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Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition
d’anomalies hématologiques Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
Existe-t-il un risque de perturbations de l’hémogramme lors d’un traitement par tocilizumab ? Deux modifications de l’hémogramme sont à surveiller sous tocilizumab : ➤ la baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles sous la barre des 2 000 neutrophiles/mm3 ; ➤ la baisse des plaquettes sous la barre des 100 000/mm3.
• Neutropénie
Au cours des essais contrôlés et des phases d’extension en ouvert, la fréquence des neutropénies < 2 000 neutrophiles/mm3 oscillait entre 16 et 39% à la dose thérapeutique de 8 mg/kg, ce qui est significativement plus élevé que la fréquence observée dans les groupes témoins des essais (tableau 1). La plupart des neutropénies étaient légères, de grade 1 ou 2, sans réel risque infectieux pour les patients. Les neutropénies plus profondes, inférieures à 1 000 PNN/mm3 (grade 3) étaient plus rares, celles majeures, inférieures à 500 PNN/mm3 (grade 4) étaient exceptionnelles sauf au cours de l’essai RADIATE, conduit chez des patients précédemment exposés aux anti-TNF (fréquence 1,5%) (tableau 1). Ces neutropénies parfois précoces (dès le 5ème jour), ont été observées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement et sont le plus souvent transitoires. Leur survenue ne semble pas influencée par l’administration de méthotrexate ou d’un autre traitement de fond conventionnel en association avec le tocilizumab. Aucune relation n’a été rapportée entre ces neutropénies et la survenue d’infections graves (2), probablement en raison de leur caractère transitoire. L’origine de ces neutropénies reste inconnue ; certains travaux suggèrent qu’il s’agirait plutôt d’une margination des polynucléaires neutrophiles que d’une atteinte des cellules souches médullaires (1).
• Thrombopénie
Une diminution des plaquettes sous le seuil de 100 000/mm3 a été observée plus fréquemment sous tocilizumab (1,7% contre 1% dans les groupes témoins des essais). Aucune complication hémorragique n’a été observée chez les patients thrombopéniques.
Que faire avant le traitement par tocilizumab en cas de perturbations de l’hémogramme ? Un hémogramme doit être pratiqué chez tout patient avant initiation du tocilizumab.
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L’EMEA recommande l’attitude suivante (2) : Neutrophiles : ou plaquettes : Neutrophiles : ou plaquettes :
500 à 2 000/mm3 50 000 à 100 000/mm3 < 500/mm3 < 50 000/mm3
Pas de contre-indication Utilisation prudente du tocilizumab Tocilizumab non recommandé
A quels signes d’appel faut-il particulièrement être attentif sous tocilizumab ? L’apparition d’une fièvre ou de signes d’infection doit faire évoquer une neutropénie. L’apparition d’un purpura, d’un saignement des gencives, d’un hématome en dehors de tout traumatisme doit faire évoquer la possibilité d’une thrombopénie. Dans ces 2 cas, un hémogramme doit être prescrit. La baisse des 3 lignées doit faire éliminer un syndrome d’activation macrophagique lié à une complication infectieuse.
En pratique, quelles conduite à tenir en cas de neutropénie ou de thrombopénie sous tocilizumab ? Face à une neutropénie (< 2 000/mm3) ou d’une thrombopénie (< 150 000/mm3), et compte tenu des recommandations de l’EMEA (2), les experts du CRI préconisent : Neutrophiles et/ou plaquettes Neutrophiles et/ou plaquettes
> 1 000/mm3 > 100 000/mm3 500 à 1 000/mm3 50 à 100 000/mm3
Neutrophiles < 500/mm3 et/ou plaquettes < 50 000/mm3
Maintien du traitement par tocilizumab Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation Arrêt du tocilizumab Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours Reprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée : - des neutrophiles au-dessus de 1 000 /mm3 ; - des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois Arrêt du tocilizumab Surveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaire La reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avec surveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophiles au dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et des plaquettes au-dessus de 100 000/mm3 pendant plus de 2 mois
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Bibliographie 1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):582. 2. Résumé des Caractéristiques du Produit tocilizumab. EMEA. 3. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1761-9. 4. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor monocolonal antibody in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM Study) : evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis 2009;68:1580-4. 5. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J et al. Double-Blind Randomized Controlled Clinical Trial of the Interleukin-6 Receptor Antagonist, Tocilizumab, in European Patients With Rheumatoid Arthritis Who Had an Incomplete Response to Methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817-29. 6. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study) : a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97. 7. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9. 8. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray eader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7. 9. Genovese MC McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80. 10. Emery P, Keystone E, Tony H-P et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF biologics : results from a 24-week multicentre randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23. 11. Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis : the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2009 Mars 17 (Epud ahead of print). 12. Kremer J, Fleischmann RM, Saurigny D et al. Safety and tolerability of tocilizumab in combination with methotrexate (MTX) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to MTX : 1-year results of the LITHE study. EULAR 2009, 10-13 juin, Copenhague, Danemark. Abst. FRI0262.
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Tableau 1: Fréquence des neutropénies dans les études sur le tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde Etudes
Design
Bras
Fréquence neutropénie Pbo TCZ
Conséquences
Nishimoto, 2004 (3) DMARD-IR 12 semaines N = 164
DMARD + Pbo Tous grades 0% DMARD + TCZ dont G4 0%
Tous grades 16% dont G4 0%
1 arrêt TCZ Aucune infection grave
STREAM (4)
Extension en ouvert (Nishimoto) N = 143
MTX + TCZ
G1 0% G2 12% G3 6% G4 0%
Aucune infection grave
MTX-IR 16 semaines N = 359
MTX + Pbo Pbo + TCZ MTX + TCZ
Tous grades 0% dont G4 0%
Tous grades 5-14% (dose dép.) dont G4 0%
Aucune infection grave Pas d’impact du MTX
OPTION (6)
MTX-IR 24 semaines N = 623
MTX + Pbo MTX + TCZ
Tous grades 2%
Tous grades 17-33% Aucune infection grave (dose dép.)
SATORI (7)
MTX-IR 24 semaines N = 125
MTX + Pbo MTX + TCZ
-
-
Aucune mention dans la publication
SAMURAI (8)
DMARD-IR 52 semaines N = 306
DMARD + Pbo DMARD + TCZ
-
Aucune mention dans la publication
TOWARD (9)
DMARD-IR DMARD + Pbo G1 4% G2 <1% G1 19% G2 12% 24 semaines DMARD + TCZ G3 0% G4 0% G3 4% G4 0% N = 1220 (2 :1)
RADIATE (10)
AntiTNF-IR 24 semaines N = 499
MTX + Pbo MTX + TCZ
Tous grades <1% Tous grades 20-28% 5 arrêts TCZ dont G4 0% (dose dép.) Aucune infection grave (G4 : 1,5%)
AMBITION (11)
MTX naïve 24 semaines N = 673
MTX + Pbo Pbo + TCZ
G1 8% G2 2% G3 <1% G4 0%
LITHE (12)
MTX-IR 52 semaines N = 1190
MTX + Pbo MTX + TCZ
G1 3,1% G2 1,3% TCZ 4 mg/kg 3 arrêts TCZ G3 0% G4 0% G1 10,8% G2 8,5% aucune infection grave G3 1,8% G4 <1% TCZ 8 mg/kg G1 22,1% G2 14,5% G3 4,3% G4 <1%
CHARISMA
(5)
-
G1 18% G2 10% G3 3% G4 0%
3 arrêts TCZ 5 baisses de dose Aucune infection grave
2 arrêts TCZ Aucune infection grave
Grades de neutropénie (OMS) : G1 : 1 500 à 2 000/mm3 – G2 : 1 500 à 1 000/mm3 – G3 : 1 000 à 500/mm3 – G4 : < 500/mm3.