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FORO
METABÓLICO
El reto de la actuación en la enfermedad subclínica y el subdiagnóstico Actualidades en orbitopatía distiroidea Orbitopatía distiroidea
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Actualidades en orbitopatía distiroidea
Dr. George Kahaly Profesor, Departamento de Medicina Interna, Gutenberg University Medical Center, Mainz, Alemania. La patofisiología de la orbitopatía distiroidea se relaciona con el comienzo de una enfermedad autoinmune, con activación de las células B y T. La infiltración de células T marca el inicio de la enfermedad autoinmune, que luego del inicio de la enfermedad promueven estimulación e hipertrofia de células orbitarias y tiroideas. Esta hipertrofia e hiperplasia provocan en el espacio orbitario un trastorno mecánico que produce la compresión del nervio óptico. Los hallazgos clínicos incluyen signos inflamatorios con tumefacción de los músculos orbitarios y congestión conjuntival (quemosis). En cambio, en el estadio crónico no se observan signos de quemosis. Esta diferencia es importante para la elección del tratamiento, por lo que debemos distinguir entre la enfermedad inflamatoria activa y el estadio inactivo, ya que el manejo es muy diferente. En el caso de que los signos clínicos no sean tan claros, el Grupo Europeo de Orbitopatía Graves ha desarrollado un score de actividad clínica que ha sido aceptado mundialmente e incluye dolor, enrojecimiento de la conjuntiva y congestión (quemosis). La presencia de tres o más de los siguientes sietes signos y síntomas confirma la enfermedad activa1.
SCORE DE ACTIVIDAD CLÍNICA DE OFTALMOPATÍA ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅
Dolor retrobulbar espontáneo Dolor con el movimiento ocular Eritema conjuntival Eritema parpebral Edema parpebral Edema conjuntival (quemosis) Edema caruncular CAS≥3/7 = ACTIVE GO Consensus statemente of the European group on Graves’Orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’ orbitopathy. Thyroid 2008; 18(3): 333-346.
Dentro de los factores de riesgo de desarrollo y exacerbación de la orbitopatía, el hábito de fumar es el principal, ya que no sólo afecta a la glándula tiroides sino también la severidad de la oftalmopatía, a través del incremento de citoquinas proinflamatorias que favorecen la secreción de mucopolisacáridos que promueven los signos de inflamación en el espacio orbitario2. La severidad del hipertiroidismo es otro factor de riesgo, el 50% de los pacientes mejorarán su oftalmopatía cuando disminuyan los títulos de anticuerpos estimulantes del
3 receptor de TSH (s-TRAB), mediante el tratamiento del hipertiroidismo para alcanzar el eutiroidismo. El tratamiento con yodo radioactivo representa otro factor de riesgo y no debe ser administrado en pacientes que presenten oftalmopatía activa. Un estudio aleatorizado prospectivo, que comparó la respuesta al tratamiento quirúrgico, drogas antitiroideas o radioyodo, demostró en un seguimiento de cinco años que, luego del tratamiento quirúrgico y con drogas antitiroideas, los niveles de anticuerpos presentaron un descenso gradual hasta alcanzar niveles en el valor normal alto luego de un año, en cambio con radioyodo se produce un importante incremento de los s-TRAB, que alcanzan su pico máximo a los tres meses con un descenso gradual lento posterior, permaneciendo positivos a lo largo del estudio3. Se ha demostrado que el receptor de tirotrofina (TSH-R) es un blanco de autoinmunidad y que se expresa además en diferentes tejidos extratiroideos (órbita, piel, riñón, glándula adrenal y timo), por lo que podemos considerar que nos enfrentamos
Médula ósea
a una enfermedad sistémica. Su activación provoca una respuesta inmune que incluye presentación de antígeno, activación de células T y B y producción de anticuerpos estimulantes de tiroides. En la órbita se produce un incremento de la adipogénesis, con transformación de los fibroblastos a adipocitos, hipertrofia del tejido muscular y fibrosis4. En consecuencia, se produce un problema mecánico a causa del incremento de tejido en un espacio reducido. Recientemente, Douglas y col. han observado la presencia de receptores de IGF1 (IGF-1R) en la superficie de los fibroblastos y una gran proporción de células T y B de sangre periférica de los pacientes con enfermedad de Graves muestran expresión de IGF-1R que pueden ser activados, llevando a la activación de señales dentro los fibroblastos y produciendo hipertrofia e hiperplasia5, 6. Ver Cuadro 1. Tsui y col. han demostrado que las células tiroideas y orbitarias presentan en su superficie receptores IGF-1R y TSR-R. Los niveles de IGF-1R son tres veces mayores en orbitopatía por Graves, comparados con
Cuadro 1
Controles
49% Graves
Expresión de IGF-1R
Sangre periférica 39% Graves
Órbita 36% Graves
Expresión de IGF-1R GD 1: paciente 1 GD 2: paciente 2 GD 3: paciente 3
Expresión de IGF-1R (%)
13%
50
Sangre Órbita
40
Incremento de proporción de células B en médula ósea de pacientes con enfermedad de Graves (GD) y de IGF-1R en órbita y sangre periférica
30 20 10 0
GD 1 GD 2 GD 3
Douglas RS et al J Immunol 2008; 181(8): 5768-74.
4 fibroblastos de controles7. Otro hallazgo importante es el mayor número de fibrocitos originados a partir de células madre en pacientes con enfermedad de Graves (GD) comparados con controles, que expresan el TSH-R, que favorece la liberación de citoquinas proinflamatorias8.
ron mejoría clínica, en contraste con el 11% del grupo placebo9. Ver Cuadro 2.
El enfoque de un paciente con oftalmopatía por enfermedad de Graves (GO) debe ser multidisciplinario, incluyendo una evaluación endocrinológica y oftalmológica inicial. Ambos profesionales deben discutir cada paciente y, dependiendo del grado de oftalmopatía, requerirá control de neuroradiología, radioterapia, medicina nuclear, psicoterapia. El tratamiento dependerá de la severidad y de la actividad de la oftalmopatía. Ante la presencia de GO severa con diplopía, edema de retina o compresión del nervio, el tratamiento dependerá de la actividad. Si se observa eritema o quemosis conjuntival, signos de actividad, se deben utilizar drogas inmunosupresoras. Si no hay signos de actividad se recurrirá a la cirugía.
Una dosis única de 1000 mg de GC IV reduce en pocas horas el número de células dendríticas, que son los presentadores de antígenos más eficientes, lo que implicaría una reducción de la respuesta inmune. Luego de siete días, estas células dendríticas reaparecerán10. De manera similar, los corticoides tendrían efecto sobre el incremento de la adipogénesis (que ha sido identificada como un mecanismo patogénico fundamental en GO), inhibiendo la actividad de citoquinas proinflamatorias (TNF-alpha, IL-6). La función de estas citoquinas es la estimulación de la 11 beta-Hydroxysteroide dehydrogenasa 1 (11 beta-HSD1), que incrementa la biodisponibilidad del cortisol endógeno, mediador de la adipogénesis, y la inflamación11. Los GC IV inhiben todo este mecanismo endógeno mediante la inhibición de genes proinflamatorios y estimulan la síntesis de mediadores antiinflamatorios. Además, inactivan las células T12.
El mejor tratamiento reconocido en todo el mundo para GO en el estadio activo es la infusión intravenosa de glucocorticoides (GC). La evidencia en muchos estudios nos muestra la efectividad del tratamiento con diversas dosis de GC IV. Un estudio prospectivo aleatorizado demostró que el 83% de los que recibieron corticoides presenta-
Los efectos beneficiosos y los efectos adversos de los glucocorticoides dependen de la vía de administración. La vía IV presenta menores efectos adversos y mayores beneficios. La tasa de respuesta con GC IV es de 82%, en contraste con el 53% con la vía oral, a la vez que los efectos adversos son menores con GC IV (43% versus 73%).
Cuadro 2
Respondedores
Glucocorticoides (GC) IV (500 mg) son efectivos en GO activa moderadamente severa* Pacientes * Estudio aleatorizado (n= 6 con corticoides, 9 con placebo), con una infusión IV de 500 mg de GC en cuatro ciclos con intervalos de cuatro semanas Van Geest RJ et al Eur J Endocrinol 2008; 158 229-237.
No respondedores
8
6
83%
4
2
0
11%
GC IV
Placebo
5 De todos modos, es importante tener en cuenta que para reducir los efectos adversos es fundamental la selección cuidadosa del paciente a tratar y no exceder las dosis máximas. Previo al inicio del tratamiento, se debe descartar la presencia de hepatitis reciente o disfunción hepática, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial severa, diabetes mal controlada y glaucoma. La dosis acumulativa de GC no debe exceder los 8 gramos y la administración no debe ser en días consecutivos (excepto en los casos en que esté en riesgo la visión). La dosis individual de 500 mg es la adecuada. La toxicidad por corticoides provoca una tasa de morbilidad del 6.5% y mortalidad del 0.6%. Las dosis muy elevadas pueden producir muertes por trombosis o necrosis hepática. Es importante monitorear mensualmente al paciente mediante el control de enzimas hepáticas, glucemia y presión arterial. Estas recomendaciones están incluidas en las nuevas guías americanas publicadas recientemente12, 13. Ver Cuadro 3. Otra opción de tratamiento para mejorar la motilidad orbitaria es la irradiación del espacio retroorbitario en pacientes que presentan diplopía o dificultades en la motilidad. Hace algunos años se llevó a cabo un
estudio que demostró que, en contraste con placebo, la irradiación mejora sustancialmente la motilidad del globo ocular14. En caso de que el tratamiento médico no resulte exitoso, se recurrirá a la cirugía orbitaria con el objetivo de descomprimir el nervio óptico. Recientemente se ha desarrollado un nuevo agente farmacológico con efecto inmunosupresor selectivo que ejerce su acción modulando poblaciones de linfocitos B. La aplicación de rituximab en la GO está siendo evaluada en estudios aleatorizados. Debemos esperar los resultados de los estudios de la Clínica Mayo y de Italia. Otra alternativa de tratamiento sencillo y económico es el selenio. Recientemente observamos en un estudio aleatorizado en que se comparó selenio, placebo o pentoxifilina que la administración de selenio mejora la calidad de vida (p<0.01), reduce la afectación ocular (p=0.01) y enlentece su progresión en pacientes con oftalmopatía moderada (p=0.01). Su acción es mediada por la disminución de la secreción de citoquinas proinflamatorias en órbita y tiroides15.
Orbitopatía Graves activa y grado moderado a severo
Contraindicaciones
Hepatitis reciente Disfunción hepática (incremento 5 veces las enzimas hepáticas) Morbilidad cardiovascular Hipertensión arterial severa Diabetes mal controlada Glaucoma
No glucocorticoides IV
Cuadro 3
Nuevas guías americanas
Sin contraindicaciones
Alta dosis de glucocorticoides IV en pulsos • Dosis acumulativas menores a 8 gramos • Evitar la administración en días consecutivos (excepto riesgo de pérdida de visión) • Dosis individual preferente de 0.5 g
Garantizar monitoreo mensual (enzimas hepáticas, glucemia y presión arterial)
Zang S, Ponto K A, and Kahaly G J, JCEM 2011; 96 (2): 320-332.
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En resumen, cuando evaluamos a un paciente con oftalmopatía por Graves es muy importante, antes de iniciar el tratamiento, distinguir si la enfermedad es activa o inactiva y el grado de severidad. En el caso de enfermedad activa de grado moderado, se puede recurrir al tratamiento oral con selenio u otro agente por vía oral. Si el paciente presenta diplopía o trastornos de la motilidad, la irradiación combinada con bajas dosis de corticoides orales que incrementan la tasa de respuesta es el tratamiento de elección, basado en la evidencia de mejoría de los signos. En presencia de inflamación severa o disminución de la actividad visual, se debe administrar corticoides intravenosos en dosis de 500 a 750 mg una vez por semana du-
rante 12 semanas. El tratamiento con corticoides intravenosos presenta una ventaja significativa sobre los corticoides por vía oral12. El 20% de los pacientes no responden al tratamiento con corticoides IV y en ese caso se puede continuar tratamiento con corticoides por vía oral combinados con inmunosupresores no esteroideos, como ciclosporina u otros agentes similares y próximamente rituximab. Si, en cambio, la oftalmopatía es inactiva con trastornos mecánicos de compresión del espacio orbitario, se debe recurrir a la cirugía de descompresión del nervio óptico en caso de diplopía o cirugía plástica parpebral. Es muy importante que el paciente alcance y conserve el eutiroidismo y, en caso de ser fumador, es fundamental que abandone el hábito de fumar.
Bibliografía
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Las opiniones aquí reflejadas pertenecen a los autores del trabajo original y no representan las recomendaciones o sugerencias de Merck Serono, Laboratorio patrocinante de este trabajo.
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Buenos Aires Argentina
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