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Didacta TAMSULON

TAMSULOM "La farmacoterapia es cada vez más importante en el tratamiento de la HPB" La hiperplasia prostática es una enfermedad relativamente fr4ecuente, y su frecuencia aumenta en la medida que aumenta la edad. Los síntomas más frecuentes son la nicturia, la disminución del chorro miccional, el goteo postmiccional, y en los casos extremos, retención aguda de orina. La cirugía continúa siendo el tratamiento más frecuente de la HPB”. Se mantiene, sin embargo, el riesgo de reoperación (aproximadamente un 2% anual) y la mortalidad a largo plazo (frecuentemente relacionada con patología cardiovascular). En un estudio reciente, el 9% de los pacientes experimentó complicaciones durante los primeros 30 días posteriores a la cirugía, a saber: a) reubicación de un nuevo catéter urinario (4%). b) perforación de la cápsula prostática (2%). c) hemorragia que requiere transfusión (1%). d) incontinencia de orina (2%) e) infección del tracto urinario (<1%). Pero las complicaciones más frecuentes son los problemas sexuales como eyaculación retrógrada (68%) e impotencia (20-30%). El comité de Consenso Internacional (durante la Segunda Consulta Internacional sobre Hiperplasia Prostática Benigna (HPB), 27-30 de Junio, 1993, París) recomendó el uso de inhibidores de la 5alfareductasa y bloqueantes adrenérgicos alfa 1 como opciones de tratamiento apropiadas en pacientes con síntomas molestos de HPB. 4.- TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO a) Inhibidores de la 5alfa-reductasa: Los inhibidores de la 5 alfa-reductasa (por ejemplo, finasteride) impiden la conversión de la testosterona en su “forma activa”, la dihidrotestosterona, responsable del crecimiento prostático.

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Didacta TAMSULON De este modo, reducen el volumen prostático y disminuyen la severidad de los síntomas de obstrucción de salida vesical (OSV) en algunos pacientes. b) Antagonistas de los receptores alfa 1 adrenérgicos (bloqueantes alfa 1): Fueron desarrollados en un principio como antihipertensivos por su acción selectiva sobre los receptores alfa 1-adrenérgicos vasculares. Antagonizan el efecto de la noradrenalina (neurotrasmisor vasoconstrictor e hipertensor) en los receptores alfa 1-adrenérgicos del cuello o “trígono vesical” (vejiga), la uretra, el tejido y la cápsula prostática. El tejido o estroma prostático está formado en su mayor parte por músculo liso y representa el 75% del volumen prostático. Mientras que en la próstata normal la relación estroma/epitelio es 2:1, en la HPB este cociente aumenta hasta 5:1. La relajación del músculo liso uretral y prostático constituye la justificación del uso de antagonistas de los receptores alfa 1-adrenérgicos para mejorar el flujo urinario y reducir la severidad de los síntomas de la HPB. Aunque el finasteride y los antagonistas o bloqueantes alfa 1 que se están comercializando (por ej.: prazosina, doxazosina, terazosina y alfuzosina) son todas opciones terapéuticas para el tratamiento de la HPB, tienen inconvenientes importantes. El problema principal con los productos que "reducen el tamaño de la próstata", como el finasteride, es la demora en la acción terapéutica del fármaco (pueden necesitarse de 6 a 12 meses antes de que se note la mejoría de los síntomas.). Los bloqueantes alfa 1 mejoran los síntomas de la HPB mucho más rápidamente. No obstante, una desventaja de los fármacos actualmente disponibles en esta clase, es su efecto vasodilatador y la presencia de eventos adversos relacionados con este efecto, como hipotensión postural, mareos, cefaleas, astenia, taquicardia y síncope (desmayo). Por lo tanto, el objetivo principal de la industria farmacéutica era lograr que los pacientes se beneficiaran con un alivio rápido de los síntomas junto a un menor número de molestias causadas por la reducción de la presión arterial (hipotensión).

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Didacta TAMSULON

II.- TAMSULOSINA 1.- EL DESARROLLO DE TAMSULOSINA Esta didacta informa sobre el objeto del desarrollo de TAMSULOSINA, sus propiedades fisicoquímicas, farmacodinámicas y farmacocinéticas, su potencial terapéutico en la HPB, su tolerancia, las interacciones farmacológicas estudiadas y sus efectos cardiovasculares. Además proporciona datos que permiten evaluar el riesgo/beneficio de TAMSULOSINA a la hora de considerar una farmacoterapia indicada en pacientes que padecen "síntomas funcionales" de HPB. Fig.1. Estructura química de la TAMSULOSINA y los alfa1-bloqueantes no selectivos para determinados subtipos de receptor

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Didacta TAMSULON adrenérgico. El objetivo primario al diseñar la estructura química de TAMSULOSINA (ver fig.1), fue crear una molécula que se dirigiese y bloquease los subtipos de receptor alfa1-adrenérgicos que están presentes en la próstata humana, en lugar de los subtipos presentes en los vasos sanguíneos. Potencialmente, esta molécula permitiría un rápido alivio de los síntomas pero con un riesgo bajo de reducción de la presión arterial (hipotensión postural, mareos, cefaleas, astenia, taquicardia y síncope). Además, esta molécula mostraría una menor interacción con los tratamientos de primera línea para la hipertensión o la angina de pecho. El objetivo secundario fue identificar una molécula o una fórmula con una vida media prolongada, de forma que el paciente pudiese beneficiarse con una única toma diaria.

2.- PERFIL DE LA TAMSULOSINA La TAMSULOSINA (un metoxibenzeno sulfonamida) tiene una estructura química nueva diferente a la de los alfa 1-bloqueantes derivados de la quinazolina no selectivos para determinados subtipos de receptor. El clorhidrato de TAMSULOSINA se comercializa en cápsulas de liberación modificada que contienen 0,4 mg de clorhidrato de TAMSULOSINA. 2.1.- Propiedades Farmacodinámicas a) Introducción al bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1 en el tratamiento de la HPB La obstrucción de salida vesical presenta dificultades en la evacuación (micción) asociados con la HPB (por ejemplo, disminución en el tamaño y fuerza del chorro urinario, intermitencia y dificultad para el comienzo de la micción). Sin embargo, la OSV también puede provocar una inestabilidad secundaria del detrusor (músculo de la vejiga), que sería la responsable de los síntomas irritativos durante el llenado vesical que se asocian a la HPB (por ejemplo, aumento en la frecuencia miccional, nicturia y urgencia).

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Didacta TAMSULON Los alfa-bloqueantes antagonizan el efecto de la noradrenalina (el neurotransmisor del sistema nerviosos simpático) en los receptores alfa 1-adrenérgicos del cuello de la vejiga, uretra prostática, cápsula prostática y estroma prostático. Por consiguiente, reducen el componente dinámico de la OSV. Esta acción, junto con un posible efecto directo sobre la vejiga, son los responsables de la mejora en el flujo urinario y el alivio de los síntomas de la HPB. b) Evolución de los agentes bloqueantes de los receptores alfaadrenérgicos más selectivos en el tratamiento de la HPB sintomática (Tabla1).

Tabla 1. Bloqueo no selectivo alfa1/alfa2 Bloqueo selectivo alfa1 Bloqueo específico alfa1a

fenoxibenzamina prazosina, alfuzosina, terazosina, doxazosina TAMSULOSINA

Desde fines de la década de los 80 ha quedado claro que existen varios subtipos de receptores alfa1-adrenérgicos. Hasta hace muy poco quedaba todavía una cierta confusión respecto a la terminología de los subtipos del receptor alfa1-adrenérgico. Varios estudios han demostrado que es el receptor alfa 1A-adrenérgico el que predomina tanto numéricamente (aproximadamente un 70% de todos los receptores alfa 1-adrenérgicos) como funcionalmente en la próstata humana. Se afirma que los bloqueantes alfa 1 que antagonizan todos los subtipos del receptor alfa 1-adrenérgico reducen tanto la resistencia uretral como la presión arterial. Ninguno de los bloqueantes alfa 1 actualmente comercializados (prazosina, alfuzosina, terazosina y doxazosina) se consideran específicos para cualquiera de los subtipos del receptor alfa 1adrenérgico. Por el contrario, varios estudios han demostrado que la TAMSULOSINA es específica para los receptores alfa 1A adrenérgicos, que están presentes en la próstata humana. En un estudio reciente, la TAMSULOSINA demostró una afinidad aproximadamente 20 veces más elevada hacia el subtipo alfa 1A.

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Didacta TAMSULON La especificidad de la TAMSULOSINA para el subtipo de receptor alfa 1A-adrenérgico (que predomina en la próstata humana) puede explicar su efectividad para mejorar los síntomas funcionales de la HPB, sus efectos vasodilatadores clínicamente irrelevantes, y la ausencia de eventos adversos no deseados relacionados.

2.2.- Propiedades Farmacocinéticas Una cápsula contiene 0,4 mg de clorhidrato de TAMSULOSINA en una formulación de liberación modificada, que proporciona una liberación gradual y sostenida de TAMSULOSINA. Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de la TAMSULOSINA (en pacientes con HPB). Absorción: Gradualmente, casi completa Biodisponibilidad: Próxima al 100% Tmax: Aproximadamente 6 horas Cmax: Aproximadamente 17 ng/ml Ligadura a proteína plasmática: Aproximadamente 99% Volumen de distribución: 0.2 l/kg Aclaramiento sistémico: 48 ml/min T ½ de eliminación: Aproximadamente 13 horas T ½ terminal: Aproximadamente 22 horas Posología: Una vez al día Absorción y biodisponibilidad: El clorhidrato de TAMSULOSINA se absorbe de forma gradual y casi totalmente desde el intestino después de una dosis oral de 0,4 mg. Su biodisponibilidad es casi del 100% (basado en el cociente del área bajo la curva (AUC) de una dosis única de 0,4 mg y una dosis intravenosa de 0,125 mg administrada por infusión a lo largo de 4 horas). Esto indica que el metabolismo de primer paso hepático es despreciable Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan al quinto día después de una dosis de TAMSULOSINA 0,4 mg una vez al día. La amplitud y tasa de absorción queda reducida por una comida reciente (la AUC se reduce aproximadamente en un 30%; y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) se prolonga en aproximadamente 1 hora).

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Didacta TAMSULON El propio paciente puede mejorar la uniformidad de la absorción al tomar siempre la TAMSULOSINA después del desayuno. En estas condiciones, el Tmax es de aproximadamente 6 horas. Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de la comparación con otros bloqueantes alfa1. Biodisponi Tma Metabo- T1/2 (horas) bilidad (%) x lismo (horas)

hepático

Sí Sí

2–3 4.8 (rang o 3-6)

s.d. s.d.

Liga- CL(ml dura a /min) proteín a plasmática (%) 97 s.d. ± 90 450

12 (rang o 813) 9– 13 13

s.d.

90 – 94

80

16 – 22

98 – 99

22

± 99

83 – 140 48

Alfuzosina

57 64

Terazosina

± 90

1–2 1.5 (rang o 0.56) 1–2

Doxazosina

62 – 69

2–4

± 100

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Prazosina

TAMSULOSINA

TAMSULOSINA en T1/2 terminal (horas)

Tmax: tiempo hasta concentración plasmática máxima; t ½: vida media de eliminación; CL: aclaramiento sistémico total; s.d.: sin datos; en todos los parámetros se facilitan los valores medios; en ocasiones también se incluye el rango. El Tmax es más prolongado para TAMSULOSINA (formulación en liberación modificada) que para los demás alfa1-bloqueantes (ver tabla 3). Esto, además de su selectividad alfa1a, puede ser beneficioso para el perfil de seguridad de la TAMSULOSINA. 2.3.- DISTRIBUCIÓN Y LIGADURA A PROTEÍNA PLASMÁTICA: La TAMSULOSINA se liga altamente (aproximadamente en un 99%) a proteínas plasmáticas. 7

Didacta TAMSULON Se fija principalmente a la glicoproteína ácida alfa1, un componente de globulina del plasma, cuya concentración aumenta con la edad. El volumen de distribución de TAMSULOSINA es reducido (aproximadamente 0,2 l/kg). 2.4.- METABOLISMO Y ELIMINACIÓN Metabolismo: La TAMSULOSINA es metabolizada lentamente por el hígado. Eliminación: La TAMSULOSINA experimenta un paso renal y filtración (aclaración o clearence) restrictivo (lento). La mayoría de los metabolitos de TAMSULOSINA tienen una alta afinidad por los receptores alfa 1 adrenérgicos, similar a la de la droga madre, y retiene su especificidad relativa para los receptores alfa 1A adrenérgicos comparado con los alfa1b. Los metabolitos de TAMSULOSINA son rápidamente eliminados del plasma. La mayor parte de la TAMSULOSINA está presente en el plasma en forma de fármaco inalterado. La TAMSULOSINA y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina (alrededor del 76%) encontrándose aproximadamente el 9% de la dosis en forma de fármaco inalterado. El aclaramiento sistémico medio de la TAMSULOSINA es bajo: aproximadamente 48 ml/min. La vida media de eliminación (t1/2) en pacientes ancianos con HPB en condiciones de estado estable es de aproximadamente 13 horas. La vida media terminal es de aproximadamente 22 horas. Esta prolongada vida media de TAMSULOSINA en la formulación de liberación modificada permite utilizar un esquema posológico de una toma diaria. 2.5.- EFECTO DE LA ENFERMEDAD HEPATORRENAL SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DE LA TAMSULOSINA En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la TAMSULOSINA puede administrarse a la dosis usual de 0,4 mg una vez al día. Por lo tanto, no es necesario realizar ajuste de dosis. Dado que no existen datos farmacocinéticos disponibles sobre TAMSULOSINA en pacientes con insuficiencia hepática severa, esto constituye una contraindicación.

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Didacta TAMSULON Sin embargo, no es necesario realizar ajuste de dosis cuando se administra TAMSULOSINA a pacientes con HPB e insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve a moderada. Por lo tanto, puede administrarse la dosis usual de 0,4 mg una vez al día. 2.6.- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Dado que cuando estamos tratando los síntomas de la HPB atendemos a pacientes ancianos, la probabilidad de que existan otras patologías que necesiten tratamiento concomitante es elevada. Por lo tanto, se han realizado varios ensayos de interacción in vitro e in vivo, con el fin de identificar posibles interacciones entre los fármacos actualmente utilizados y TAMSULOSINA. 2.6.1.- FIJACIÓN A PROTEÍNA PLASMÁTICA HUMANA IN VITRO: La TAMSULOSINA se fija altamente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 99%). La administración concomitante de TAMSULOSINA y otros fármacos con elevada fijación a proteína plasmática (por ejemplo, diazepam, propranolol, triclormetiazida, acetato de clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida, sinvastatina y warfarina) no afecta a la fijación a proteína plasmática humana de TAMSULOSINA. Además, la TAMSULOSINA no tuvo efecto sobre la fijación a proteína plasmática de la amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida y warfarina. 2.6.2.- METABOLISMO HEPÁTICO IN VITRO: La TAMSULOSINA es metabolizada por el hígado. Por lo tanto, se realizaron pruebas en fracciones de microsoma hepático humano para determinar si el aclaramiento de TAMSULOSINA era afectado por otros fármacos también metabolizados por el hígado (por ejemplo, amitriptilina, diclofenaco, salbutamol, glibenclamida, finasteride, warfarina, SKF-525-A o proadifen HCl). De estos compuestos, diclofenaco y warfarina pueden incrementar la aclaración (filtración y excreción) de TAMSULOSINA. 2.6.3.- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS CLÍNICAS: La TAMSULOSINA se administró en pacientes con hipertensión esencial concomitantemente con varios fármacos antihipertensivos:

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Didacta TAMSULON 1) BETA BLOQUEANTES: ATENOLOL 2) INHIBIDORES DE LA CONVERTASA –ECA-: ENALAPRIL 3) ANTAGONISTAS CALCICOS: NIFEDIPINA No hubo interacción farmacodinámica entre TAMSULOSINA y ninguno de los agentes antihipertensivos (es decir, no se produjeron más reducciones clínicamente importantes en la presión arterial durante la terapia concomitante que durante el tratamiento con el agente antihipertensivo solo). La TAMSULOSINA se administró en voluntarios varones sanos, concomitantemente con digoxina, el diurético del ASA furosemida, y el agente bloqueante del receptor H2 cimetidina. Dado que la concentración plasmática de TAMSULOSINA se mantuvo dentro del rango normal medido en pacientes, no es necesario realizar un ajuste de dosis cuando se administra concomitantemente con furosemida. Además, la TAMSULOSINA carece de efectos sobre las concentraciones plasmáticas y/o parámetros farmacocinéticos de una dosis intravenosa única de 0,5 mg de digoxina. La administración concomitante de TAMSULOSINA con 400 mg de cimetidina cada 6 horas, incrementó las concentraciones plasmáticas en aproximadamente un 36%. Sin embargo, dado que los niveles plasmáticos de TAMSULOSINA se mantuvieron dentro del rango normal medido en pacientes, no se considera que este incremento tenga relevancia clínica. Por consiguiente, no es necesario realizar ajuste en la dosis Los resultados de estos estudios indican que la TAMSULOSINA puede administrarse concomitantemente, y sin necesidad de ajustes en la dosis, con varios fármacos como atenolol, enalapril y nifedipina constituye una ventaja real en el manejo total del paciente anciano y ayuda a asegurar la calidad de vida en esta población de pacientes. 3.- POSOLOGÍA La posología recomendada es de 0,4 mg administrados una vez al día después del desayuno. Esta dosis ha demostrado una respuesta

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Didacta TAMSULON terapéutica óptima, que es comparable con la de otros alfa-bloqueantes (titulados hasta su dosis terapéutica) (Tabla4). Dada la especificidad de la TAMSULOSINA hacia el receptor alfa1a, esta dosis puede administrarse desde el inicio de la terapia. Las mejorías alcanzadas con 0,4 mg de TAMSULOSINA una vez al día durante 12 semanas se mantienen cuando el tratamiento se continúa durante un año. Tabla 4. Pauta posológica de TAMSULOSINA y otros alfa1-bloqueantes en pacientes con síntomas funcionales de HPB. Dosificación TAMSULOSINA Una vez al día (u.d.) Alfuzosina Dos veces al día (d.v.d.) Prazosina Tres veces al día (t.v.d.) Dos veces al día (d.v.d.) Formulación LP Terazosina Una vez al día (u.d.)

Doxazosina

Una vez al día (u.d.)

Inicio 0.4 mg u.d. 0.5 mg d.v.d. durante 3-7 días 2.5 mg t.v.d.* sin inicio con 5 mg LP#

Mantenimiento 0.4 u.d. 2 mg d.v.d. (4 mg/día) 2.5 mg t.v.d. 5 mg LP d.v.d.

1 mg u.d. 5 – 10 mg u.d. durante 3 días*@ 2 mg u.d. durante 11 días *@ incremento según la respuesta 1 mg u.d. 2 – 4 mg u.d. incremento antes de 12 semanas hasta 2 ó 4 mg u.d.

Nota: Las recomendaciones posológicas en esta tabla se basan principalmente en las fichas técnicas holandesas, aunque en general están de acuerdo con las fichas técnicas en los demás países europeos. * Primera dosis por la noche al acostarse @ Recomendación en Holanda: en el Reino Unido y en Alemania se recomienda administrar 1 mg durante 7 días y 2 mg durante 7 días. # Ficha técnica en Francia, y también en Suecia. LP Liberación prolongada

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Didacta TAMSULON Tabla 5 Recomendaciones posológicas de TAMSULOSINA y otros alfa1bloqueantes en pacientes con HPB y con insuficiencia renal o hepática. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal

Tamsulosina Prazosina Alfuzosina

Terazosina Doxazosina

NO SI moderada a severa: inicio con 0.5 mg u.d. SI: inicio con 2.5 mg d.v.d. máximo 2.5 mg t.v.d. NO NO

Ajuste de dosis en la insuficiencia hepática Leve a moderada NO ?

Severa Contraindicado ?

SI: inicio con 2.5 mg d.v.d. máximo 2.5 mg t.v.d. Contraindicado Contraindicado

Contraindicado

Contraindicado Contraindicado

3.1.- POSOLOGÍA EN GRUPOS DE PACIENTES ESPECIALES La tabla 5 ofrece una visión general de los ajustes de dosis que se requieren con la TAMSULOSINA y otros alfa1-bloqueantes cuando se administran a grupos de pacientes especiales. En general, no es necesario realizar un ajuste en la dosis de 0,4 mg de TAMSULOSINA una vez al día en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática ligera a moderada.

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III.- TAMSULON® “El producto” 1.- RESUMEN Introducción TAMSULON®, es un nuevo bloqueante alfa1a selectivo de acción prolongada. Vamos a considerar especialmente qué es lo que hace de TAMSULON® un preparado distinto a los bloqueantes alfa1 actualmente disponibles y el porqué nosotros vemos grandes perspectivas para el futuro de este producto. Sustancia Activa: Clorhidrato de TAMSULOSINA Clase de fármaco: Bloqueador alfa1 selectivo de acción prolongada Mecanismo de acción: Reduce la tensión de la musculatura lisa en el cuello vesical, prostática y uretra prostática (y amortigua por tanto el componente de la obstrucción de la salida vesical) al fijarse competitivamente en receptores adrenérgicos alfa1. Indicación: Tratamiento de los síntomas funcionales de HPB. Presentación: Envase blister conteniendo cápsulas naranja/verde de 0,4 mg de clorhidrato de TAMSULOSINA de liberación modificada. Dosis y administración: Una cápsula (0,4 mg de clorhidrato de TAMSULOSINA) una vez al día, después del desayuno. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al clorhidrato de TAMSULOSINA u otros componentes del producto. Insuficiencia hepática grave. Historia de hipotensión ortostática.

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Didacta TAMSULON Los factores que con mayor probabilidad influyen sobre la decisión prescriptora de los médicos son la eficacia, seguridad y administración fácil. 2.- EFICACIA Los dos parámetros clave de eficacia utilizados en la valoración de los tratamientos para HPB son:  

Mejoría de los síntomas Mejoría del flujo urinario máximo (Qmáx)

Como se comprende fácilmente, médicos generales y pacientes tienen como objetivo alcanzar la mejoría de los síntomas, mientras que los urólogos pueden mostrarse igualmente interesados en una mejora evidente del flujo urinario máximo (Qmáx). 2.1.- EFICACIA EN EL ALIVIO DE LOS SÍNTOMAS La HPB no presupone por sí misma una condición dolorosa. El problema principal lo constituye el impacto adverso que los síntomas pueden tener sobre la calidad de vida del paciente. La HPB puede influir notablemente sobre el estilo de vida de algunos pacientes. Desde el punto de vista de los pacientes, los criterios de mayor importancia que influyen sobre la elección del tratamiento para la HPB son: “una reducción de los síntomas y la mejoría de su calidad de vida” 2.1.1.- EFICACIA DE LOS BLOQUEANTES ALFA 1 ACTUALMENTE DISPONIBLES La probabilidad de conseguir alguna mejoría sintomática basada en valoraciones subjetivas realizadas por el paciente o por el médico, acerca de una eventual mejoría, estancamiento o empeoramiento de los síntomas del paciente, se establece en un 74% (límites 59-86%). Los resultados son comparables para todos los distintos bloqueantes alfa1 actualmente disponibles y resisten favorablemente la comparación con otras opciones tales como placebo, actitud expectante y finasteride.

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Didacta TAMSULON Otra forma de valorar la mejoría de los síntomas es la mejora de la puntuación sintomática. Se trata de un método más objetivo para valorar la mejoría sintomática, comparado con la pregunta directa al paciente (... han mejorado sus síntomas?) En general, los bloqueantes alfa1 mejoran


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