость – 79%) и функциональных (удержание мочи через 12 мес – 79%) результатов.

В провокационном докладе A.G. Torres высказано предположение о том, что удаление первичной опухоли в сочетании с андрогенной депривацией может применяться у отобранных больных РПЖ N+ и/или M+ с регионарными метастазами небольших размеров, ограниченным числом костных поражений и суммой баллов по шкале Глисона <7. В данной группе пациентов проведение паллиативной простатэктомии, по результатам ретроспективного исследования автора, приводит к увеличению общей выживаемости (с 22 до 64% при сроке наблюдения 2,3–184 мес) и улучшению качества жизни больных за счет элиминации симптомов, развитие которых обусловлено первичной опухолью, а также снижения риска появления показаний к трансуретральной резекции (ТУР) предстательной железы. По данным метаанализа, выполненного M.D. Shelly (2009), подтверждено отсутствие преимуществ выживаемости при использовании неоадъювантной гормонотерапии (ГТ) при локализованном и местно-распространенном РПЖ. Проведение адъювантной ГТ при категории pN+ позволяет достоверно увеличить показатели безрецидивной и специфической выживаемости; влияние ее на общую выживаемость в настоящее время не подтверждено. Другим больным группы высокого риска осуществление немедленной андрогенной аблации после операции не показано, так как ГТ, не влияя на продолжительность жизни, приводит к 20-кратному увеличению частоты развития кардиоваскулярных осложнений. В протоколе SWOG 8794 (2009) при медиане наблюдения 10,6 года проведение адъювантной ЛТ (60–64 Гр) способствовало достоверному увеличению выживаемости без ПСА-рецидива, метастазов и общей выживаемости пациентов группы высокого риска (pT3 и/или pR1), подвергшихся РПЭ. Наилучшие результаты облучения достигнуты при послеоперационном уровне ПСА 0,2 нг/мл. По данным исследования EORTC 22911, при наличии положительного хирургического края (pR1) проведение адъювантной ЛТ (50–74 Гр) сопровождалось значимым повышением показателей беспрогрессивной выживаемости (с 48,5 до 67,4%) и частоты возникновения побочных эффектов лечения (в 2 раза) у оперированных больных РПЖ. В протоколе ARO 96-02 применение адъювантного облучения (60 Гр) обеспечивало достижение достоверного преимущества беспрогрессивной выживаемости по сравнению с наблюдением пациентов, подвергшихся РПЭ, с категорией pT3 и неопределяемым ПСА (72 и 54% соответственно). На основании приведенных данных 63


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Съезды и конференции

у оперированных больных РПЖ рТ3 с высоким риском развития местного рецидива и содержанием ПСА 0,1 нг/мл, по мнению EAU, возможно проведение адъювантной ЛТ или наблюдения с последующим облучением при повышении ПСА до уровня <0,5 нг/мл. Неудовлетворительные результаты получены только D`Amico при проведении ЛТ у пациентов РПЖ группы высокого риска (10-летняя общая, специфическая и беспрогрессивная выживаемость – 52, 66 и 39% соответственно). По данным протокола EORTC 22863 (n=415), длительное (в течение 3 лет) использование ГТ в сочетании с ЛТ (70 Гр) позволяет достоверно увеличить специфическую (c 40 до 74%) и общую (с 62 до 78%) выживаемость больных группы высокого риска. В исследовании EORTC 2296 у облученных пациентов продемонстрировано преимущество осуществления длительной (3 года) андрогенной депривации по сравнению с краткосрочной (6 мес) в отношении показателей 5-летней общей выживаемости (85,3 и 80,6% соответственно) и выживаемости без ПСА-рецидива (78,3 и 58,9%). По данным скандинавского исследования (А. Widmark и соавт., 2008), применение ГТ в комбинации с облучением ПЖ у больных РПЖ группы высокого риска обеспечивает снижение возникновения летальности от прогрессирования опухоли (с 23 до 12%) и общей смертности (с 39 до 30%) по сравнению с проведением у них только эндокринной терапии. Интермиттирующая ГТ распространенного РПЖ более не является экспериментальным методом лечения. По данным крупного рандомизированного исследования, включившего 766 больных (С. Da Silva и соавт., 2009), осуществление прерывистой андрогенной аблации не приводит к уменьшению общей выживаемости и клинически значимому ухудшению качества жизни, улучшает сексуальную функцию и является экономически целесообразным. Убедительных доказательств того, что данный вид лечения способствует удлинению периода до развития гормонорефрактерности, не получено. Несколько сообщений было посвящено относительно новой группе препаратов, разработанных для медикаментозной кастрации, – антагонистам рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). В рандомизированных исследованиях установлено отсутствие эффекта «вспышки», а также более быстрое достижение кастрационных уровней сывороточного тестостерона у пациентов, получавших антагонист ЛГРГ, по сравнению с этими показателями у больных при применении у них агонистов ЛГРГ. По мнению М. Leave, гормонорефрактерный (ГР) РПЖ не является опухолью, абсолютно резистентной к гормональным манипуляциям, и может сохранять чувствительность к эндокринной терапии. Разработано несколько новых классов агентов, воздействующих 64

на ось андрогенной стимуляции, в том числе мощные антагонисты андрогенных рецепторов (MDV3100), ингибиторы стероидогенеза (абиратерон) и препараты, нарушающие работу рецепторов андрогенов, мишенью которых являются молекулы-«компаньоны» (OGX-427). Ангиогенез играет важную роль в развитии и прогрессировании РПЖ. В настоящее время изучается использование около 20 антиангиогенных препаратов при гормонорефрактерных опухолях. В III фазе клинических испытаний находятся бевацизумаб (протокол CALGB 90401), сунитиниб и VEGF-trap (VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста). ЕТА-рецепторы участвуют в передаче сигнала ЕТ-1, оказывающего стимулирующее действие на пролиферацию и дифференцировку остеобластов. В предклинических исследованиях блокада ETA-рецепторов редуцировала формирование костных метастазов in vivo. Первый ETA-блокатор Аtrasentan в исследовании III фазы продемонстрировал противоопухолевую активность и увеличение времени до прогрессирования при ГР РПЖ. Применение специфического антагониста ЕТА-ZD4054 в исследовании II фазы (n=312) позволило добиться преимущества общей выживаемости больных ГР РПЖ по сравнению с таковым при использовании плацебо; в настоящее время проводятся исследования III фазы. В качестве потенциальных мишеней для терапевтического воздействия при ГР РПЖ выделен ряд молекул-«компаньонов» (в том числе белки теплового шока), играющих большую роль в прогрессировании РПЖ: кластерин (CLU), Hsp90 и Hsp27. Применение препарата Сustirsen (OGX-011), снижающего цитопротективный уровень CLU, потенциально способно усиливать эффект химиотерапии (ХТ), что подтверждено в эксперименте. В исследовании II фазы использование комбинации OGX-011 с доцетакселом (n=40) по сравнению с применением плацебо и доцетаксела (n=41) у больных ГР РПЖ позволило на 7 мес увеличить медиану выживаемости и на 40% снизить риск возникновения смерти. Планируется исследование III фазы. Агент OGX-427 является ингибитором Hsp27, при использовании которого в монотерапии в исследовании I фазы было продемонстрировано снижение уровня ПСА и уменьшение общего числа циркулирующих опухолевых клеток. Хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечении локализованного и местнораспространенного рака почки (РП). С 2007 г. в рутинной урологической практике началось использование лапароскопической методики «одного порта» (LESS), подразумевающей выполнение одного разреза и установку единственного порта, через который возможно параллельное проведение 3 или 4 инструментов специальной конструкции. Потенциальные преимущества LESS заключаются в отсутствии триангуляции, улучшении косметических результатов и снижении интен-


Съезды и конференции

сивности болевого синдрома. Методика LESS успешно апробирована при РП. Появились первые результаты применения роботассистированной мини-инвазивной методики резекции почки. В нескольких небольших сериях, включивших от 10 до 148 наблюдений, средние размеры опухоли колебались от 2 до 5 см. Медиана длительности операций составила 102,5–279 мин, времени тепловой ишемии – 17,8–32,1 мин, объема кровопотери – 115–320 мл. Положительный край резекции выявлен у 0–10% пациентов. Отдаленные результаты ожидаются. Выполнение резекции почки не ухудшает результатов лечения опухолей диаметром <4 см по сравнению с проведением радикальной нефрэктомии (EORTC 30904). По данным S. Pahemik и соавт., органосохраняющее лечение имеет значимое преимущество в отношении послеоперационной функции почек по сравнению с радикальной нефрэктомией. У «неподходящих» для хирургического лечения больных с малыми (<4 см) опухолями почки методом выбора являются малоинвазивные нефронсохраняющие методики (радиочастотная аблация и криоаблация). В многоцентровом исследовании C.W. Wong и соавт. криоаблация (n=141) достоверно уступала лапароскопической резекции почки (n=123) в отношении частоты нерадикального вмешательства (9,3 и 0,8% случаев соответственно) и безрецидивной выживаемости (92,9 и 99,2%). В экспериментальном исследовании S. Kroeze и соавт. доказана возможность возникновения деструкции опухоли почки при использовании фотодинамической терапии. В протоколе EORTC 30881, включившем 772 больных, продемонстрировано отсутствие различий частоты прогрессирования и риска смерти у больных локализованным РП, подвергнутых радикальной нефрэктомии с/без регионарной лимфодиссекции. У пациентов с клинически положительными лимфатическими узлами (ЛУ) выполнение регионарной лимфаденэктомии ассоциировано с увеличением выживаемости. Важным фактором неблагоприятного прогноза признано прорастание опухоли за капсулу пораженных ЛУ. Единственным эффективным методом лечения больных местно-распространенным РП (T3a–b–c–4 и/или N+), а также пациентов с местным рецидивом почечно-клеточного рака является хирургический. Полное удаление всех определяемых опухолевых масс, в том числе посредством осуществления резекции и/ или удаления вовлеченных в процесс органов и тканей, позволяет увеличить выживаемость данной категории пациентов. Наличие опухолевой венозной инвазии служит фактором неблагоприятного прогноза выживаемости, однако уровень тромбоза не имеет самостоятельного предсказательного значения. Оставление опухоли по краю разреза ухудшает результаты хирургического вмешательства. У больных с ограниченным

ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

числом отдаленных метастазов РП радикальное удаление всех опухолевых очагов способствует увеличению показателей выживаемости. До настоящего времени не разработано эффективных методов проведения адъювантной терапии у больных местно-распространенным РП. В адъювантном режиме исследуются моноклональные антитела к G250, сунитиниб (протоколы S-TRAC, ASSURE) и сорафениб (протокол SORCE, ASSURE). По некоторым данным, использование таргетных агентов в неоадъювантном режиме позволяет добиться неплохих результатов. В серии, состоящей из 143 наблюдений (Abel и соавт., 2010), уменьшение первичной опухоли на фоне таргетной терапии отмечено в среднем у 7,7% пациентов (сунитиниб – 39,9, бевацизумаб – 18,2, бевацизумаб/эрлотиниб – 18,2, сорафениб – 11,9, темсиролимус – 7, бевацизумаб/химиопрепараты – 3,5, эрлотиниб – 1,4%). При этом ранний ответ на лечение (>10% регрессии в течение 90 дней) ассоциирован с лучшими результатами. После проведения таргетной неоадъювантной терапии зарегистрировано достоверное увеличение периода заживления послеоперационной раны; изменений частоты развития других осложнений не отмечено. Окончательные выводы можно будет сделать после завершения рандомизированных исследований. На сегодняшний день лечение РП M+ главным образом основано на таргетных агентах. В исследованиях III фазы доказана эффективность применения 5 препаратов данной группы, на основании чего сформулированы лечебные рекомендации EAU. Препаратами выбора в 1-й линии лечения больных групп промежуточного и низкого риска MSKCC считаются бевацизумаб в комбинации с интерфероном и сунитиниб, в группе плохого прогноза – темсиролимус. Во 2-й линии терапии цитокин-рефрактерного РП оптимальным агентом является сорафениб. Продемонстрирована также эффективность использования данного препарата при лечении опухолей, рефрактерных к сунитинибу. В нерандомизированных исследованиях показано преимущество применения последовательности сорафениб – сунитиниб по сравнению с поочередным их использованием в отношении времени до прогрессирования и переносимости лечения. J. Bellmunt подчеркнул, что применение сорафениба у пациентов пожилого и старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями характеризуется сохранением высокой его эффективности и низкой токсичности. Во 2-й линии терапии опухолей, резистентных к ингибиторам тирозинкиназ, препаратом выбора является ингибитор mTOR эверолимус. В рандомизированном исследовании III фазы RECORD-1, в которое вошли 416 больных РП, прогрессирующим на фоне проведения терапии ингибиторами тирозинкиназ (сунитиниб или сорафениб), эверолимус проде65


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Съезды и конференции

монстрировал достоверное увеличение медианы беспрогрессивной выживаемости с 1,9 до 4,9 мес и снижение риска возникновения опухолевой прогрессии или смерти от прогрессирования с 65 до 37% по сравнению с плацебо. В проспективном рандомизированном исследовании, включившем 352 больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП), подвергнутых ТУР, проводили сравнение эффективности осуществления однократной предоперационной инстилляции митомицина С с электрофорезом, однократной послеоперационной пассивной инстилляции митомицина С и только ТУР мочевого пузыря. При медиане наблюдения 85,4 мес отмечено достоверное снижение частоты развития местных рецидивов при использовании внутрипузырной ХТ; применение электрофореза значимо уменьшало частоту рецидивирования по сравнению с пассивным введением препарата. Предоперационный электрофорез цитостатика был ассоциирован с достоверным увеличением беспрогрессивной выживаемости у больных с множественными опухолями групп промежуточного и высокого риска. В исследовании II фазы EORTC 30993, в котором сравнивали эффективность проведения последовательной внутрипузырной химиоиммунотерапии (митомицин С и вакцина БЦЖ) и только иммунотерапии (вакцина БЦЖ) у больных РМП in situ, частота достижения полного ответа на лечение в группах оказалась одинаковой (76 и 74% соответственно). Опухолевую прогрессию чаще регистрировали у больных, получавших БЦЖ (10,4%), чем у пациентов, которым проводили химиоиммунотерапию (4,2%). Общая выживаемость в группах при медиане наблюдения 4,7 года не различалась. Появление метастазов в регионарных ЛУ сопровождается резким снижением выживаемости больных РМП, подвергнутых радикальной цистэктомии. Факторами неблагоприятного прогноза в данной подгруппе пациентов являются pN>N1, число метастазов >5, плотность пораженных ЛУ >20%, наличие экстракапсулярной экстензии опухоли и локализация регионарных метастазов. Отдаленная выживаемость при поражении только 1 ЛУ в наружной подвздошной области составляет 40%, в запирательной ямке – 14%, во внутренней подвздошной зоне – 56%. Увеличение числа удаляемых во время цистэктомии ЛУ ассоциировано с возрастанием специфической выживаемости. По данным J. Leissner, пограничное число удаляемых ЛУ составляет 16, а согласно результатам протокола SWOG 8710 – 10. Смещение краниальной границы лимфодиссекции с бифуркации общей подвздошной артерии (ограниченная лимфодиссекция) до ее пересечения с мочеточником (расширенная лимфодиссекция) приводит к увеличению медианы числа удаляемых ЛУ с 12 до 22 и, как следствие, частоты выявления метастазов с 7,5 до 16% при рТ2 и с 16 до 34% при рТ3. Выполнение расширенной лимфодиссекции ассоциировано с повышением показателей 5-летней бес66

прогрессивной выживаемости с 45 до 59% при опухолях рТ2 и с 23 до 57% – рТ3. В многоцентровом исследовании J. Leissner выявлено, что поражение экстрапельвикальных ЛУ встречается только при наличии множественных внутритазовых метастазов, поэтому рутинно расширять границы лимфаденэктомии экстрапельвикально не имеет смысла. Показания к выполнению регионарной лимфодиссекции во время проведения оперативного вмешательства по поводу опухолей верхних мочевых путей не определены. В ретроспективном многоцентровом анализе данных 1130 больных, подвернутых лимфаденэктомии, частота категории рN+ составила 25,4%. В исследовании Roscigno и соавт. продемонстрировано преимущество специфической выживаемости больных инвазивными переходно-клеточными опухолями верхних мочевыводящих путей, подвергнутых удалению >8 ЛУ. Вероятно, выполнение расширенной лимфодиссекции может привести к улучшению результатов хирургического лечения данной категории больных. Стандартным подходом к лечению локализованного (сТis–1–2) рака полового члена (РПЧ) является проведение частичной пенэктомии, однако в настоящее время отмечена тенденция к увеличению частоты использования органосохраняющих подходов. При Tis возможно применение локальных методов воздействия (использование препаратов 5-фторурацил, интерферон-2α, криоаблация, фотодинамическая терапия, лазерная деструкция). При опухолях cT1–2 осуществляют резекцию головки с опухолью и последующую реконструкцию полового члена. При выполнении органосохраняющих операций рекомендуется срочное проведение гистологического исследования. При новообразованиях сТ1–2 диаметром <4 см применяют дистанционную ЛТ (40–78 Гр) или брахитерапию (50–70 Гр). Проведение органосохраняющего лечения РПЧ характеризуется высокой частотой развития местных рецидивов (9,2–32%). Локальное рецидивирование заболевания не ассоциировано со снижением выживаемости. Наличие местно-распространенного РПЧ служит показанием к проведению органоуносящего хирургического лечения (ампутация, экстирпация полового члена, эмаскуляция) в комбинации с выполнением двусторонней паховой лимфодиссекции. Роль ХТ в лечении распространенного РПЧ на сегодняшний день не определена и нуждается в дальнейшем изучении. По данным N. Nicolai и соавт., умеренной эффективностью при РПЧ N+ обладает применение триплета цисплатин, 5-фторурацил, таксотер. Подробнее ознакомиться с содержанием докладов, представленных на 25-м конгрессе EAU, можно на сайте http://www.uroweb.org. Спонсор публикации — компания ЗАО «Байер». М.И. Волкова


Мероприятия РООУ Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2010 г. Зарегистрироваться для участия в мероприятиях РООУ и ознакомиться с более подробной информацией вы можете на сайтах www.roou.ru, www.netoncology.ru или отправив регистрационную анкету, вложенную в журнал, по факсу: +7 (495) 645-21-98, на e-mail: roou@roou.ru или по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, каб. 1503. В анкете необходимо отметить мероприятия, для участия в которых вы регистрируетесь. После отправки регистрационных данных убедитесь, что они внесены в регистрационные списки, по телефону: +7 (495) 645-21-98. По любым вопросам участия в мероприятиях РООУ обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru

16–17 сентября 2010 г.

6–8 октября 2010 г.

Конференция РООУ в Дальневосточном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При участии Приморского краевого онкологического диспансера, МУЗ Городской клинической больницы №2, Владивостокского государственного медицинского университета, Департамента здравоохранения Приморского края Технический организатор: ООО «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2, Владивостокский государственный медицинский университет Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 16 августа 2010 г. После 16 августа 2010 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 рублей, для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 рублей. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Современные представления о роли простатспецифического антигена в ранней диагностике рака предстательной железы 2. Радикальная простатэктомия и лучевая терапия у больных раком предстательной железы: как выбрать? 3. Гормональная терапия рака предстательной железы: выживаемость и качество жизни – есть ли выигрыш? 4. Малоинвазивные методы лечения рака почки 5. Факторы прогноза у больных раком почки: нужны ли они урологу? 6. Рак почки: от молекулярно-генетических исследований к клинической практике

V Конгресс РООУ Открытие Конгресса: 06 октября в 15:00 Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Место проведения: г. Москва, Измайловское шоссе, 71, корп. Е, КЗ «Измайлово» Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 07 сентября 2010 г. включительно. Начиная с 08 сентября 2010 г. регистрационный взнос для членов РООУ составит 1500 рублей, для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 рублей. Прием тезисов по e-mail: tezis@roou.ru до 25 августа 2010 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5. Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены. Бронирование номеров в ТГК «Измайлово»: Гостиница «Альфа» +7 (499) 166-46-02, 166-46-01; Гостиница «Бета» +7 (495) 726-57-90, 792-99-13, 792-98-50; Гостиница «Вега» +7 (495) 956-06-65, 956-06-42; Гостиница «Гамма-Дельта» +7 (495) 737-70-70

октябрь 2010 г.

XII Заседание Московского регионального отделения РООУ

декабрь 2010 г.

XIII Заседание Московского регионального отделения РООУ

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, конференц-зал НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина Тема: «Рак предстательной железы» Вход свободный

Место проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, конференц-зал НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина Тема: «Рак предстательной железы» Вход свободный

Итоги конкурса «Лучший тезис IV Конгресса РООУ» Победитель конкурса тезисов 2009 г. врач-уролог НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО РЖД В.В. Гордеев из г. Хабаровска был награжден поездкой на юбилейный 25-й ежегодный Конгресс EAU в Барселоне (Испания). Поездка состоялась при поддержке РООУ и компании Abbott.

67


ОНКОУРОЛОГИЯ

3’2010

Юбилей

Игорю Георгиевичу Русакову – 65 лет После окончания в 1969 г. Хабаровского государственного медицинского института И. Г. Русаков в течение 3 лет работал в медицинском училище преподавателем по хирургии, совмещая педагогическую деятельность с работой в городском онкодиспансере в качестве хирурга-онколога. В 1974 г. он окончил клиническую ординатуру по специальности «хирургия» в Иркутском государственном медицинском институте. По окончании ординатуры заведовал хирургическим отделением городского онкодиспансера в Комсомольске-на-Амуре, а с 1976 г. работал в отделении хирургической гастроэнтерологии областной клинической больницы г. Иркутска. В 1978 г. И. Г. Русаков поступил в аспирантуру по специальности «онкология» в МНИОИ им. П.А. Герцена и в 1981 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «Возможности применения цианакрилатных соединений при опухолях забрюшинного пространства и раке прямой кишки». Начиная с 1982 г. по настоящее время работает в МНИОИ им. П.А. Герцена, последовательно занимая должности младшего, старшего, ведущего научного сотрудника, а с 1993 г. – руководителя группы, в последующем отделения онкоурологии. В 1989 г. им защищена диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук на тему «Разработка, экспериментальное изучение и клиническая апробация полимер- лекарственных комплексов в онкологии».

28 июня 2010 года исполнилось 65 лет руководителю отделения онкоурологии Московского научноисследовательского онкологического института (МНИОИ) им. П. А. Герцена, вице-президенту Российского общества онкоурологов, доктору медицинских наук, профессору Игорю Георгиевичу Русакову.

И. Г. Русаков – один из ведущих онкоурологов России, его научная и практическая деятельность связана с разработкой и усовершенствованием методологических подходов к диагностике, хирургическому, комбинированному и комплексному лечению больных раком мочевого пузыря, почки, предстательной железы, яичка, полового члена и надпочечников. Он автор 2 монографий, глав в 7 руководствах, 20 пособий для врачей и методических рекомендаций, 275 печатных работ в медицинских изданиях.

И. Г. Русакову принадлежат 15 авторских свидетельств, 6 зарубежных патентов, им разработаны новые составы, обеспечивающие дополнительную эффективность противоопухолевой лекарственной терапии, методы хирургического и комбинированного лечения, медицинской реабилитации. Материалы исследований, проводимых под руководством И. Г. Русакова, были представлены на международных, российских и региональных съездах, конференциях и симпозиумах. В 1995 г. И. Г. Русакову присвоено звание профессора по специальности «онкология». Под его руководством защищены 20 кандидатских и 6 докторских диссертаций. И.Г. Русаков ведет большую педагогическую работу на кафедре онкологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова. Он является членом Ученого совета МНИОИ им. П. А. Герцена, членом комиссии по аттестации врачей-онкологов при департаменте здравоохранения г. Москвы, членом Ассоциации онкологов России, Европейского общества урологов, заместителем главного редактора журнала «Онкоурология». В 2005 г. И. Г. Русаков избран вице-президентом Российского общества онкоурологов. В 2007 г. он награжден орденом Н.И. Пирогова. И. Г. Русаков пользуется большим авторитетом и любовью в среде онкологов, урологов, врачей и ученых различных специальностей благодаря своему высокому профессионализму, безграничной доброте и отзывчивости, исключительному чувству юмора, редкому таланту друга и учителя.

Правление Российского общества онкоурологов и редакция журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Игоря Георгиевича Русакова с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов! 68


Онкоурология №3 2010  
Онкоурология №3 2010  

Лечение семиномы I стадии Роботизированная радикальная простатэктомия Оптическая когерентная томография у больных раком мочевого пузыря Эвер...

Advertisement