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UNIVERSIDAD CES FACULTAD DE MEDICINA

Integración metabólica

Artenio Bogallo Pérez Profesor titular ces Área: Bioquímica

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UNIVERSIDAD CES BIOQUIMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR II. Componente bioquímico UNIDAD FINAL DE INTEGRACIÓN METABÓLICA Profesor: Artenio Bogallo Pérez Introducción Los seres humanos nos alimentamos de forma intermitente. Durante el día alternamos entre estados de ayuno y estado de alimentación. Mantener la homeostasis del medio interno, no obstante los cambios del medio externo, requiere de la interrelación de los procesos metabólicos producidos en las células de los diferentes tejidos de nuestro cuerpo. Terminado el estudio individual del metabolismo de los principales nutrientes, el estudiante de medicina debe ser capaz de deducir que vías del metabolismo intermediario son activas o inactivas, en los principales tejidos del cuerpo, bajo un estado nutricional y hormonal particular y como se relacionan entre sí para responder a las necesidades del funcionamiento armónico de nuestro organismo. En esta unidad se revisarán por lo tanto cómo interactúan los diferentes órganos y tejidos a través de las interrelaciones de sus principales vías metabólicas y como operan los mecanismos de control del metabolismo para el mantenimiento de la homeostasis. No se hará un estudio en detalle de las vías metabólicas individuales ya revisadas y el estudiante debe tener como insumos de aprendizajes o conductas de entrada, el reconocimiento de las reacciones globales netas de las principales vías del metabolismo intermediario, los compuestos intermediario de la vía que la relacionan con otras vías metabólicas y los pasos enzimáticos principales de control, que permiten la activación o inhibición de la vía bajo un estado nutricional y hormonal particular. El estudiante debe referirse a las unidades pasadas cuando así lo considere necesario para la resolución de las situaciones planteadas. Iniciaremos el estudio de la integración del metabolismo intermediario con base en el ciclo ayuno – alimentación del organismo normal, el cual nos permitirá analizar las alteraciones metabólicas asociados a pacientes con algunos trastornos de salud (situaciones de estrés, traumas, enfermedades tipo, etc). En este apartado nos interesa recordar los nombres de las principales vías del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas (oxidación aerobia y anaerobia de combustibles, metabolismo del glucógeno, síntesis y almacenamiento de lípidos, metabolismo de compuestos nitrogenados, síntesis de urea y su relación con el mantenimiento del equilibrio ácido base, como también las diferentes fases en la homeostasis dela glucosa). Cambios metabólicos asociados a la condición de ayuno.


Si bien cualquiera de los tres nutrientes ingeridos en la dieta puede ser utilizado para la obtención de energía, la cantidad empleada de cada uno de ellos, depende de diferentes factores, como el estado nutricional y hormonal y el tipo de célula entre otros. Igualmente y también dentro de ciertas limitaciones pueden producirse interconversiones de los diferentes nutrientes. Así por ejemplo: el esqueleto carbonado de los carbohidratos puede ser utilizado para la síntesis de aminoácido, conjuntamente con las reacciones de fijación del amoniaco, catalizadas por la L- glutamato deshidrogenasa y las transaminasas. Por otro lado, los carbohidratos son la principal fuente de carbonos para la síntesis de grasa. Los aminoácidos a su vez pueden ser una fuente de carbono para la síntesis de grasa en dietas hiperproteicas, en estado absortivo. Estas interconversiones pueden ser visualizadas en el esquema metabólico integrado mostrado en forma resumida en la fig. 1. Glucógeno

Glucosa

Glucosa 6 P

NADP

NADPH

Triacil glicerol

Fructosa 6 P fosfopentosas ácidos grasos a Fosfotriosas

Glicerol P

P-Enol Piruvato Lactato

Piruvato Acetoacetato

MalonilSCoA

AcetilSCoA

OxaloAcetato

Proteinas tisulares

MalonilSACP

asp Fen,Tyr

fumarato

aminoácidos Met, Val, Iso

SuccinilSCoA

AcetilSACP

2AcetilSCoA ATP

Citrato

ADP +Pi NADH + FADH2 ɑ Ceto glutarato L - Glutamato

O2

H2O

ornitina úrea

L - Glutamina Arginina Fig. 1. Mapa metabólico integrado del metabolismo de nutrientes mostrando procesos anabólicos y catabólicos Las rayas discontínuas predominan en estado de ayuno y las contínuas predominan en estado absortivo. Algunas otras vías como ciclo de krebs, cadena respiratoria y ciclo dela úrea se realizan en ambas condiciones

Para entender estos procesos integrativos, revisaremos en primer lugar el ciclo ayuno – alimentación. En una persona normal sana, el ayuno puede estar asociado a varias fases o períodos. Estado postabsortivo o ayuno normal. Este periodo se inicia con la terminación de la etapa de absorción intestinal, varias horas después de haber ingerido la última comida del día. Es claro que el tiempo de inicio de este período dependerá de la cantidad y tipo de comida ingerida, no es lo mismo ingerir una comida normal mixta, que una comida rica en fibras o una comida rica en grasa y pobre en carbohidratos o visceversa. En todo caso se considera un ayuno normal, 10-12 horas después de haber ingerido la última comida, pero algunos autores lo prolongan hasta 24 horas. Un ayuno de más de 24 horas o de días se puede considerar un ayuno


prolongado, si bien algunos lo consideran un ayuno intermediario y dejan el concepto de ayuno prolongado para el ayuno experimental de meses en personas obesas. Para evitar confusiones, cuando hablemos de ayuno especificaremos las horas de ayuno, y ayuno normal 10-12 horas. Empezaremos recordando que los principales sustratos para la obtención de energía en los humanos son la glucosa y los ácidos grasos. Su importancia relativa dependerá de la disponibilidad de alimentos o de la condición de ayuno. En el estado de ayuno normal se aumenta la concentración de glucagón y de otras hormonas hiperglicemiantes como el cortisol, la hormona del crecimiento y en menor grado las catecolaminas. Como resultado del estado hormonal predominante se activa por fosforilación la lipasa del tejido adiposo o lipasa sensible a hormonas, aumentando la liberación de ácidos grasos desde los depósitos de grasa del tejido adiposo y glicerol. Los ácidos grasos transportados como complejos albúmina- ácidos grasos son captados por el hígado y el tejido muscular para ser beta oxidados a acetilSCoA, NADH y FADH2, acoplados al ciclo de Krebs y a la cadena respiratoria respectivamente, y ser utilizados como fuente de ATP. A su vez el glicerol obtenido de la grasa es utilizado por el hígado para su conversión en glucosa Conjuntamente con el aumento de la lipólisis, se produce un aumento en la proteolisis tisular activada por cortisol, principal hormona proteolítica. Los aminoácidos obtenidos del catabolismo de las proteínas tisulares son desaminados. El grupo amino es utilizado en las reacciones del ciclo de la urea para su eliminación en la orina como úrea y el esqueleto carbonado de los aminoácidos gluconeogénicos utilizados, junto con el lactato y el glicerol de la lipólisis, para la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis). Un componente menor de la gluconeogénsis es el propionil SCoA obtenido de los 3 últimos carbonos de ácidos grasos impares. El esqueleto carbonado de los aminoácidos cetogénicos es convertido en cuerpos cetónicos y/o en energía.

Glucosa

Glucosa 6 P

Fructosa 6 P

Fosfotriosas

Glicerol P Triacil glicerol Grasa de reserva

P-Enol Piruvato Lactato

Piruvato

ácidos grasos

AcetilSCoA OxaloAcetato

Proteinas tisulares

asp Fen,Tyr

fumarato

aminoácidos Met, Val, Iso

SuccinilSCoA

PropionilSCoA

Citrato ADP +Pi NADH + FADH2 ɑ Ceto glutarato

ATP O2

H2O

3 últimos carbonos de ácidos grasos impares

Fig. 2. Mapa metabólico integrado mostrando los principales sustratos de la gluconeogénesis hepática y su origen


En el estado de ayuno el aumento de la gluconeogénesis hepática ocurre paralelo a la disminución de las reservas de glucógeno en el hígado (glucogenolisis hepática). La glucogenolisis hepática es la principal fuente de glucosa para la sangre en la condición de ayuno normal, sin embargo dada la cantidad limitada de glucógeno almacenada en el hígado (5 % de su peso húmedo), este glucógeno almacenado solo responde por el suministro de glucosa para la sangre durante unas 24 horas. De ahí la importancia de la gluconeogénesis la cual va aumentando en forma proporcional a la disminución de las reservas de glucógeno hepático, de tal suerte que por encima de 16 horas, predomina la gluconeogénesis como fuente de glucosa para la sangre en vez de la glucogenólisis hepática y por encima de 24 horas, con el agotamiento del glucógeno hepático, es la gluconeogénesis hepática la principal vía encargada del mantenimiento de la concentración de glucosa sanguínea. Fases de la homeostasis de la glucosa en la condición de ayuno. La hiperglicemia fisiológica que acompaña el estado absortivo hace necesario que prácticamente todos los tejidos utilicen glucosa como fuente de energía y que además los tejidos insulino dependientes la capten además para convertirla en glucógeno (glucogenogénesis) o grasa lipogénesis). Normalmente 3-4 horas después de comer la hiperglicemia fisiológica cae y hay normoglicemia como resultado del metabolismo de la glucosa ingerida, facilitado por la acción de la insulina. Como los tejidos glucodependientes siguen utilizando glucosa la velocidad de utilización debe ser contrarrestada con una velocidad de producción igual, para mantener la normoglicemia. En este momento la principal vía productora de glucosa pasa a ser la glucogenolisis hepática en respuesta a la disminución de la insulina y el paulatino aumento del glucagón. Al aumento de la glucogenolisis hepática, sigue paralelo un aumento en menor proporción de la gluconeogénesis hepática, hasta alcanzarse un punto de equilibrio (16 horas de ayuno ), en el cuál la velocidad de la glucogenolisis y la gluconeogénesis como fuente de glucosa para la sangre se igualan. Por encima de 16 horas predomina la gluconeogénesis sobre la glucogenolisis hepática como fuente de glucosa, de tal suerte que con el agotamiento de las reservas hepáticas de glucógeno en unas 24 horas, pasa a ser la gluconeogénesis la principal fuente de glucosa para la sangre. Con el agotamiento del glucógeno corre paralelo el aumento en la concentración de cuerpos cetónicos producidos por el hígado a partir de los ácidos grasos provenientes del tejido adiposo. Para evitar la acidosis hay un aumento en la utilización de cuerpos cetónicos por el músculo esquelético y cardíaco y con el progreso del ayuno por el sistema nervioso central.


g de glucosa/día: tres primeras barras ayuno de 24 horas, ayuno de 2 - 4 días Ayuno experimental de varias semanas (118, 106 y 74 gramos respectivamente)

2-4 100

2-4

g glucosa/día

g de glucosa/día a disposición del cerebro ayuno de 24 horas, ayuno de 2 - 4 días Ayuno experimental de varias semanas (79, 67 y 35 gramos respectivamente)

50

1

S

1

S

Fig. 3. Producción hepática de glucosa (a partir de glicerol, lactato y aminoácidos) y máximo de glucosa a disposición del cerebro durante el ayuno en el hombre La mayor utilización de cuerpo cetónicos por el cerebro en el ayuno de más de 24 horas, disminuye el consumo de glucosa del cerebro y por lo tanto el hígado disminuye la velocidad de la gluconeogénesis como mecanismo para el ahorro de las proteínas tisulares. Como resultado de estas adaptaciones paradójicamente el hígado degrada más aminoácidos durante un ayuno normal de 12-14 horas en que debe suplir ciento por ciento las necesidades de glucosa del cerebro, que en el ayuno de varios días donde el cerebro sustituye parte de sus requerimientos de glucosa por cuerpos cetónicos. Fig. 3 Aspectos reguladores del estado de ayuno. El hígado de una persona sana en ayuno se caracteriza por ser glucogenolítico, gluconeogénico, cetogénico y proteolítico. El perfil de este órgano está condicionado por la acción de varios mecanismos de control que operan también de forma simultánea sobre otros tejidos que responden a hormonas. La síntesis de glucosa en el hígado a partir de sustratos que no son carbohidratos, está claramente determinada por la velocidad con la que los sustratos gluconeogénicos llegan al hígado. En el caso de la condición de ayuno la presencia de hormonas hiperglicemiantes no solo activan las enzimas gluconeogénicas claves (piruvato carboxilasa, glucosa 6 fosfatasa, fructosa 16 bifosfatasa y fosfoenol piruvato carboxicinasa), sino que al activar la lipasa sensible a hormonas aumenta la disponibilidad del sustrato gluconeogénico glicerol, y de ácidos grasos circulantes, creando una resistencia a la acción de la insulina y facilitando la utilización de estos compuestos como fuente de energía y como precursores de cuerpos cetónicos, con la menor utilización de glucosa en los tejidos no glucodependientes. De forma parecida el aumento de cortisol favorece la proteólisis de las proteínas tisulares y el flujo de aminoácidos hacia el hígado aumentando la disponibilidad del principal sustrato gluconeogénico para la producción de glucosa hepática. La utilización de aminoácidos en la fase de ayuno genera una cantidad de


importante de amoníaco en el hígado, lo cual crea también un aumento en la velocidad de las reacciones catalizadas por las enzimas del ciclo de la urea por disponibilidad de sustrato. Es importante anotar que la regulación de los procesos metabólicos del estado de ayuno no solo está ligada al estado hormonal y a la disponibilidad de sustrato sino también a la presencia de los efectores alostéricos de algunas enzimas claves. Así por ejemplo si bien la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa están fosforiladas, promovidas por la acción de las hormonas hiperglicemiantes, activando la fosforilasa e inhibiendo la sintasa de glucógeno, el aumento de AMP puede producir la activación alostérica de la glucógeno fosforilasa desfosforilada o glucógeno fosforilasa b, si bien no es este el mecanismo regulador principal. Otro regulador alostérico importante en la condición de ayuno es el acetilSCoA proveniente de la beta oxidación de ácidos grasos. Este compuesto es un activador alostérico de la piruvato carboxilasa, una de las enzimas control de la gluconeogénesis hepática, a la vez que inactiva la piruvato deshidrogenasa, con lo cual el piruvato obtenido de varios aminoácidos, pero especialmente de la alanina, principal aminoácido gluconeogénico, no sufre descarboxilación y pérdida de sus carbonos en las reacciones del ciclo de Krebs, sino que se desvía hacia la formación de oxaloacetato, para su conversión posterior en fosfoenol piruvato y finalmente en glucosa. Los acilSCoA, ácidos grasos activados, en su camino hacia la beta oxidación inhiben la acetilSCoA carboxilasa disminuyendo la producción de malonilSCoA y la síntesis de ácidos grasos, a la vez que activan el sistema de transporte de la carnitina y refuerzan el proceso de beta oxidación. La gluconeogénesis del ayuno se ve igualmente favorecida por la activación alostérica de la fructosa 1-6 Bifosfatasa y la inhibición dela fosfofructocinasa I de la glucólisis. Recuerde que el aumento de glucagón y adrenalina en la sangre, promueve la fosforilación de la fosfofructocinasa II. Esta enzima en su forma fosforilada actúa como fosfatasa que disminuye la concentración de Fructosa 2-6 bifosfato, con lo que se inhibe la PFK I de la glucólisis y se activa la Fructosa 1-6 bifosfatasa. Ver fig. 4 tabla. Tabla Fig. 4. Principales enzimas de control de la vía resaltadas en negrilla. Mostrando los tipos de regulación que se pueden ejercer sobre las enzimas control. (+) es activación alostéica, (-) es inhibición alostérica. E – O enzima interconvertible en estado desfosforilado y E-P enzima interconvertible en estado fosforilado. Vía metabólica

Enzima principal negrilla

Inhibidor

activador

Glucolisis

PFK I

ATP Citrato (tej. Extra hepáticos Glucosa 6 P Proteína reguladora y F-6 P Alanina, ATP

Fructosa 2-6 BiP y AMP

ATP, glucosa, glucosa 6P

AMP - Ca+2solo en músculo

Sólo en hígado E - O + E-P +

Glucosa 6 P muy alta

E-O +

Hexocinasa Glucocinasa Piruvato cinasa Glucogenolisis

Glucógeo fosforilasa

Glucogenogénesis

Glucógeno sintasa

Fructosa 1-6 Bi P

Modificación covalente no

Otros controles Insulina induce y Glucagón reprime

Insulina induce, adrenalina _


Gluconeogénesis

Piruvato carboxilasa

Reacción antesala

Fructosa -1,6 Bi Fosfatasa Glucosa 6 fosfatasa Piruvato deshidrogenasa

Ciclo de Krebs

Isocitrato Deshidrogenasa

lipogénesis lipolisis Beta oxidación

AcetilSCoA carboxilasa Lipasa sensible a hormonas Carnitina Acil Transferasa Enzimas en general de la vía

lipogénesis

AcetilSCoA Fructosa 2-6 Bi P

No

Insulina reprime y glucagón induce

No No E –O (+)

Cinasa +/AcetilSCoA, NADH ATP y NADH altos

ADP

AcilSCoA

Citrato

NADH/NAD. ATP/ADP altos (-) E-O (+) E- P (+)

MalonilSCoA PPAR alfa

PPAR gamma

Regula expresión de genes que codifican para enzimas de beta oxidación y síntesis de colesterol Regula expresión de genes diferenciación de adipocitos y obesidad

En la conmutación o transición entre el estado de ayuno y el estado de alimentación disminuye la concentración de las hormonas hiperglicemiantes y se aumenta la concentración de insulina. En este estado de buena alimentación predomina la glucosa como fuente de energía para todos los tejidos y hay un flujo neto de ácidos grasos desde el hígado hacia el tejido adiposo, como resultado del aumento de la lipogénesis (síntesis de grasa a partir de carbohidratos). La presencia de insulina en la sangre induce el estado desfosforilado de las enzimas interconvertibles . Las dos enzimas principales de control del metabolismo del glucógeno se encuentran en estado desfosforilado cuando la insulina se eleva en sangre. En esta condición la glucógeno sintasa es activa y promueve la síntesis de glucógeno. Por el contrario bajo esta misma condición la glucógeno fosforilasa desfosforilada es inactiva y la glucogenólisis se encuentra inhibida. La hiperglicemia fisiológica que acompaña la condición absortiva hace que la glucosa actúe como un activador de la glucocinasa hepática promoviendo su translocación desde el núcleo hacia el citosol para la fosforilación de la glucosa. De forma igual la glucosa alta inhibe también la glucógeno fosforilasa activa, al hacerla mejor sustrato para la fosfatasa que la desfosforila y la inactiva por modificación convalente. La insulina promueve la forma desfosforilada de la PFK II. Esta enzima en estado fosforilado actúa como cinasa y aumenta la concentración de Fructosa 2-6 Bifosfato, principal activador alostérico en el hígado de la PFK I, y a su vez inhibidor dela enzima gluconeogénica fructosa 1-6 bifosfatasa. La insulina en el estado de buena alimentación promueve igualmente la forma desfosforilada y activa de la AcetilSCoA carboxilasa, principal enzima control de la síntesis de ácidos grasos. El aumento de acetilSCoA proveniente de la descarboxilación del piruvato obtenido del


catabolismo de la glucosa y promovido por la insulina, conduce a un aumento del citrato mitocondrial y su desviación al citosol, donde actúa como activador alostérico de la acetilSCoA carboxilasa, para la producción de malonilSCoA, en la síntesis de ácidos grasos. Es importante anotar que el aumento en la concentración de citrato regula de forma simultánea la disponibilidad de acetil SCoA proveniente de piruvato, al actuar también como inhibidor alostérico de la PFK I. Este efecto contrario sobre dos enzimas de la misma vía lipogénica tiene como finalidad, acoplar la velocidad de la glucólisis a la velocidad de síntesis de ácidos grasos, asegurando que el acetilSCoA no se produzca a una velocidad mayor de la velocidad a la cual pueda ser utilizado por la acetilSCoA carboxilasa. Ver fig. 5 sobre interrelaciones del estado absortivo. Al igual que en el hígado, el aumento de malonilSCoA es una señal de abundancia de glucosa en los tejidos extrahepáticos, esto explica la acción inhibidora de este compuesto sobre la carnitina acilSCoA transferasa I e indirectamente sobre la beta oxidación de ácidos grasos. Recuerde también el papel de los PPARs alfa en el control dela expresión de genes necesarios para la beta oxidación mitocondrial y peroxisomal de ácidos grasos como del transporte y síntesis de colesterol. Glucógeno Glucosa Glucosa 1 P

Glucosa 6 P

NADP

NADPH

Triacil glicerol

Fructosa 6 P fosfopentosas

PalmitilSCoA Glicerol P

Fosfotriosas

PalmitilSACP

NADPH + H Lactato

Piruvato

Malato

Proteinas de la dieta

AcetilSCoA asp Fen,Tyr 2OxaloAcetato

Proteinas tisulares

NADP

aminoácidos Met, Val, Iso

Oxalo acetato

2Citrato

MalonilSCoA

AcetilSACP

2AcetilSCoA

ADP +Pi SuccinilSCoA

MalonilSACP

6 NADH + 2 FADH2

ATP O2

H2O

Fig. 5. Interrelaciones metabólicas del estado absortivo promovido por la insulina en células que responden a esta hormona en los humanos.

Regulación del metabolismo del nitrógeno y papel del hígado en el control del estado ácido base.


Un producto obligatorio del catabolismo de los aminoácidos es la producción de amoníaco, además del esqueleto carbonado que puede ser direccionado hacia distintos destinos metabólicos dependiendo del estado nutricional y hormonal. Cómo

se

produce

el

ɑ- amino ácido COOH O CH – NH2 R 1

COOH C =O R ɑ-cetoácido

amoníaco

a

partir

del

catabolismo

COOH L-glutamato CH – NH2 CH2 NAD(P) CH2 + H 2O COOH 3

de

los

aminoácidos?.

COOH C =O R ɑ-cetoácido

2

COOH C =O CH2 NH3 CH2 NAD(P)H+ H+ COOH ɑ-ceto glutarato

COOH CH – NH2 R ɑ-aminoácido

Fig. 6. Catabolismo de aminoácidos: Reacción 1 desaminación no oxidativa, 2. reacción de L - glutamato deshidrogenasa y 3 transaminación . La 3 solo produce amoníaco acoplada a la 2 Lglutamato deshidrogenasa

La respuesta a la pregunta anterior es simple: el amoníaco se produce por desaminación no oxidativa y por desaminación oxidativa de los aminoácidos. La principal enzima de desaminación oxidativa de aminoácidos es la reacción reversible de la L- glutamato deshidrogenasa. Ver Fig.6. De forma parecida la enzima glutaminasa, también puede liberar amoníaco proveniente de la glutamina obtenida a su vez, del glutamato producido en la reacción 3 de transaminación Reacción 1: alfa aminoácido cualquiera + alfacetoglutarato ==> alfacetoácido + L glutamato Reacción 2: L – glutamato + NH3 + ATP + H2O ==> L-glutamina + ADP + Pi: Glutamina sintetasa Reacción de glutaminasa: L-Glutamina + H2O ==> Alfaceto glutarato + NH3. El acoplamiento de estas tres reacciones es importante para transportar el grupo amino del catabolismo de aminoácidos en tejidos que no realizan ciclo de la úrea y lo deben transportar en la sangre como glutamina hasta el hígado. ¿Cuál es la importancia de las reacciones de la glutamato deshidrogenasa, la glutamina sintetasa y la glutaminasa en el control del pH sanguíneo?. Veamos. La glutamina producida en los tejidos extrahepáticos a partir del catabolismo de aminoácidos, como ya se explicó, puede ser transportada al hígado para su reconversión en amoníaco y su posterior conversión en úrea. Observe en el esquema como la producción de amoníaco a partir de glutamina, si bien no está catalizado totalmente por las mismas enzimas que la produjeron,


se

pueden

considerar

COOH CH – NH2 CH2 + H O Glutaminasa 2 CH2 CO - NH2 L-glutamina

reacciones

COOH CH – NH2 CH2 CH2 COOH

L-glutamato

contrarias.

Fig.

7.

NAD(P) + H 2O COOH C =O CH2 CH2 COOH ɑ-ceto glutarato

L-glutamato Deshidrogenasa

NH3 NAD(P)H+ H+

Fig. 7. Producción de amoníaco a partir de la glutamina exportada por otros tejidos al hígado o riñón, por la acción acoplada de la glutaminasa y la enzima L- Glutamato deshidrogenasa El amoníaco es un importante amortiguador para la excreción renal de ácido en la orina en la forma de cloruro de amonio. Este proceso es importante para el control del pH sanguíneo debido a que cada cloruro de amonio excretado en la orina representa la producción de un bicarbonato nuevo recuperado para la sangre. Esto hace necesario la excreción de grandes cantidades de cloruro de amonio en los pacientes con acidosis y baja concentración de bicarbonato en sangre. El aumento en la excreción de cloruro de amonio en pacientes acidóticos crea la necesidad de un mayor catabolismo renal de glutamina y una mayor captación renal de glutamina desde la sangre. La mayor necesidad renal de glutamina desde la sangre está ligada a su vez, a una mayor liberación hepática de glutamina y por lo tanto a una menor actividad de la glutaminasa hepática para las reacciones del ciclo de la úrea. En resumen en los estados de acidosis el hígado disminuye la actividad de la glutaminasa hepática y el consumo de amoníaco en las reacciones del ciclo de la úrea para facilitar la mayor entrega de glutamina al riñón. A su vez la acidosis promueve la actividad de glutaminasa renal para permitir la mayor excreción de cloruro de amonio en la orina y la recuperación de bicarbonato para la sangre, lo cual trata de aumentar la concentración baja de bicarbonato en sangre y el aumento del pH sanguíneo. Ver fig.8. Glutamina renal + H2O + Pi ===========> L - glutamato + NH3 Glutaminasa

2 H+ + 2 HCO3- <===== 2 H2CO3

Glutamato renal + NADP + H2O =====> ɑ - ceto glutarato+ NH3 L-G.D.H

2 NaCl

Eliminado en orina

2 NH4Cl

2 Na HCO3

2 CO2 + 2 H2O A la sangre

Fig. 8. Reacciones producidas en el riñón para la regeneración del bicarbonato gastado en plasma utilizando . Observe como cada NH3 producido representa un bicarbonato nuevo para la sangre

Interrelaciones metabólicas de tejidos en diferentes situaciones.


Los estados de escasez de glucosa o los estados de ayuno, requieren del aporte endógeno de glucosa a partir de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. ¿Cuáles son los tejidos implicados en estos procesos?. El principal órgano encargado de la regulación de la homeostasis de la glucosa es el hígado, por lo tanto es el principal órgano encargado de la liberación de glucosa a la sangre a través de la glucogenólisis y/o la gluconeogénesis hepáticas. El músculo si bien tiene una alta reserva de glucógeno, no lo puede convertir en glucosa para la sangre por la carencia de la enzima glucosa 6 fosfatasa. Ahora bien, la gluconeogénesis hepática debe ser apoyada por el suministro de sustratos gluconeogénicos: glicerol, aminoácidos y lactato. El tejido adiposo en estas condiciones contribuye con dos compuestos importantes, obtenidos a partir de la grasa de reserva: glicerol para la síntesis neta de glucosa por gluconeogénesis y ácidos grasos, que si bien, no aportan carbonos para la producción neta de glucosa, si cumplen una función muy importante como combustible metabólico para el aporte de ATP al hígado y su posterior gasto en la producción hepática de glucosa (recuerde se gastan 6 ATP por cada molécula de glucosa producida a partir de lactato y 2 por cada glucosa producida a partir de glicerol). Además el aumento de ácidos grasos en el plasma aumenta la resistencia de los tejidos insulino dependientes a la acción de la insulina y favorece en estos tejidos la utilización de ácidos grasos como combustible en vez de glucosa. El músculo a su vez es el principal tejido encargado del suministro de aminoácidos para la gluconeogénesis hepática. Esto se ve favorecido por la activación de la proteólisis muscular inducida por el cortisol. Parte de estos aminoácidos se oxidan parcialmente en el músculo para el suministro de energía (principalmente los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina), alanina aspartato, y glutamato). Sin embargo su oxidación parcial genera carbonos para la producción de alanina y glutamina, que son liberados del músculo a la sangre, para ser utilizados por el hígado en la producción de glucosa. Los tejidos sin mitocondrias contribuyen a la regeneración de la glucosa gastada en condiciones anaerobias, aportando dos moles de lactato por cada glucosa fermentada. Sin embargo este aporte no contribuye a la formación neta de glucosa, sino a la regeneración de la misma cantidad de glucosa convertida en lactato. Recuerde una glucosa por fermentación láctica se convierte en dos moléculas de lactato y a su vez el hígado recibe dos lactatos y los convierte en una molécula de glucosa. De donde se deduce que este proceso solo representa un gasto de ATP para la reposición de la glucosa gastada en las células anaerobias, pero no contribuye a una producción neta de glucosa; como si pasa con los carbonos del glicerol y de los aminoácidos. Células intestinales Las células intestinales tienen la capacidad para utilizar varios aminoácidos como glutamina, glutamato, aspartato, y asparagina en la síntesis de nucleótidos para la división celular. Igualmente parte de sus requerimientos energéticos son cubiertos por la oxidación parcial de estos aminoácidos hasta gas carbónico, o en su conversión a lactato u otros aminoácidos como


alanina o citrulina. El nitrógeno producido en el catabolismo de estos aminoácidos y no convertido en otros aminoácidos, es liberado a la sangre y transportado a través de la vena porta al hígado, para su eliminación como úrea. En el estado de ayuno la cantidad de aminoácidos absorbidos está disminuida y la mayor parte de la glutamina es captada de la sangre y utilizada en los procesos de síntesis de nucleótidos o puede ser oxidada parcialmente y convertida en alanina, que puede ser liberada a la sangre para apoyar la gluconeogénesis hepática. Riñón El riñón tiene actividades metabólicas, endocrinas. Igualmente el riñón mediante su capacidad de filtración y reabsorción de ciertas sustancias, ayuda a mantener el equilibrio ácido base del cuerpo, excretando el exceso de ácido producido en el organismo y reponiendo el bicarbonato gastado en el amortiguamiento de los ácidos no volátiles que llegan al plasma. El riñón capta glutamina de la sangre y del filtrado glomerular. Como ya se revisó, la glutamina se convierte en glutamato, con liberación de amonio, gracias a la actividad de la enzima glutaminasa. La isoenzima localizada en la cara luminal de la membrana luminal no depende de fosfato, mientras la mitocondrial sí. Para su entrada a la mitocondria la glutamina requiere de un sistema de transporte dependiente de energía. El glutamato producido en la reacción de la glutaminasa se convierte en alfa cetoglutarato y libera la segunda molécula de amoníaco, por acción de la L-glutamato deshidrogenasa. El alfa cetoglutarato puede ser posteriormente oxidando en las reacciones de Krebs o ser convertido en glucosa según la condición fisiológica, especialmente en las células de la corteza. Los estados de acidosis conducen a un aumento en la reacción hepática de la síntesis de glutamina a partir de glutamato y una disminución en la actividad directa de la L-glutamato deshidrogenasa y por lo tanto de las reacciones del ciclo de Krebs. Estas características están ligadas a una mayor liberación de glutamina a la sangre y a una mayor captación renal de glutamina. Dado que la acidosis aumenta la actividad de la glutaminasa y la L-glutamato deshidrogenasa, hay una mayor disponibilidad de producción de amoníaco y un aumento en la excreción de cloruro de amonio para eliminar en la orina, con el aumento concomitante en la producción de bicarbonato nuevo para la sangre fig. 8. El papel del riñón en el metabolismo de la glutamina y en la excreción de úrea, explica muchas de las alteraciones observadas en la enfermedad renal crónica. Higado Este órgano es uno de los más activos desde el punto de vista metabólico. Este órgano realiza casi todas las vías metabólicas, con pocas excepciones como la cetolisis. La incapacidad del hígado para activar los cuerpos cetónicos, lo imposibilita para utilizarlos como combustible metabólico.


Dado el papel central del hígado en las interrelaciones metabólicas que se producen en el organismo para el mantenimiento de la homeostasis, no es de sorprender las grandes alteraciones en la homeostasis asociada a la enfermedad hepática. La primera alteración ligada a una disfunción hepática es el aumento del amoníaco en sangre como resultado de la incapacidad de este órgano para convertirlo en úrea. Igualmente la falla hepática avanzada está ligada a la presencia de hipoglicemia como resultado de la incapacidad del hígado para mantener la homeostasis de la glucosa. Algunos aminoácidos como los aromáticos son metabolizados de preferencia en el hígado. Esto hace que en los trastornos hepáticos pueda haber un aumento de la concentración de estos aminoácidos en sangre, que pueden conducir a alteraciones en la captación y metabolismo en otros órganos como el cerebro. El hígado igualmente sintetiza de forma específica algunas proteínas como la albúmina, por lo que puede verse disminuida en el daño hepático severo. De forma igual el hígado sintetiza una serie de proteínas conocidas con el nombre de reactantes de fase aguda, que desempeñan un papel de defensa para el cuerpo y se producen en respuesta a citoquinas como la Interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa. Son ejemplos de reactantes de fase aguda la ceruloplasmina, algunos factores dela coagulación, la ferritina etc. Las citoquinas producidas en respuestas a traumas o situaciones de estrés por los monocitos y linfocitos pueden tener un marcado efecto sobre el perfil metabólico del organismo total. Se sabe que el factor de necrosis tumoral alfa produce un aumento de la lipolisis y por lo tanto de ácidos grasos circulantes con lo que se promueve un estado de resistencia a la insulina. De ahí que estas situaciones estén muy frecuentemente asociadas a un aumento en la concentración de glucosa en sangre. Músculo El músculo contiene una reserva aproximada de 350 g como glucógeno muscular. Esta reserva sin embargo no puede ser movilizada durante el ayuno o ejercicio como glucosa para la sangre, debido a la falta en este tejido de la enzima glucosa 6 fosfatasa. Por esta razón el músculo solo utiliza su glucógeno para la producción in situ de energía. La glucosa 6 fosfato obtenida de la degradación muscular del glucógeno en respuesta al ejercicio especialmente anaerobio, se enlaza con las reacciones de la glucolisis aerobia o anaerobia para la producción de ATP en condición de ejercicio. En condición de ayuno y reposo el músculo utiliza de preferencia ácidos grasos y cuerpos cetónicos como fuente de ATP. Porque el músculo utiliza de preferencia los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos en lugar de glucosa, si ambos combustibles están disponibles en la sangre? En condiciones en que la glucosa no se está absorbiendo del intestino y hay pocas reservas de carbohidratos en el cuerpo como sucede en el ayuno, el aumento de la lipolisis del tejido adiposo aumenta la concentración de ácidos grasos en sangre. Estos compuestos aumentan la


resistencia a la captación de glucosa y se incrementa la oxidación aerobia de los ácidos grasos. En contraste con o anterior, la velocidad de liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo disminuye y por lo tanto también su beta oxidación por el músculo, con lo que aumenta la utilización de la glucosa por el músculo al desaparecer la limitación en el suministro de carbohidratos, como sucede en el estado absortivo. Esta regulación recíproca glucosa/ácidos grasos se conoce con el nombre de ciclo de Randle. Casos clínicos de estudios Gilmar Mayo Carrera, hombre de 30 años de edad, ejecutivo, deportista activo durante sus estudios de bachillerato y universitarios. Había empezado a ganar peso desde que inició su vida laboral. Peso actual 90 Kilogramos, 1.7 metros de estatura. Motivo de consulta dolor toráxico, intermitente, progresivo, desde hacen 5 años, desencadenado por pequeños esfuerzos, como subir escaleras o caminar rápido. 1. Calcule el índice de masa corporal del paciente y con base en los valores de referencia deduzca la condición del paciente con relación a su peso. 2. Calcule el requerimiento metabólico diario asumiendo una actividad sedentaria. 3. Calcule los gramos de carbohidratos, lípidos y proteínas de la dieta promedio, que debe consumir este individuo para alcanzar un peso ideal con un índice de masa corporal de 24. 4. Si este individuo alcanzara su peso ideal y cambiara su actividad de sedentaria a moderada, cuántas Kilocalorías requeriría para mantener la constancia de su nuevo peso?. 5. El dato de la historia clínica de dolor toráxico, intermitente, progresivo, desencadenado por pequeños esfuerzo, puede ser el resultado de procesos obstructivos que disminuyen el riego sanguíneo (isquemia). Bajo tales condiciones, ¿cuáles de las siguientes vías metabólicas no podrán funcionar y cuáles serán las principales vías responsables del suministro de energía a sus tejidos y por qué? a. Glucólisis aerobia b. Glucogenólisis muscular c. Glucólisis anaerobia d. Ciclo de Krebs e. Cadena respiratoria 6. ¿Cuáles son los dos tipos de mecanismos de que dispone el hombre para la producción de energía en la forma de ATP?. Explíquelos mediante reacciones o esquemas. 7. ¿Que deberá suceder con la cantidad de glucosa utilizada para la obtención de energía en este paciente si se detecta una anemia marcada y por qué? 8. El análisis de la dieta de Gilmar Mayo mostró que antes de consultar, su dieta promedio consistía de un 60 % de carbohidratos (especialmente harinas ricas en almidón). Un 35 % eran lípidos y el resto proteínas, con una ingesta de 3.200 Kcal/día. Dada su dieta hiper calórica, ¿Cuántas kilocalorías podría almacenar como. Nota: recuerde el valor del equivalente calórico por gramo de nutriente oxidado para la solución del caso. a. Glucosa b. Glucógeno c. Grasa d. Proteínas. e.


Caso 2. Paciente masculino de 35 años, hijo de padres europeos, quien consulta al servicio de urgencias por cuadro de 3 días de evolución consistente en melenas y hematemesis masiva previa al ingreso, además presentaba astenia, adinamia, mareo y ortostatismo. Bebedor habitual de “aguardiente” hasta la embriaguez. Ingesta importante de “aguardiente” 5 días previos al ingreso. Ingresa en malas condiciones generales, palidez mucocutánea generalizada. Conciente, alerta. TA 90/60; FC 96/min; FR 20/min. Abdomen: Sin circulación colateral, ascitis o hepatomegalia. Extremidades: No edemas. El laboratorio sólo muestra leve aumento de transaminasas 1. Asumiendo que existe un efecto tóxico directo del alcohol sobre los tejidos hematopoyéticos y de haber realizado un análisis de un aspirado de medula ósea, ¿qué se esperaría encontrar? (SEÑALE DOS OPCIONES). a. Destrucción de los precursores megaloblásticos eritroides b. Disminución de los precursores celulares de leucocitos c. Disminución de las células de la médula ósea con descenso de producción de eritrocitos d. Una anemia perniciosa por la disminución de las concentraciones de folato 2. De encontrar en el hemograma reticulocitosis y megaloblastosis, ¿usted debería pensar en una deficiencia de que vitaminas? a. Tiamina b. Niacina c. Folato d. Cianocobalamina e. Piridoxina 3. ¿Cuál de las siguientes opciones metabólicas mostraría el estado del paciente de encontrar en él un proceso infeccioso? Glucagón gluconeogénesis beta oxidación muscular a. Aumento Aumento Aumento b. Disminución Disminución Disminución c. Disminución Disminución Aumento d. Aumento Disminución Aumento e. Disminución Aumento Disminución 4. ¿Cuál de las siguientes opciones metabólicas mostraría el estado del paciente de ingerir una dieta pobre en proteínas?

a. b. c. d. e.

Equilibrio de nitrógeno Gluconeogénesis Beta oxidación Negativo Respuesta normal Respuesta normal Negativo Aumentado Respuesta normal Positivo Aumentado Aumentado Positivo Aumentado Aumentado Negativo respuesta Normal Aumentada

5. Después de una noche de beba, con poca ingesta de alimento, este paciente debe presentar las siguientes enzimas en el estado de fosforilación indicado con cuál letra? a. Glucógeno sintasa , Glucógeno fosforilasa y lipasa fosforiladas b. Glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa desfosforiladas y lipasa fosforilada


c. Glucógeno sintasa, glucógeno fosforilasa y lipasa desfosforiladas d. Glucógeno fosforilasa y lipasa fosforiladas y glucógeno sintasa desfosforiladas e. Glucógeno fosforilasa ylipasa desfosfosforiladas y glucógeno sintasa fosforilada 6. El paciente mal alimentado tras una noche de beba fue trasladado a urgencias por un coma hipoglicémico. ¿Cuál de las enzimas siguientes pondría en evidencia una deficiencia de tiamina?. a. b. c. d. e.

Transcetolasa Glucosa 6 fosfatasa Complejo deshidrogenador de piruvato Transaldolasa Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

7. Luego de descartar las enfermedades que suelen cursar con un aumento leve de transaminasas, y debido a sus ancestros se ordena: Hierro sérico 187 ug/dl (59-158); ferritina 1144 ng/dl. (9-120); % de saturación de transferrina 96,3% (12-36); capacidad total de fijación del hierro 194 ug/dl (259-388). Con base en lo anterior en que enfermedad debería pensar usted.

Integración metabólica 2014 con portada pdf  

Documento de apoyo para la preparación del examen final de integración metabólica del curso de bioquímica y biología molecular

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