Inmunoterapia con Alt a 1 purificado en poblaci贸n sensibilizada a
Alternaria alternata
Dres. Fernando Pineda y Ricardo Palacios
Los hongos Eucariotas desprovistos de clorofila Heterótrofos (saprofitos o parásitos) unicelulares o mas típicamente filamentosos, de paredes quitinosas u otros glícidos mas complejos. Se nutren por adsorción. Reproducción sexual o asexual. Degradan la materia orgánica muerta y la reincorporan al suelo
CaracterĂsticas Recuento esporas
Localización geográfica
Norte Europa: Cladosporium herbarum y en los países Mediterráneos: Alternaria alternata
D´amato et al. Allergy 1995: 50: 711-6
Variabilidad
Alérgeno mayor de A. alternata Dímero de 29 kDa Función desconocida
80% poblaci贸n sensibilizada a A. alternata reconoce a Alt a 1
Alérgenos purificados Características
Producto homogéneo y bien definido Expresado en unidades de masa. Producto estandarizado. Ausencia de material indeseable ( estabilidad). Inmunoterapia frente al alérgeno específico. Evita sensibilización a otras proteína alergénicas
Pilares del estudio 1. Purificaci贸n de Alt a 1 a partir de un extracto de Alternaria alternata.
2. Estudio de la capacidad diagn贸stica Alt a 1 (Estandarizacion biologica)
3. Inmunoterapia con Alt a 1
1. Purificaci贸n y Caracterizaci贸n de Alt a 1 Estudios no cl铆nicos (Toxicidad)
Alt a 1 >95% pureza
Voyager Spec #1=>SM5[BP = 3000.4, 7182] 29151.71
100
2667.8
90
29098.23
80
Esporas y micelio A. alternata CBS 103.33
70
29067.57 29296.75
14569.42 60
%Intensity
29383.30 50 29022.36 40 28929.57 30
20
14680.59
10
0 12000
17600
23200
28800
34400
Mass (m/z)
Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_Logbook
Alt a 1 ID00509 POOL GF filtrado Stericup 081009:10_UV2_220nm@02,BASEM
mAU 40.0
30.0
20.0
8.30 10.0
0.0
5.60
0.00
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
min
40000
2. Diagnóstico.Estandarización biológica
95%
25 individuos incluidos ↑ 0,7 KU/L A. alternata Criterios Subcomité diagnóstico EAACI
0,7 µg/mL
6 µg/mL
9,3 µg/mL
3. IT. Ensayo clínico con Alt a 1
EC evaluar seguridad+++
Doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, con grupos paralelos (1 año)
Via de administración: Subcutánea
Investigador principal: Dr. Luis Prieto (Hospital Dr. Peset, Valencia)
Aprobado por la AEMPS (EUDRA-CT:2004-004614-16)
Hipótesis de SIT con Alt a 1
Mecanismo inmunológico SIT
Imagen: Larché, M et al. Nature Reviews Immunology, 2006
Jutel M. Eur J Immunol. 2003; 33: 1205 Francis JN. JACI. 2008; 121: 1120 Nouri-Aria KT. J Immunol. 2004; 172: 3252
AMP ADENOSINA
LIBERACIÓN MEDIADORES
BRONCOCONSTRICCIÓN
Objetivos del ensayo cl铆nico
Evaluar la seguridad de la IT con Alt a 1. Estudiar los efectos de la IT sobre los par谩metros serol贸gicos (IgG4+). Estudiar los efectos de la IT sobre la respuesta
bronquial y en marcadores de inflamaci贸n en aire exhalado.
Criterios de Inclusión Niños y adultos no fumadores entre 9-60 años con rinitis alérgica y/o asma . Tratados con β2 agonistas durante 3 meses o con dosis diaria de BDP≤1000 μg o equivalente.
FEV1 al inicio>70% del teórico No infecciones respiratorias 4 semanas antes del comienzo del estudio. Prick test positivo con Alternaria alternata y Alt a 1.
Diseño del estudio DBRPCS
Screening
Tratamiento Grupo Activo Grupo Placebo
Visita Semana
1
2
3
4
5
6
7
-1
-1
0
24
24
48
48
Aleatorización
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
Espirometría, ENO, Extracción Sangre, EBC, AMP, Metacolina
Pauta de administraci贸n
Tratamiento activo: Alt a 1 liofilizado, con Al(OH)3 Tratamiento placebo: Excipiente, con Al(OH)3
Disposici贸n de los pacientes
Par谩metros basales de la poblaci贸n en estudio
Resultados de seguridad y tolerabilidad
31 reacciones sistémicas -15 g. activo -16 g. placebo RINOCONJUNTIVITIS, EXACERBACIÓN ASMA Y RESFRIADO COMÚN
33 reacciones locales -17 g. activo -16 g. placebo PRURITO, DOLOR/HICHAZÓN INYECCIÓN
Resultados de hiperrespuesta bronquial
Resultados de funci贸n pulmonar y ENO
Resultados de IgG4 específica P <0.0001 P <0.001
4
IgG4 (µg/mL)
3,5 3
P <0.001
2,5 2 1,5 1 0,5 0
SIT (n=13)
Placebo (n=13)
Resultados del Ensayo Clínico La inmunoterapia con Alt a 1 ha sido bien tolerada y segura. La IT con Alt a 1 ha inducido incrementos de valores séricos de IgG4. La IT con Alt a 1 no ha producido modificaciones en los parámetros de reactividad bronquial o marcadores inflamatorios.
Ensayo de Eficacia Título: Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en grupos paralelos, que evalúa la eficacia clínica y seguridad de la inmunoterapia con el alérgeno mayor purificado Alt a 1, en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica con o sin asma leve o moderada, sensibilizados al hongo Alternaria alternata.
Ensayo de Eficacia : Objetivos
Ensayo de Eficacia: Diseño
Ensayo multicéntrico
SCIT, 2 años
Doble ciego controlado con
placebo: Placebo Activo 1 (0,2 µg Alt a 1) Activo 2 (0,36 µg Alt a 1)
Complejo Hospitalario de Navarra (Navarra), Dra. Ana I Tabar (coordinador) Hospital del Sureste (Arganda del Rey), Dra. Inmaculada Cerecedo Hospital Materno Infantil de Málaga, Dr. José Luis Corzo Hospital General de Ciudad Real, Dr. Francisco Feo Brito Hospital General Universitario de Alicante, Dr. Javier Fernández Hospital General de Almansa (Albacete), Dra. Ana Ferrer Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), Dr. Pedro Guardia Complejo Hospitalario de Cáceres, Dr. Fco. Javier Hernández Arbeiza Hospital de la Arrixaca (Murcia), Dr. Vicente Hernando Hospital Parc Taulí (Sabadell), Dr. Marcel Ibero Hospital Virgen de las Nieves (Granada), Dra. Ana Mª Martínez-Cañavate Hospital de Jerez de la Frontera, Dra. Carmen Millán Hospital Universitario La Fe (Valencia), Dr. Antonio Nieto Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia), Dr. Luis Prieto Hospital Campo Arañuelo (Navalmoral), Dra. Ana Rodríguez Clínica Teknon (Barcelona), Dr. Josep M. Torres
Ensayo de Eficacia: Centros e Investigadores
隆Gracias por la atenci贸n!