КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Клинический

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Клинический случай успешного применения розувастатина у пациента с высоким риском развития фатальных сердечно­ сосудистых осложнений Ф.Т.Агеев, Е.М.Середенина НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ, Москва

Клинический случай посвящен проблеме выбора препарата для проведения липидснижающей терапии у пациента с высоким риском развития фатальных сердечно­ сосудистых осложнений. Известно, что при сочетании артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) повышается риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сердечной недостаточности и поражения периферических артерий, резко возрастает сердечно­ сосудистая смертность [1, 2]. В многоцентровом исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), включавшем 5163 пациента (мужчин) среднего возраста, оценивали влияние нескольких факторов риска на конечную заболеваемость коронарной патологией. Выявлено, что СД является независимым фактором риска развития ИБС [3]. СД часто сопровождается развитием дислипидемии. Увеличение уровня общего холестерина (ХС) сопровождается возрастанием риска сердечно­сосудистой смертности. Так, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было показано, что повышение концентрации ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на каждый 1 ммоль/л увеличивает риск развития ИБС в 1,57 раза [4]. Уровень ХС ЛПНП является также прогностическим показателем риска развития инсульта при СД типа 2 [5], поэтому для пациентов с сочетанием нескольких факторов риска (АТ, СД и дислипидемия) особенно актуально проведение профилактики сердечно­сосудистых заболеваний. Крупнейшие многоцентровые плацебо­контролируемые исследования (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, HPS, CARDS), в которые были включены тысячи пациентов, убедительно доказали, что ингибиторы ГМГ­КоА­редуктазы статины эффективно снижают смертность и заболеваемость от сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) в ходе первичной и вторичной профилактики, в том числе у пациентов с СД типа 2 [6–12]. В исследовании 4S, в котором оценивали эффективность применения симвастатина у пациентов с инфарктом миокарда или стенокардией в анамнезе, в подгруппе пациентов с СД получено снижение уровня общей смертности на 43%, риска развития основных сердечно­сосудистых осложнений – на 55%, риска развития любых осложнений, связанных с атеросклерозом, – на 37% [6]. В исследовании HPS (Heart Protection Study), включавшем 2912 пациентов с СД типа 2, ранее не имевших стенозирующих поражений сосудов, оценивали эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сут. В подгруппе больных СД симвастатин в дозе 40 мг/сут статистически значимо снижал частоту возникновения первого неблагоприятного клинического исхода, связанного с поражением коронарных

артерий на 27%, коронарную смертность на 20% и частоту развития первого несмертельного инфаркта миокарда на 37% и ишемического инсульта на 28% [11]. В исследование CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Stady) были включены 2838 больных СД типа 2 в возрасте 40–75 лет, имевших один из следующих факторов риска: АГ, ретинопатия, микро­ или макроальбуминурия, курение, без ИБС в анамнезе. Применение аторвастатина в дозе 10 мг привело к статистически значимому снижению риска развития первого ССЗ на 37%, включая инсульт [12]. Приводим историю болезни пациента Е, 67 лет, наблюдающегося в Научно­диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ с апреля 2005 г. Диагноз: гипертоническая болезнь, II стадия, III степень, очень высокого риска.

СД типа 2, среднетяжелого течения, в стадии компенсации. Гиперлипидемия типа IIb. Пациент обратился в Научно­диспансерный отдел с жалобами на эпизодически возникающие головные боли. Из анамнеза известно, что около 3 лет пациент страдает АГ с повышением артериального давления (АД) до 150–190/90–110 мм рт. ст. Гипотензивную терапию принимал нерегулярно. В феврале 2005 г. у пациента был диагностирован СД типа 2. Пациент не курит. Случаев раннего развития ССЗ у ближайших родственников не отмечено. Объективное обследование: состояние пациента удовлетворительное. Повышенного питания. Рост 171 см. Масса тела 107 кг. Индекс массы тела 36,65 кг/м2 . Кожные покровы обычной окраски и влажности. Отеков нет. Частота дыхания (ЧД) 16 в 1 мин. Аускультация легких и сердца – без особенностей. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в 1 мин. АД 170/90 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 60 в 1 мин. Отклонение электрической оси сердца влево. Замедление внутрижелудочковой проводимости. По данным ЭхоКГ, имелись признаки гипертрофии левого желудочка. Расширения полостей сердца и снижения сократимости не отмечено (табл. 1). Нагрузочная ЭхоКГ: ЧПЭС 140 имп/мин. – 2 мин. Исходно и на максимуме нагрузки четких данных о наличии зон нарушения региональной сократимости левого желудочка не выявлено. По результатам клинического анализа крови и общего анализа мочи патологических изменений не выявлено. Изменения показателей биохимического анализа крови в динамике представлены в табл. 2. Индивидуальный фатальный риск по таблице SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) для данного пациента составил более 15% [13]. Пациенту были даны подробные рекомендации по изменению образа жизни, диете, разъяснена важность контроля АД и уровня гликемии. Пациенту проводили следующую терапию: 1. Эналаприл – 40 мг/сут.

2. Метопролола сукцинат – 100 мг/сут.

3. Амлодипин – 10 мг/сут.

4. Гидрохлортиазид – 12,5 мг/сут.

5. Гликлазид – 60 мг/сут. На фоне терапии удалось добиться стабилизации АД (табл. 3) и снижения уровня гликемии (гликозилированный гемоглобин: %HbA1c 5,34). Первоначально с целью коррекции уровня липидов пациенту был назначен симвастатин в дозе 10 мг в сутки. Через 2 мес приема препарата уровень ХС ЛПНП снизился до 3,81 ммоль/л, но не достиг целевого уровня ХС ЛПНП для категории пациентов с высоким риском фатальных сердечно­сосудистых осложнений [14]. Доза симвастатина не была увеличена в связи с повышением уровня печеночных трансаминаз в 3 раза по сравнению с исходным уровнем. После нормализации уровня трансаминаз было решено использовать у данного пациента другой более мощный препарат класса статинов – “Крестор” (розувастатин), в дозе 10 мг в сутки. Применение розувастатина позволило добиться снижения уровня ХС ЛПНП на 40% до целевого уровня для пациентов с высоким риском фатальных сердечно­сосудистых осложнений и повышения уровня ХС ЛПВП на 9% (см. табл. 2). При этом существенного влияния препарата на уровень печеночных трансаминаз не отмечено.

Эффективный контроль АД, снижение уровня ХС ЛПНП до целевого уровня позволило снизить индивидуальный риск фатальных сердечно­сосудистых осложнений для пациента до 4%.

Данный клинический пример демонстрирует возможность эффективного контроля уровня липидов с помощью современного препарата группы статинов розувастатина, даже у такой тяжелой, трудной для ведения группы больных, какими являются пациенты с сочетанием АГ, СД и гиперлипидемии в амбулаторных условиях. Почему для лечения данного пациента с высоким риском фатальных сердечно­ сосудистых осложнений был выбран именно розувастатин? Препарат "Розувастатин" – полностью синтетический статин четвертой генерации, обладает высокой гиполипидемической эффективностью благодаря наиболее выраженной ингибирующей активности в отношении фермента с ГМК­КоА­редуктазой. Доказана его высокая эффективность в снижении уровня ХС ЛПНП и повышении уровня ХС ЛПВП [15–18]. Благодаря значительно большей гидрофильности по сравнению с другими статинами розувастатин обладает существенно более выраженной селективностью к гепатоцитам. Дополнительная безопасность розувастатина определяется отсутствием взаимодействия с целым рядом лекарственных препаратов, используемых в кардиологической практике, благодаря тому, что он не метаболизируется через изоэнзим цитохрома P­4503A4. В исследовании A.G. Olsson у пациентов с исходными уровнями ХС ЛПНП >4,13, но <5,68 терапия розувастатином в дозах 10, 20 и 40 мг приводила к снижению уровня ХС ЛПНП на 52, 55 и 63% соответственно [15]. Таким образом, терапия розувастатином в стартовых дозах приводит к снижению ХС ЛПНП на 42–52% и на 63% при назначении максимально разрешенной дозы. Исследование J.W. Blasseto посвящено оценке эффективности стартовой дозы розувастатина (10 мг/сут) у различных групп пациентов, имевших исходную гиперхолестеринемию (ЛПНП >4,13 ммоль/л, но ≤ 6,5 ммоль/л). Через 12 нед лечения у пациентов с СД типа 2 отмечены снижение ХС ЛПНП в среднем на 50% и повышение ЛПВП в среднем на 9% по сравнению с исходным уровнем [16]. Таблица 1. Результаты ЭхоКГ­обследования больного Е. Параметр

2005 г.

ЛП, мм

38

КДР ЛЖ, мм

56

КСР ЛЖ, мм

37

ФВ ЛЖ, %

62

ТМЖП, мм

12

ТЗСЛЖ, мм

11

Степень клапанной регургитации:

II

митральный клапан

Примечание. ЛП – , КДР ЛЖ – конечно­диастолический размер левого желудочка; КСР – конечно­систолический размер; ФВ –

фракция выброса; ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС – толщина задней стенки.

Таблица 2. Изменения показателей биохимического анализа крови больного Е, в динамике. Показатель

Апрель 2005 г., до начала липидснижающей терапии

Июнь 2005 г., 2 мес терапии симгалом – 10 мг/сут

Сентябрь 2005 г., 2 мес терапии крестором – 10 мг/сут

Глюкоза, ммоль/л

7,64

6,7

5,8

Общий ХС, ммоль/л

6,50

5,61

4,2

ХС ЛПНП, ммоль/л (расчетный)

3,95

3,81

2,40

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,10

1,10

1,19

Триглицериды, ммоль/ л

3,22

1,58

1,34

АСТ, Е/л

21

63

22

АЛТ, Е/л

30

84

28

Креатинин, мкмоль/л

116,2

99

111,6

Примечание. ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.

Таблица 3. Результаты суточного мониторирования артериального давления пациента Е. Показатель

Дневные часы

Ночные часы

Среднее САД, мм рт. ст.

120

104

Среднее ДАД, мм рт. ст.

70

61

ИВ САД, %

11

8

ИВ ДАД, %

0

5

Вариабельность САД, мм рт. ст.

14

12

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

11

9

Примечание. ИВ – индекс времени.

Преимущество розувастатина по эффективности перед другими препаратами этой группы доказано в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с параллельными группами STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin), выполненном в рамках программы GALAXY [17]. Это исследование включало 2431 пациента, у которых после диетотерапии в течение вводного периода сохранялась гиперхолестеринемия: ХС ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л <6,47 ммоль/л; триглицериды <4,92 ммоль/л. Продолжительность наблюдения составила 6 нед. Основной задачей исследования было сравнение гиполипидемической эффективности различных доз розувастатина (10–40 мг/сут) с аторвастатином (10–80 мг/сут), симвастатином (10–80 мг/сут) и правастатином (10–40 мг/сут). Была установлена большая эффективность розувастатина в снижении ХС ЛПНП во всех применяемых дозах в сравнении с другими статинами. Попарное сравнение показало, что стартовая доза розувастатина 10 мг более эффективно снижает уровень ХС ЛПНП, чем 10 и 20 мг аторвастатина, 40 мг симвастатина и 40 мг правастатина (различия между группами достоверны, p<0,0001). Розувастатин также более эффективно повышал уровень ЛПВП – максимально на 9,6%, а симвастатин – максимально на 6,8%. Задачей исследования MERCURY I была оценка достижения целевого уровня ХС ЛПНП при применении статинов [18]. В исследование был включен 3161 пациент, 2492 из которых продолжили наблюдение в открытой фазе исследования. Почти 80% пациентов, перешедших на прием розувастатина в дозе 10 мг/сут, достигли целевого уровня ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л (NCEP ATP­III), что было значительно выше, чем при применении аторвастатина. Увеличение дозы розувастатина до 20–40 мг/сут позволило снизить ХС ЛПНП до целевого уровня у 91% пациентов, что не сопровождалось увеличением количества побочных эффектов. Результаты этих исследований свидетельствуют о высокой эффективности препарата, приводящей к достижению целевого уровня ЛПНП у большинства пациентов уже в стартовой дозе 10 мг/сут, что позволяет избежать титрования доз, повысить приверженность к лечению и снизить его стоимость. В настоящее время розувастатин активно применяют во всем мире. Препарат зарегистрирован в 73 странах, накоплен опыт его практического применения более чем у 4,5 млн пациентов [19]. Литература 1. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993; 11: 309–17.

2. Diabetes mellitus a major risk factor for cardiovascular disease. A joint editorial statement by the American Diabetes Association; The National Heart Lung and Blood Institute; The Juvenile Diabetes Foundation International; The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; and The American Heart Association. Circulation 1999; 100: 1132–3.

3. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12­yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factors Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–44.

4. Turner RC, Millns H, Neil HA et al. Risk factors for coronary artery disease in non­insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 316: 823–8.

5. Kothari V, Stevens RJ, Adler AI et al. UKPDS 60: risk of stroke in type 2 diabetes esti­mated by the United Kingdom Prospective Diabetes Study risk engine. Stroke 2002; 33: 1776–81.

6. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1389.

7. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patient with average cholesterol levels. Circulation 1998; 98: 839–44.

8. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long­Term Intervention with Pravastatin in ischemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med 1998; 339: 1349–57.

9. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1440–5.

10. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primery prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615–22.

11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol­lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo­controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005–16.

12. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes study (CARDS): multicentre randomized placebo­controlled trial. Lancet 2004; 364: 685–96.

13. European Gudelines on CVD prevention. Third joint European societies’ task force on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J 2003; 24: 1601–10.

14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. ВНОК, 2005.

15. Olsson A.G. Am. Heart J 2002; 144: 1044–51.

16. Blasseto JW. Am J Cardial 2003; 91(Suppl): 36–106.

17. Jones PH et al. for the STELLAR study group. Am J Cardiol 2003; 93: 152–60.

18. Schuster H et al. for the MECURY I study group. Am Heart J 2004; 147: 705–12.

19. Сусеков А.В. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY. Сердце. 2005; 4, 4(22): 214–9.