Toedieningsvormen
cilindertje of kristal die duizend keer kleiner is dan de doorsnede van een menselijke haar.
Mogelijke risico’s van nanogeneesmiddelen Zijn er eigenlijk ook specifieke risico’s verbonden aan het gebruik van nanogeneesmiddelen? Deze vraag is moeilijk te beantwoorden. De beoordeling van de veiligheid van een geneesmiddel gebeurt immers op basis van informatie over het gehele product waarin de chemotherapeutische stof geïntegreerd is. Net als voor reguliere geneesmiddelen moeten eventuele bijwerkingen gemeld worden bij Lareb (Nederlands Bijwerkingen Centrum). In het systeem van Lareb wordt echter niet bijgehouden of het een nanogeneesmiddel betreft. Voor dragers van geneesmiddelen zoals liposomen geldt dat ‘nanogerelateerde’ bijwerkingen moeilijk te onderscheiden zijn van bijwerkingen van de chemotherapeutische stof. Veiligheidsdata voor de nanocomponent alleen zijn nauwelijks beschikbaar. Een van de meest bekende bijwerkingen van liposomen is Complement Activation-Related PseudoAllergy, oftewel het carpa-syndroom.4 Dit is een overgevoeligheidsreactie van het niet-specifieke immuunsysteem op de toegediende liposomen. In extreme gevallen kan dit leiden tot een fatale anafylactische reactie, die vaak al binnen enkele minuten plaatsvindt. Het is niet duidelijk of andere nanogeneesmiddelen ook het carpa-syndroom kunnen induceren. Een dergelijke reactie wordt vaak niet opgepikt in standaard preklinische immunotoxiciteitsstudies. Nu deze bijwerking eenmaal bekend is voor liposomen, is deze wel goed te beheersen door te starten met lage doseringen en het toedienen van (pre)medicatie in de vorm van anti-inflammatoire geneesmiddelen en antihistaminica. Dit is overigens een gebruikelijke procedure bij infusie van bepaalde geneesmiddelen zoals liposomen. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (rivm) doet al jarenlang onderzoek naar de mogelijke risico’s van nanomaterialen in het algemeen. Sommige nanomaterialen worden al decennialang gebruikt voor allerlei toepassingen (silica, titaniumdioxide, zinkoxide, etc.). Onze algemene kennis van de risico’s van nanomaterialen kan ook ingezet worden in het onderzoek naar de veiligheid van nanogeneesmiddelen. Zo weten wij bijvoorbeeld van sommige nanomaterialen dat ze na inademing ontstekingsreacties veroorzaken, waarschijnlijk door verhoogde productie van radicalen. Ook is bekend dat de meeste nanomaterialen gemakkelijk een interactie aangaan met het immuunsysteem. Nanomaterialen die het lichaam binnenkomen worden veelal weggevangen door macrofagen en hopen zich vervolgens op in organen waar veel macrofagen zitten, zoals de lever, milt en longen. Een deel van deze nanomaterialen is moeilijk afbreekbaar en de deeltjes kunnen gaan stapelen in het lichaam. De
28
mfm
Praktijkgerichte nascholing over farmacotherapie
langetermijneffecten hiervan zijn veelal onduidelijk. Andere mogelijke risico’s kunnen ontstaan, doordat nanomaterialen afmetingen hebben die vergelijkbaar zijn met structuren op subcellulair niveau, zoals het DNA. Dit zou tot gevolg kunnen hebben dat nanomaterialen met deze structuren interfereren. De bijzondere kinetiek en effecten die voor nanomaterialen in het algemeen gevonden worden, kunnen ook gelden voor de nanocomponent van nanogeneesmiddelen. Uit dierstudies blijkt dat zowel de kinetiek als de effecten van nanomaterialen sterk afhankelijk zijn van onder andere de afmetingen en eigenschappen van het oppervlak (lading, structuur, coating, etc.). Het is daarom van belang dat deze aspecten specifiek worden onderzocht, en dat ze goed onder controle gehouden worden tijdens de productie van nanogeneesmiddelen. Dit betekent ook dat er opnieuw kritisch gekeken moet worden naar de toxiciteitsprofielen van een bestaand chemotherapeutisch middel, wanneer dit in nanovorm geproduceerd wordt.
Regelgeving voor nanogeneesmiddelen Voor nanogeneesmiddelen bestaat geen aparte regelgeving. De bestaande regelgeving voor geneesmiddelen wordt voldoende robuust gevonden om ook van toepassing te zijn op de innovatieve aspecten van nanogeneesmiddelen. Het European Medicines Agency (ema) heeft wel een aantal ‘reflectiedocumenten’ gepubliceerd met overwegingen die van toepassing zijn op nanogeneesmiddelen. Een van de onderwerpen die hierin worden beschreven is hoe om te gaan met generieke nanogeneesmiddelen zoals bepaalde liposoomproducten en ijzeroxide formuleringen.5 Als kleine verschillen in afmetingen en oppervlakte-eigenschappen grote gevolgen kunnen hebben voor de kinetiek en effecten van een nanogeneesmiddel, hoe kan de gelijke werking van een nanogeneesmiddel geproduceerd door meerdere fabrikanten dan in voldoende mate aangetoond worden? Verder worden ook ontwikkelingen met heel nieuwe generaties geneesmiddelen nauwlettend door de ema gevolgd. Europese registratiesystemen zijn er niet op ingericht om nanogeneesmiddelen direct als zodanig te kunnen herkennen. Nader onderzoek naar specifieke aandachtspunten bij de beoordeling van nanogeneesmiddelen zal moeten uitwijzen of zoiets wenselijk is.
Wat doet het rivm aan medische toepassingen van nanotechnologie? Naast nanomaterialen in het algemeen zal het rivm de komende jaren veel aandacht besteden aan advies over en onderzoek naar nanogeneesmiddelen. Hierbij wordt samengewerkt met verschillende partijen van de zogeheten ‘geneesmiddelenketen’, zoals het College ter Beoordeling