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pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 3, p. 279-416 Maio/Junho 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Broncoespasmo induzido pelo exercício em corredores de elite brasileiros Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma dependentes da percepção individual

Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais

Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

BRONCOSCOPIA Broncoscopia flexível como primeira opção no tratamento de aspiração de corpo estranho em adultos

CÂNCER

SEVERIDADE

Trinta anos de Radioterapia profilática craniana em câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

DOENÇA INTERSTICIAL A imunofenotipagem e o remodelamento são diferentes na sarcoidose pulmonar e extrapulmonar Bronquiolite associada a exposição ao aroma de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil

RISCOS

DPOC

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Maio/Junho 2012 volume 38 número 3

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade , possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7 4

Influência das características sociodemográficas, clínicas e do nível de dependência na qualidade de vida de pacientes com DPOC em Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário de Problemas Respiratórios (BPQ) em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica no Brasil

FIBROSE CÍSTICA Desempenho no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com a qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

TABAGISMO Tabagismo e adiposidade abdominal em doadores de sangue

TUBERCULOSE Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na Atenção Básica em Fortaleza, Ceará

493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

The influence of a protocol for spontaneous breathing trial on the successful extubation of patients with difficult weaning from mechanical ventilation

p.279-416

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DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. DX_0710_0211_VPS . *Marca Depositada.

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Dados

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Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

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Parcerias confiáveis2

2

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado. Janeiro/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Componentes

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

REPENSE BR/SFC/0080/11 – FEV/12

SERVIÇO DE INFORMAÇÃO MÉDICA 0800 701 2233 www.sim-gsk.com.br

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 3, p. 279-416 Maio/Junho 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade

Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Diretora de Defesa Profissional: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Comunicação: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Marcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouad Rabahi (GO) SECRETARIA ADMINISTRATIVA DO JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA Endereço: SCS Quadra 01, Bloco K, Asa Sul, salas 203/204. Edifício Denasa, CEP 70398-900 - Brasília - DF, Brasil. Telefone (55) (61) 3245-1030/ 0800 616218. Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Site, sistema de submissão on-line e marcação em linguagem SciELO: GN1 - Genesis Network Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

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J Bras Pneumol. v.38, número 3, p. 279-416 Maio/Junho 2012

EDITORIAL

279 - Diretrizes: para quê?

Guidelines: what for?

José Antônio Baddini Martinez

ARTIGO ESPECIAL / SPECIAL ARTICLE

282 - Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

Highlights of the Brazilian Thoracic Association Guidelines for Interstitial Lung Diseases

Bruno Guedes Baldi, Carlos Alberto de Castro Pereira, Adalberto Sperb Rubin, Alfredo Nicodemos da Cruz Santana, André Nathan Costa, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Eduardo Algranti, Eduardo Mello de Capitani, Eduardo Pamplona Bethlem, Ester Nei Aparecida Martins Coletta, Jaquelina Sonoe Ota Arakaki, José Antônio Baddini Martinez, Jozélio Freire de Carvalho, Leila John Marques Steidle, Marcelo Jorge Jacó Rocha, Mariana Silva Lima, Maria Raquel Soares, Marlova Luzzi Caramori, Miguel Abidon Aidé, Rimarcs Gomes Ferreira, Ronaldo Adib Kairalla, Rudolf Krawczenko Feitoza de Oliveira, Sérgio Jezler, Sílvia Carla Sousa Rodrigues, Suzana Pinheiro Pimenta

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

292 - Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil

Broncoespasmo induzido por exercício em corredores brasileiros de longa distância de elite Renata Nakata Teixeira, Luzimar Raimundo Teixeira, Luiz Augusto Riani Costa, Milton Arruda Martins, Timothy Derick Mickleborough, Celso Ricardo Fernandes Carvalho

299 - Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual

Comparison between two methods of asthma control evaluation based on individual perception

Paula Cristina Andrade Almeida, Adelmir Souza-Machado, Mylene dos Santos Leite, Lourdes Alzimar Mendes de Castro, Ana Carla Carvalho Coelho, Constança Sampaio Cruz, Álvaro Augusto Cruz 308 - Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

Respiratory muscle strength in children and adolescents with asthma: similar to that of healthy subjects? Cilmery Marly Gabriel de Oliveira, Fernanda de Cordoba Lanza, Dirceu Solé

315 - Flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing foreign bodies from the airways of adults

Broncoscopia flexível como primeira opção para a remoção de corpo estranho das vias aéreas em adultos Ascedio José Rodrigues, Eduardo Quintino Oliveira, Paulo Rogério Scordamaglio, Marcelo Gervilla Gregório, Márcia Jacomelli, Viviane Rossi Figueiredo

321 - Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and ­extrapulmonary sarcoidosis

Imunofenotipagem e remodelamento da matriz extracelular na sarcoidose pulmonar e extrapulmonar

Pedro Henrique Ramos Quintino da Silva, Edwin Roger Parra, William Sanches Zocolaro, Ivy Narde, Fabíola Rodrigues, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Vera Luiza Capelozzi 331 - Influência das características sociodemográficas e clínicas e do nível de dependência na qualidade de vida de pacientes com DPOC em oxigenoterapia domiciliar prolongada

Influence that sociodemographic variables, clinical characteristics, and level of dependence have on quality of life in COPD patients on long-term home oxygen therapy Simone Cedano, Angélica Gonçalves Silva Belasco, Fabiana Traldi, Maria Christina Lombardi Oliveira Machado, Ana Rita de Cássia Bettencourt

339 - Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil

Cultural adaptation and reproducibility of the Breathing Problems Questionnaire for use in patients with COPD in Brazil Patrícia Nobre Calheiros da Silva, José Roberto Jardim, George Márcio da Costa e Souza, Michael E Hyland, Oliver Augusto Nascimento

346 - Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com ­qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

Six-minute walk distance is not related to quality of life in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis Patrícia Santos Jacques, Marcelo Basso Gazzana, Dora Veronisi Palombini, Sérgio Saldanha Menna Barreto, Paulo de Tarso Roth Dalcin

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 3, p. 279-416 Maio/Junho 2012

356 - Smoking and abdominal fat in blood donors

Tabagismo e obesidade abdominal em doadores de sangue

Cássia da Silva Faria, Clovis Botelho, Regina Maria Veras Gonçalves da Silva, Márcia Gonçalves Ferreira 364 - Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients

Impacto de um protocolo de desmame de ventilação mecânica na taxa de falha de extubação em pacientes de difícil desmame

Cassiano Teixeira, Juçara Gasparetto Maccari, Silvia Regina Rios Vieira, Roselaine Pinheiro Oliveira, Augusto Savi, André Sant’Ana Machado, Túlio Frederico Tonietto, Ricardo Viegas Cremonese, Ricardo Wickert, Kamile Borba Pinto, Fernanda Callefe, Fernanda Gehm, Luis Guilherme Borges, Eubrando Silvestre Oliveira META-ANÁLISES / META-ANALYSIS 372 - Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de ­pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

Thirty years of prophylactic cranial irradiation in patients with small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials Gustavo Arruda Viani, André Campiolo Boin, Veridiana Yuri Ikeda, Bruno Silveira Vianna, Rondinelli Salvador Silva, Fernando Santanella COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION

382 - Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na atenção básica em Fortaleza, Ceará

Prevalence of HIV infection in tuberculosis patients treated at primary health care clinics in the city of Fortaleza, Brazil Helder Oliveira e Silva, Marcelo Luiz Carvalho Gonçalves

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES

386 - Tuberculose grave com necessidade de internação em UTI

Severe tuberculosis requiring ICU admission

Denise Rossato Silva, Marcelo Basso Gazzana, Paulo de Tarso Roth Dalcin

SÉRIE DE CASOS / CASE SERIES

395 - Bronquiolite associada à exposição a aroma artificial de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil

Bronchiolitis associated with exposure to artificial butter flavoring in workers at a cookie factory in Brazil

Zaida do Rego Cavalcanti, Alfredo Pereira Leite de Albuquerque Filho, Carlos Alberto de Castro Pereira, Ester Nei Aparecida Martins Coletta

RELATO DE CASO / CASE REPORT

400 - Pleural effusion following ovarian hyperstimulation

Derrame pleural secundário à hiperestimulação ovariana

Jader Joel Machado Junqueira, Ricardo Helbert Bammann, Ricardo Mingarini Terra, Ana Cristina Pugliesi de Castro, Augusto Ishy, Angelo Fernandez

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR

404 - Pneumomediastino espontâneo (síndrome de Hamman)

Spontaneous pneumomediastinum (Hamman’s syndrome)

Giordano Rafael Tronco Alves, Régis Vinícius de Andrade Silva, José Roberto Missel Corrêa, Cassiano Minussi Colpo, Helen Minussi Cezimbra, Carlos Jesus Pereira Haygert 408 - Relato de dois casos de pacientes com SARA tratados com membrana extracorpórea de troca gasosa sem bomba

Report of two cases of ARDS patients treated with pumpless extracorporeal interventional lung assist Alexandre Peixoto Coscia, Haroldo Falcão Ramos da Cunha, Alessandra Gouvea Longo, Enio Gustavo Schoeder Martins, Felipe Saddy, Andre Miguel Japiassu

412 - Hemossiderose pulmonar associada à doença celíaca: melhora após dieta livre de glúten

Pulmonary hemosiderosis associated with celiac disease: improvement after a gluten-free diet

José Wellington Alves dos Santos, Abdias Baptista de Mello Neto, Roseane Cardoso Marchiori, Gustavo Trindade Michel, Ariovaldo Leal Fagundes, Leonardo Gonçalves Marques Tagliari, Tiago Cancian 415 - Gestação como fator de risco para internação hospitalar na influenza pandêmica A (H1N1) 2009

Pregnancy as a risk factor for hospitalization due to pandemic influenza A (H1N1) 2009

Lessandra Michelim Rodriguez Nunes Vieira, Juliano Fracasso, Viviane Raquel Buffon, Mariana Menegotto, Thaiana Pezzi

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

Estaduais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo. Campus - Trindade, 88.040 - 970 - Florianópolis - SC Tel: (48) 3234-7711/ 3233-0747 E-mail: pizzichi@matrix.com.br

SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL Presidente: Marcelo Tadday Rodrigues Vice: Simone Chaves Fagondes Endereço: Av. Ipiranga, 5.311, sala 403 90.610-001 - Porto Alegre - RS Tel: (51) 3384-2889 Fax: (51) 3339-2998 E-mail: sptrs@sptrs.org.br

ASSOCIAÇÃO MARANHENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Maria do Rosario da Silva Ramos Costa Secretária: Denise Maria Costa Haidar Endereço: Travessa do Pimenta, 46 65.065-340 - Olho D‘Água - São Luís - MA Tel: (98) 3226-4074 Fax: (98) 3231-1161 E-mail: rrcosta29@hotmail.com

SOCIEDADE GOIANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Paulo Menzel Galvão Secretária: Adriana Resplande Endereço: Av. T 12, Quadra 123, Lote 19, nº 65 - Setor Bueno 74.223-040 - Goiânia - GO Tel: (62) 3087-5844 E-mail: sgpt2007@gmail.com

SOCIEDADE ALAGOANA DE PNEUMOLOGIA Presidente: Anatercia Passos Cavalcanti Secretária: Seli Almeida Endereço: Rua Walfrido Rocha 225, Jatiuca 57.036-800 - Maceió - AL Tel: (82) 33266618 Fax: (82)3235-3647 E-mail: sociedadealagoana.dt@gmail.com

SOCIEDADE MINEIRA DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Mauricio Meireles Góes Secretária: Luciana Macedo Guedes de Oliveira Endereço: Av. João Pinheiro, 161 - sala 203 - Centro 30.130-180 - Belo Horizonte - MG Tel/fax: (31) 3213-3197 E-mail: pneumominas@yahoo.com.br

SOCIEDADE AMAZONENSE DE PNEUMOLOGIA E CIRURGIA TORÁCICA Presidente: Fernando Luiz Westphal Secretária: Maria do Socorro de Lucena Cardoso Endereço: Avenida Joaquim Nabuco, 1359 69.020-030 - Manaus - AM Tel: (92) 3234-6334 Fax: 32348346 E-mail: f.l.westphal@uol.com.br

SOCIEDADE NORTE-RIO GRANDENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Francisco Elmano Marques Souza Endereço: Rua Mossoró, 576, sala 17, Ed. Eduardo, Tirol 59.020-090 - Natal - RN Tel: (84) 4009-2034 Fax: (84) 4009-2028 E-mail: elmano@hcnatal.com.br

SOCIEDADE BRASILIENSE DE DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Ricardo Brito Campos Secretário: Bianca Rodrigues Silva Endereço: Setor de Clubes Sul, Trecho 3, Conj. 6 70.200-003 - Brasília - DF Tel/fax: (61) 3245-8001 E-mail: sbdt@ambr.org.br SOCIEDADE CEARENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Filadélfia Passos Rodrigues Martins Secretária: Micheline Aquino de Paiva Endereço: Av. Dom Luis, 300, sala 1122, Aldeota 60160-230 - Fortaleza - CE Tel: (85) 3087-6261 3092-0401 E-mail: pneumoceara@gmail.com SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DA BAHIA Presidente: Tatiana Senna Galvão Nonato Alves Secretária: Margarida Célia Lima Costa Neves Endereço: Av. Oceânica, 551 - Ed. Barra Center - sala 112 40.160-010 - Barra - Salvador - BA Tel/fax: (71) 3264-2427 E-mail: spba@terra.com.br / site: www.pneumobahia.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA DO ESPÍRITO SANTO Presidente: Firmino Braga Neto Secretária: Cilea Aparecida Victória Martins Endereço: Rua Eurico de Aguiar, 130, Sala 514 - Ed. Blue Chip Praia do Campo, 29.055-280 - Vitória - ES Tel: (27) 3345-0564 Fax: (27) 3345-1948 E-mail: firminobn@yahoo.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO Presidente: Dra Keyla Medeiros Maia da Silva Secretária: Dra Wandoircy da Silva Costa Endereço: Rua Prof Juscelino Reiners, Quadra 07, casa 04 78.070-030 - Cuiabá - MT Tel: (65) 3051-2116 E-mail: keyla_m@terra.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO MATO GROSSO DO SUL Presidente: Dra. Lilian Cristina Ferreira Andries Secretário: Dr. Paulo de Tarso Guerreiro Muller Endereço: Rua Antônio Maria Coelho,2912, Jardim dos Estados 79.002-364 - Campo Grande - MS Tel: (67) 3324-5460 E-mail: liliandries@yahoo.com.br SOCIEDADE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA DO RIO DE JANEIRO Presidente: Luiz Paulo Pinheiro Loivos Secretária: Patrícia Canto Ribeiro Endereço: Rua da Lapa, 120 - 3° andar - salas 301/302 20.021-180 - Lapa - Rio de Janeiro - RJ Tel/fax: (21) 3852-3677 E-mail: sopterj@sopterj.com.br

ASSOCIAÇÃO PARAENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Dra. Raimunda Dulcelina A. de Carvalho Secretário: Dr. Francisco Cardoso de Oliveira Santos Endereço: Travessa Dom Romualdo de Seixas, 858, Umarizal 66024-001 - Belém - PA Tel/fax: (91) 32225666 E-mail: radul@ig.com.br SOCIEDADE PARAIBANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Alfredo Fagundes de Souza Secretário: Paulo Roberto de Farias Braga Endereço: Av. Senador Rui Carneiro, 423, Miramar 58.015-010 - João Pessoa - PB Tel: (83) 3244-8444 E-mail: alfredofagundes@gmail.com SOCIEDADE PARANAENSE DE TISIOLOGIA E DOENÇAS TORÁCICAS Presidente: Carlos Eduardo do Valle Ribeiro Secretário: Mariane Gonçalves Martynychen Canan Endereço: Av. Sete de Setembro, 5402 - Conj. 105, 10ª andar Batel - CEP: 80240-000 - Curitiba - PR Tel/fax: (41) 3342-8889 E-mail: contato@pneumopr.org.br SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Mônica Corso Pereira Secretária: Maria Raquel Soares Endereço: Rua Machado Bittencourt, 205, 8° andar, conj. 83 04.044-000 Vila Clementino - São Paulo - SP Tel: 0800 17 1618 E-mail: sppt@sppt.org.br site: www.sppt.org.br SOCIEDADE PERNAMBUCANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Alina Farias França de Oliveira Secretária: Adriana Velozo Gonçalves Endereço: Rua João Eugênio de Lima , 235 Boa Viagem 51030-360 - Recife - PE Tel/fax: (81) 3326-7098 E-mail: pneumopernambuco@gmail.com SOCIEDADE PIAUIENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Antonio de Deus Filho Endereço: R. Areolino de Abreu, 1674. Centro 64000-180 - Teresina - PI Tel: (86) 3226-1054 E-mail: mdedeus@uol.com.br SOCIEDADE SERGIPANA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: José Barreto Neto Secretário: Almiro Oliva Sobrinho Endereço: Av. Gonçalo Prado Rollemberg, 211, Sala 206 Bairro São José, 49010-410 - Aracaju - SE Tel: (79) 3213-7352 E-mail: j.barreto@uol.com.br

Editorial Diretrizes: para quê? Guidelines: what for?

José Antônio Baddini Martinez Sociedades médicas e instituições relacionadas vêm empenhando esforços e recursos substanciais na confecção e divulgação de documentos contendo posicionamentos sobre questões médicas diversas. Todo esse investimento de energia, tempo e dinheiro é justificável? Inicialmente, devemos considerar que a denominação “diretrizes” para tais iniciativas é muito mais apropriada do que a antiga expressão “consenso”. A experiência mostra que um texto fluente e bem acabado frequentemente esconde discussões acaloradas, opiniões contrariadas e votações de resultados apertados. A leitura desses documentos pode, portanto, esconder a existência de vozes dissonantes sobre aspectos polêmicos. Ou seja, por detrás de um “consenso” dificilmente há total consenso. Há de se supor que o mesmo também seja verdade para diretrizes. Quando apreciamos os assuntos abordados em diretrizes efetuadas por diferentes sociedades, podemos concluir que os temas são em geral pertinentes, pois costumam abordar condições médicas altamente prevalentes, de gravidade substancial, ou que envolvam grandes dúvidas diagnósticas e terapêuticas. Opinar aqui sobre o conteúdo desses documentos seria temerário, devido ao grande número e complexidade dos assuntos abordados e à impossibilidade de uma única pessoa exibir conhecimento profundo em tantos campos da Medicina. Contudo, como tais iniciativas mobilizam os maiores nomes atuantes em suas respectivas áreas e demandam uma metodologia rígida, assume-se que os conteúdos produzidos sejam altamente confiáveis. Vale relembrar aqui a afirmação da Associação Médica Brasileira e do Conselho Federal de Medicina, segundo os quais, a criação de diretrizes “visa, de maneira ética e com rigorosa metodologia científica, construir as bases de sustentação das recomendações de conduta médica, utilizando-se os meios da ciência atual, de forma crítica e desprovida de interesse se não aquele que resulte na melhoria do binômio médico-paciente”.(1) Quem seriam os maiores beneficiados com a confecção e divulgação de tais documentos?

Primeiramente, e mais importante, os pacientes. O respeito a diretrizes protege-os da realização de procedimentos e do uso de intervenções terapêuticas de eficácia não comprovada ou aceitáveis apenas em contextos experimentais. Além disso, o emprego de protocolos bem estabelecidos para procedimentos e terapêutica costuma cursar com melhores respostas clínicas, redução de efeitos colaterais indesejáveis e menores custos. Numa era na qual o conhecimento não tem dono e difunde-se rapidamente de maneira eletrônica, a procura espontânea de pacientes por essas informações, ainda que frequentemente vista com desaprovação por muitos profissionais, pode tornar-se o ponto de partida para o fornecimento de esclarecimentos de condutas tomadas e para a promoção de maior adesão ao tratamento proposto. Os médicos beneficiam-se igualmente do emprego de diretrizes. Isso é particularmente verdadeiro para aqueles pouco familiarizados com o assunto abordado. Para um pneumologista que esteja cuidando de um asmático com diabetes tipo II, a leitura de diretrizes sobre os passos a seguir na condução da última doença certamente será muito útil. Não podemos ainda esquecer que seguir o recomendado por sociedades médicas sempre constituirá uma poderosa defesa na eventualidade de processos judiciais envolvendo responsabilidades legais. Contudo, conhecer bem as diretrizes não significa que todos os médicos sejam obrigados a seguir todas as recomendações em todos os pacientes! Mesmo documentos rubricados pela Associação Médica Brasileira e pelo Conselho Federal de Medicina ressaltam que “as informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente”.(2) É nesse ponto que entra a Arte da Medicina. Diretrizes não são capazes de prever todas as situações, nem cobrir todas as particularidades possíveis de surgir no cotidiano profissional do médico. Coisas que podem soar antigas, fora de moda e mesmo obscuras aos mais jovens, tais J Bras Pneumol. 2012;38(3):279-281

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como bom senso, raciocínio clínico e vivência profissional prévia, certamente ocupam um papel relevante na interpretação e aplicação de diretrizes em casos individuais. Naturalmente, não devemos chegar ao extremo de imitar o comportamento que já foi atribuído a um velho e famoso professor de medicina norte-americano: “Eu não leio consensos. Eu escrevo consensos”. Entretanto, não podemos deixar de enfatizar que, mesmo num oceano de recomendações baseadas em evidências, ainda há muito espaço de manobra para bons clínicos. A real aderência dos profissionais às normas recomendadas pelas diretrizes é um aspecto fundamental desta discussão. Há evidências que, tanto no campo das doenças respiratórias como fora dele, o emprego das recomendações de diretrizes pode ser bastante baixo na prática do “mundo real”.(3-6) Isso parece ser especialmente verdadeiro ao nível da medicina primária e na prática de não especialistas. A correção desse problema não é simples, mas iniciativas educacionais e de divulgação dos conteúdos publicados certamente constituem elementos centrais desse esforço. Deve-se ressaltar ainda que, mesmo seguindo rigorosamente recomendações contidas em diretrizes, compete ao profissional médico saber reconhecer suas próprias limitações e a existência de casos difíceis. Nessas situações, o mais correto é encaminhar o doente para um especialista, ou mesmo para um hiperespecialista, da área. No presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia são publicados os “Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia” (SBPT), um texto resumido do abrangente manuscrito a ser distribuído a todos os nossos associados.(7,8) A proposta da confecção desses documentos pela Comissão de Doenças Intersticiais da SBPT foi uma iniciativa ousada, atrevida, até abusada. O tema exibe dificuldades imensas para ser abordado de maneira razoavelmente sucinta, devido a sua extensão, complexidade e número enorme de dúvidas e questões ainda não respondidas. Além disso, a rapidez com que se acumulam novos conhecimentos na área, não raro, supera a capacidade dos autores de

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escrever textos completamente atualizados. A condução de um projeto envolvendo um número tão grande de colaboradores adiciona um desafio extra à empreitada. Apesar de todos esses obstáculos, ficamos realmente satisfeitos em constatar versões finais dos manuscritos construídas de forma objetiva, exibindo fácil leitura e ricas nas informações essenciais necessárias ao clínico, seja ele atuante ou não na especialidade. Propõe-se uma classificação geral para essas moléstias, e são fornecidas orientações claras acerca dos passos diagnósticos. Além disso, diferentes processos são discutidos individualmente, com considerações terapêuticas de natureza geral, quando apropriadas. Um produto final tão satisfatório é resultado de anos de esforço e do trabalho titânico de um grande número de colaboradores, todos listados como autores. Porém, devemos ressaltar, em especial, a dedicação e entusiasmo dos coordenadores do projeto, Dr. Bruno Baldi e Dr. Carlos Pereira. Devemos também enfatizar que a conclusão desse projeto só foi possível pelo apoio decisivo das diretorias da SBPT dos biênios atual e passado. Naturalmente, as considerações de ordem genérica tecidas nos parágrafos iniciais do presente editorial também se aplicam às diretrizes agora divulgadas. Elas foram feitas no sentido de refletirmos sobre o valor e a real utilidade desse importante trabalho recém-concluído pela Comissão de Doenças Intersticiais Pulmonares da SBPT. A publicação dessas diretrizes demonstra o grau acentuado de maturidade atingido pela Pneumologia brasileira, que alcança projeção internacional em inúmeros setores. Cabe agora ao leitor desfrutar desse excepcional trabalho e, mais importante, incorporá-lo na sua prática médica diária.

José Antônio Baddini Martinez Professor Associado, Divisão de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil

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Referências 1. Cerri GG, Jatene FB, Nobre MR, Bernardo WM. Introdução. In: Amaral JL, Andrade EO (editors). Projeto Diretrizes [monograph on the Internet]. São Paulo: Associação Médica Brasileira/Conselho Federal de Medicina; 2008 [cited 2012 Jun 13]. [Adobe Acrobat document, 6p.]. Available from: http://www.projetodiretrizes.org.br/ projeto_diretrizes/texto_introdutorio.pdf 2. Jardim JR, Oliveira JC, Rufino R, editors. Projeto Diretrizes. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica [monograph on the Internet]. São Paulo: Associação Médica Brasileira/ Conselho Federal de Medicina; 2001 [cited 2012 Jun 13]. [Adobe Acrobat document, 8p.]. Available from. http:// www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/042.pdf 3. Gourgoulianis KI, Hamos B, Christou K, Rizopoulou D, Efthimiou A. Prescription of medications by primary care physicians in the light of asthma guidelines. Respiration. 1998;65(1):18-20. PMid:9523363. http:// dx.doi.org/10.1159/000029222 4. Mattos W, Grohs LB, Roque F, Ferreira M, Mânica G, Soares E. Asthma management in a public referral center in Porto Alegre in comparison with the guidelines established

in the III Brazilian Consensus on Asthma Management. J Bras Pneumol. 2006;32(5):385-90. PMid:17268740. http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132006000500003 5. Navaratnam P, Jayawant SS, Pedersen CA, Balkrishnan R. Physician adherence to the national asthma prescribing guidelines: evidence from national outpatient survey data in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(3):216-21. http://dx.doi.org/10.1016/ S1081-1206(10)60445-0 6. Lima SM, Portela MC, Koster I, Escosteguy CC, Ferreira VM, Brito C, et al. [Use of clinical guidelines and the results in primary healthcare for hypertension]. Cad Saude Publica. 2009; 25(9):2001-11. http://dx.doi. org/10.1590/S0102-311X2009000900014 7. Baldi BG, Pereira CA, Rubin AS, Santana AN, Costa AN, Carvalho CR, et al. Highlights of the Brazilian Thoracic Association Guidelines for Interstitial Lung Diseases. J Bras Pneumol. 2012;38(3):282-91. 8. Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J Bras Pneumol. 2012;38(Suppl x):S1-S133. In press 2012.

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Artigo Especial Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia* Highlights of the Brazilian Thoracic Association Guidelines for Interstitial Lung Diseases

Bruno Guedes Baldi, Carlos Alberto de Castro Pereira, Adalberto Sperb Rubin, Alfredo Nicodemos da Cruz Santana, André Nathan Costa, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Eduardo Algranti, Eduardo Mello de Capitani, Eduardo Pamplona Bethlem, Ester Nei Aparecida Martins Coletta, Jaquelina Sonoe Ota Arakaki, José Antônio Baddini Martinez, Jozélio Freire de Carvalho, Leila John Marques Steidle, Marcelo Jorge Jacó Rocha, Mariana Silva Lima, Maria Raquel Soares, Marlova Luzzi Caramori, Miguel Abidon Aidé, Rimarcs Gomes Ferreira, Ronaldo Adib Kairalla, Rudolf Krawczenko Feitoza de Oliveira, Sérgio Jezler, Sílvia Carla Sousa Rodrigues, Suzana Pinheiro Pimenta

Resumo As doenças pulmonares intersticiais (DPIs) são afecções heterogêneas, envolvendo um elevado número de condições, cuja abordagem ainda é um grande desafio para o pneumologista. As Diretrizes de DPIs da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, publicadas em 2012, foram estabelecidas com o intuito de fornecer aos pneumologistas brasileiros um instrumento que possa facilitar a abordagem dos pacientes com DPIs, padronizando-se os critérios utilizados para a definição diagnóstica das diferentes condições, além de orientar sobre o melhor tratamento nas diferentes situações. Esse artigo teve como objetivo descrever resumidamente os principais destaques dessas diretrizes. Descritores: Doenças pulmonares intersticiais; Guias como assunto; Brasil.

Abstract Interstitial lung diseases (ILDs) are heterogeneous disorders, involving a large number of conditions, the approach to which continues to pose an enormous challenge for pulmonologists. The 2012 Brazilian Thoracic Association ILD Guidelines were established in order to provide Brazilian pulmonologists with an instrument that can facilitate the management of patients with ILDs, standardizing the criteria used for the diagnosis of different conditions and offering guidance on the best treatment in various situations. The objective of this article was to briefly describe the highlights of those guidelines. Keywords: Lung diseases, interstitial; Guidelines as topic; Brazil.

* Trabalho realizado na Comissão de Doenças Intersticiais, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, Brasília, DF, Brasil. Endereço para correspondência: Bruno Guedes Baldi. Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 5º andar, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 2661-5695. Fax: 55 11 2661-5695. E-mail: bruno.guedes2@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 4/5/2012. Aprovado, após revisão, em 11/6/2012.

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Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

Introdução As doenças pulmonares intersticiais (DPIs) são afecções heterogêneas, consistindo num elevado número de condições, cuja abordagem ainda é um grande desafio para o pneumologista. Em função de semelhanças na apresentação, também estão incluídas nesse grupo diversas formas de bronquiolite, doenças de preenchimento alveolar e vasculites pulmonares. O diagnóstico das DPIs frequentemente é tardio, muitas vezes por desconhecimento do profissional e por carência de recursos locais. As DPIs apresentam prognóstico e tratamento variáveis, e, além disso, algumas condições desse grupo não apresentam uma opção terapêutica farmacológica que modifique a evolução. Um dos principais fatores que limita a abordagem das DPIs é o escasso número de serviços nacionais com estrutura multidisciplinar para isso, uma vez que é fundamental a participação de pneumologistas, radiologistas e patologistas especializados na avaliação dos pacientes com DPIs. Nesse contexto, foram estabelecidas as Diretrizes Brasileiras de DPIs da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), com o intuito de fornecer aos pneumologistas brasileiros um instrumento que possa facilitar a abordagem dos pacientes com DPIs, padronizando-se os critérios utilizados para a definição diagnóstica das diferentes patologias, além de orientar sobre o melhor tratamento nas diferentes situações. O objetivo do presente artigo foi descrever resumidamente os principais destaques das Diretrizes Brasileiras de DPIs da SBPT, publicadas em 2012.

Métodos Um grupo de especialistas nacionais, com reconhecida experiência na abordagem das DPIs, foi reunido para a elaboração dessas diretrizes. Realizou-se uma revisão a partir de uma pesquisa atualizada dos principais artigos relacionados ao tema nas bases de dados Medline, SciELO e LILACS, enfatizando-se a busca pela melhor evidência disponível, associada à opinião do grupo de consultores especializados. Após a entrega de todo o material, houve uma revisão final com todos os autores. Os principais destaques das diretrizes em questão estão divididos nos tópicos abaixo.

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Classificação das doenças pulmonares intersticiais Uma classificação para as DPIs foi estabelecida para agrupar as doenças de acordo com critérios clínicos, radiológicos e histológicos; facilitar a comunicação entre os profissionais; facilitar a realização de registros epidemiológicos e de ensaios clínicos; e, principalmente, aperfeiçoar a abordagem dos pacientes. Na classificação descrita (Figura 1), alguns pontos merecem destaque: a inclusão das doenças tabaco-relacionadas, incluindo a fibrose associada ao tabaco e a fibrose associada ao enfisema(1-3); o acréscimo da pneumonia intersticial bronquiolocêntrica entre as pneumonias intersticiais idiopáticas(4,5); e a criação do grupo das doenças linfoides, caracterizadas por proliferação linfocitária.(6)

Abordagem diagnóstica não invasiva Em relação à abordagem diagnóstica não invasiva das DPIs, além da avaliação clínica e ocupacional detalhada, alguns exames foram salientados, como radiografia de tórax, TC de tórax, testes de função pulmonar e testes de exercício, cujos principais destaques estão resumidos a seguir. Na radiografia de tórax, que pode ser normal na DPI, ressaltou-se que devem ser avaliados os volumes pulmonares, o padrão e a distribuição da doença, além de achados extrapulmonares. Além disso, é fundamental rever todas as radiografias prévias para avaliar a progressão ou a estabilidade da doença.(7) A TCAR, que deve ser realizada em inspiração e em expiração, foi descrita como fundamental no diagnóstico diferencial das DPIs, podendo muitas vezes, quando associada ao quadro clínico e funcional, ser conclusiva para o diagnóstico. Os principais padrões relacionados às DPIs identificados na TCAR são os padrões septal, reticular, cístico, nodular, em vidro fosco e de consolidação.(8-10) As principais alterações funcionais observadas nas DPIs foram descritas. O padrão classicamente associado às DPIs é o restritivo, com redução da DLCO, que é o teste mais sensível e muitas vezes o primeiro a se modificar nas DPIs. Reduções da SpO2 podem ser observadas ao repouso e ao exercício.(11-13) Testes de exercício cardiopulmonar e testes de caminhada de seis minutos são os principais métodos para a avaliação dos pacientes com DPI durante o esforço, observando-se que a J Bras Pneumol. 2012;38(3):282-291

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Baldi BG, Pereira CAC, Rubin AS, Santana ANC, Costa AN, Carvalho CRR et al.

Figura 1 - Classificação das doenças pulmonares intersticiais utilizada nas Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.

limitação ao exercício tem origem multifatorial (fatores ventilatórios, cardiovasculares e periféricos). A avaliação funcional em repouso e ao esforço em pacientes com DPI tem como principais aplicações detectar precocemente a limitação, facilitar o diagnóstico diferencial, determinar a gravidade e a resposta ao tratamento e estabelecer o prognóstico.(12,13) Outros exames podem ser realizados de acordo com a suspeita clínica.

Abordagem diagnóstica invasiva Os principais exames invasivos destacados foram LBA, biópsia transbrônquica (BTB) e biópsia cirúrgica. As diretrizes reforçaram que é fundamental a correlação dos achados dos métodos invasivos com dados clínicos, radiológicos e de outros exames complementares, idealmente envolvendo uma discussão multidisciplinar, principalmente com pneumologistas, radiologistas e patologistas. J Bras Pneumol. 2012;38(3):282-291

Alguns aspectos relacionados a LBA na avaliação de pacientes com DPI foram valorizados, como o aspecto do líquido, o padrão celular, a presença de células neoplásicas e a pesquisa de agentes infecciosos e de efeitos citopáticos. A realização de LBA é mais importante e com maior probabilidade de auxiliar no diagnóstico em doenças que cursam com padrão em vidro fosco, consolidações e nódulos na TCAR, como na sarcoidose, pneumonite de hipersensibilidade (PH), proteinose alveolar pulmonar (PAP), hemorragia alveolar, doenças difusas agudas, doenças pulmonares eosinofílicas e infecções.(14,15) Nas seções relacionadas a biópsias, salientou-se que a decisão por realizar BTB ou biópsia cirúrgica em pacientes com DPI deve levar em conta a avaliação clínica, incluindo a idade, a história ocupacional e o estado funcional do paciente, assim como a localização e o padrão tomográfico das lesões. A BTB apresenta maior rendimento nas mesmas situações descritas para LBA,

Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

especialmente quando houver envolvimento de estruturas bronquiolares e peribronquiolares.(16,17) As biópsias cirúrgicas podem ser obtidas por toracotomia limitada convencional (biópsia pulmonar aberta) ou por toracoscopia videoassistida, com rendimentos semelhantes nas DPIs.(18) É fundamental a escolha do local da biópsia, que deve ser guiada pela TCAR, evitando-se áreas de faveolamento.(19) Pulmão “terminal”, disfunção pulmonar acentuada, hipertensão pulmonar (relativa) e alto risco cardiovascular são contraindicações ao procedimento.(20) A biópsia cirúrgica não deve ser realizada quando houver quadro clínico-radiológico típico, se o diagnóstico for definido por LBA ou BTB, ou na presença de doença fibrosante estável e com mínimas repercussões.

Fibrose pulmonar idiopática Baseado principalmente nas diretrizes internacionais publicadas recentemente, foram apresentados os critérios para o diagnóstico da fibrose pulmonar idiopática (FPI), com maior valorização da TCAR, dispensando-se a realização de biópsia cirúrgica se houver o padrão tomográfico definitivo de pneumonia intersticial usual (PIU). Quando a biópsia for realizada, recomendou-se a realização de discussão multidisciplinar especializada (pneumologistas, radiologistas e patologistas) na abordagem diagnóstica.(21) Diversos estudos terapêuticos foram revistos, a grande maioria com resultados frustrantes. Até o momento, não existe tratamento farmacológico que comprovadamente modifique a evolução da FPI. O tratamento se resume à realização de cuidados paliativos, à abordagem de comorbidades, ao encaminhamento precoce para o transplante de pulmão e à inclusão em ensaios randomizados com novas medicações. Perspectivas favoráveis com algumas drogas foram demonstradas, como a pirfenidona, os inibidores de tirosinoquinases e a N-acetilcisteína, mas ainda são aguardados resultados de estudos em andamento.(21-24)

Pneumonia intersticial não específica Alguns pontos foram enfatizados referentes à pneumonia intersticial não específica (PINE): a apresentação da PINE em duas formas (fibrótica e celular), de acordo com o predomínio de fibrose ou inflamação; a necessidade de se pesquisar

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exaustivamente a presença de alguma doença de base, especialmente doenças do tecido conjuntivo (DTC), PH e exposição a drogas; e a melhor resposta a corticosteroide e imunossupressor comparativamente à PIU.(25-27)

Pneumonia em organização Além da definição de pneumonia em organização (PO), as principais formas da doença — primária (PO criptogênica) e secundária, com suas principais causas — e os padrões radiológicos mais importantes (consolidações, massa/nódulo e opacidades reticulares) foram apresentados.(28-30) Adicionalmente, as opções mais utilizadas para o diagnóstico foram descritas, e ressaltou-se ainda a resposta favorável a corticosteroides na maioria dos casos, apesar da possibilidade de recidiva.(28,31)

Sarcoidose O conceito da doença foi caracterizado, devendo-se descartar a presença de etiologia para a inflamação granulomatosa tecidual. Os critérios para o diagnóstico da doença também foram apresentados, combinando-se aspectos clínicos, radiológicos e/ou histológicos, nem sempre com a necessidade de confirmação tecidual.(32) Reforçou-se a BTB como o principal método para o diagnóstico da sarcoidose pulmonar, apresentando-se ainda a aspiração de linfonodo por agulha fina guiada por ultrassom endoscópico transesofágico ou por ultrassom endobrônquico como exames promissores.(33,34) Avaliação oftalmológica e cardíaca, teste de função pulmonar, radiografia de tórax, TCAR, hemograma, bioquímica sérica, avaliação do metabolismo do cálcio, PPD e urina I foram descritos como procedimentos necessários em todo paciente com diagnóstico recente de sarcoidose. Em relação ao tratamento, foi lembrado que pode ocorrer remissão espontânea da doença, e as seguintes situações foram apresentadas como indicativas de tratamento: pacientes sintomáticos; quando houver comprometimento sistêmico relevante (neurológico, miocárdico ou presença de hipercalcemia); ou comprometimento pulmonar com disfunção significativa ou progressão da doença após um período de observação. Adicionalmente, ressaltou-se o uso de corticosteroides como medicação de escolha na maioria dos pacientes, podendo-se considerar J Bras Pneumol. 2012;38(3):282-291

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a utilização de drogas não esteroides, como metotrexato (segunda escolha), azatioprina, leflunomida, antagonistas do TNF-α e antimaláricos em algumas situações, por exemplo, quando houver falha ou efeitos adversos significativos associados aos esteroides.(32,35)

prednisona em doses baixas; na polimiosite/ dermatomiosite, corticosteroide com ou sem associação de imunossupressor.(41,42)

Doenças tabaco-relacionadas

As exposições mais frequentemente relacionadas à PH foram descritas.(36) Definiram-se ainda os critérios para o diagnóstico da doença, valorizando-se os padrões tomográficos sugestivos e a possibilidade de confirmação a partir de características de LBA e BTB.(37) O principal aspecto apresentado em relação ao tratamento é a necessidade de afastamento da exposição, podendo-se associar corticosteroides, que determinam uma melhor resposta principalmente nas fases aguda e subaguda.(37)

As principais DPIs relacionadas ao tabagismo foram apresentadas, incluindo bronquiolite respiratória com DPI, pneumonia intersticial descamativa, histiocitose pulmonar de células de Langerhans, FPI, a combinação de fibrose pulmonar com enfisema e a recentemente descrita fibrose pulmonar tabaco-relacionada, que muitas vezes podem se combinar em um mesmo paciente.(1,3) Essas doenças possuem apresentação clínica, funcional, radiológica e histológica variadas, além de prognóstico diferenciado. O principal aspecto destacado em relação ao tratamento é a cessação do tabagismo, que pode ser suficiente para a melhora do quadro.(1,43)

DTC

Linfangioleiomiomatose

As principais DTC descritas como com maior prevalência nas DPIs foram a esclerose sistêmica progressiva, polimiosite/dermatomiosite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren e doença mista do tecido conjuntivo. Os padrões apresentados como predominantes foram de PINE e PIU, e, como menos frequentes, PO, bronquiolites e pneumonia intersticial linfocitária.(38,39) Foi salientada ainda a necessidade de se estar atento à presença de envolvimento extrapulmonar, que eventualmente pode se associar ao aparecimento de complicações pulmonares, como o acometimento da musculatura respiratória e alterações esofágicas. Na avaliação inicial de rotina e no acompanhamento de portadores de DTC com envolvimento pulmonar, recomendou-se a realização de TCAR e prova de função pulmonar completa, com medida da DLCO, e avaliação da força dos músculos respiratórios, na presença de doença com potencial envolvimento muscular.(40) Em relação ao tratamento, deve sempre ser considerada a possibilidade de observação periódica, sem a instituição de qualquer droga, e eventualmente de encaminhamento para o transplante pulmonar em casos avançados. Quando houver necessidade de tratamento, os principais destaques relacionados às opções de escolha iniciais foram os seguintes: na esclerose sistêmica progressiva, combinação de ciclofosfamida e

Na seção referente à linfangioleiomiomatose, destacaram-se os critérios para se estabelecer o diagnóstico da doença, enfatizando o fato de não haver necessidade de biópsia em todos os casos.(44) Citou-se ainda a importância da dosagem sérica do VEGF-D como critério diagnóstico, apesar de não amplamente disponível, desde que associado ao padrão tomográfico característico.(45) Destacou-se ainda que o bloqueio hormonal (com progesterona ou análogos de hormônio liberador de gonadotrofina) pode ser realizado em casos graves e/ou progressivos.(44,46) Adicionalmente, algumas perspectivas favoráveis para o tratamento da linfangioleiomiomatose foram demonstradas, como o uso de doxiciclina (inibidor de metaloproteinase) e, principalmente, de sirolimo (inibidor de mamalian target of rapamycin). Entretanto, ainda há a necessidade da realização de ensaios clínicos para que seja estabelecido o real papel dessas medicações no tratamento da doença.(47,48)

PH

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PAP Em relação à PAP, as principais formas da doença — autoimune (mais frequente), secundária e genética — foram descritas, além de terem sido enfatizados os critérios para a confirmação do diagnóstico da doença, como o padrão tomográfico característico (pavimentação em

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mosaico) associado aos achados de LBA e BTB, raramente com necessidade de biópsia cirúrgica. (49,50)

Na abordagem terapêutica da PAP, os principais pontos destacados foram a lavagem pulmonar total (tratamento padrão até o momento) e, como perspectiva futura favorável, a utilização de GM-CSF, por via subcutânea ou inalatória.(51-53)

Doenças difusas agudas As principais causas de infiltrado pulmonar difuso agudo incluem infecções, toxicidade pulmonar por drogas, pneumonia intersticial aguda, pneumonia intersticial aguda associada à DTC, pneumonia eosinofílica aguda, PO criptogênica, PH e hemorragia alveolar difusa.(54) Os exames complementares descritos com maior importância na avaliação de pacientes com infiltrado pulmonar difuso agudo foram TCAR, broncoscopia com LBA (com avaliação citológica e microbiológica), BTB e biópsia cirúrgica.(55) A exacerbação aguda de DPI, classicamente associada à FPI, foi definida pelos seguintes critérios: diagnóstico prévio ou concorrente de FPI; piora ou desenvolvimento de dispneia sem causa aparente; TCAR com padrão PIU e áreas novas de vidro fosco e/ou consolidação; queda da oxigenação; e exclusão de infecções e de outros diagnósticos. O melhor tratamento da exacerbação aguda ainda não está definido, mas sugeriu-se o uso de corticosteroides em doses moderadas ou em pulsoterapia, podendo-se considerar a associação de ciclofosfamida.(56,57)

Hipertensão pulmonar Em relação à hipertensão pulmonar associada às DPIs, ressaltou-se que podem ser usadas fórmulas matemáticas para predizer sua presença, uma vez que o ecocardiograma tem limitações importantes para identificar hipertensão pulmonar nesse grupo de doenças, com elevado número de testes falsopositivos e falso-negativos. Entretanto, o método diagnóstico de escolha ainda é o cateterismo cardíaco direito.(58,59) Adicionalmente, as diretrizes reforçaram que não existe até o momento a indicação para a utilização de drogas que atuam na circulação pulmonar com ação antiproliferativa e vasodilatadora para o tratamento da hipertensão pulmonar associada às DPIs.

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Transplante pulmonar Na seção sobre transplante pulmonar, as principais condições que indicam o encaminhamento dos pacientes com DPI para a avaliação para transplante foram apresentadas, além das contraindicações para o procedimento. Adicionalmente, foi citada a necessidade de encaminhamento precoce dos pacientes para centros de transplante pulmonar, especialmente aqueles que apresentam pneumonias intersticiais idiopáticas, uma vez que o transplante é uma das poucas modalidades terapêuticas com impacto na sobrevida.(60,61)

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Baldi BG, Pereira CAC, Rubin AS, Santana ANC, Costa AN, Carvalho CRR et al.

Sobre os autores Bruno Guedes Baldi

Médico Assistente, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Coordenador, Curso de Pós-Graduação de Doenças Pulmonares Intersticiais, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Adalberto Sperb Rubin

Professor Adjunto de Pneumologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre; Coordenador, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Alfredo Nicodemos da Cruz Santana

Médico Assistente Doutor e Supervisor da Residência Médica, Serviço de Doenças Torácicas, Hospital Regional da Asa Norte, SES, Brasília (DF) Brasil.

André Nathan Costa

Médico Colaborador, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Professor Associado Livre-Docente e Diretor, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Eduardo Algranti

Chefe, Serviço de Medicina, Fundação Jorge Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho – FUNDACENTRO – São Paulo (SP) Brasil.

Eduardo Mello de Capitani

Professor Associado, Disciplina de Pneumologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

Eduardo Pamplona Bethlem

Professor Associado de Pneumologia, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Ester Nei Aparecida Martins Coletta

Professora Adjunta, Departamento de Patologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo; Patologista, Serviço de Anatomia Patológica, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Jaquelina Sonoe Ota Arakaki

Médica Assistente, Disciplina de Pneumologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

José Antônio Baddini Martinez

Professor Associado, Departamento de Clínica Médica; Coordenador, Divisão de Pneumologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Jozélio Freire de Carvalho

Professor Colaborador, Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Leila John Marques Steidle

Professora Adjunta, Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Santa Catarina; Coordenadora da Residência Médica em Pneumologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Marcelo Jorge Jacó Rocha

Médico Responsável, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital de Messejana, Fortaleza (CE) Brasil.

Mariana Silva Lima

Médica Responsável, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Maria Raquel Soares

Médica Pneumologista, Ambulatório de Doenças Intersticiais, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Marlova Luzzi Caramori

Médica Colaboradora, Grupo de Transplante Pulmonar, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Miguel Abidon Aidé

Professor Associado de Pneumologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói (RJ) Brasil.

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Destaques das Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

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Rimarcs Gomes Ferreira

Professor Adjunto, Departamento de Patologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Ronaldo Adib Kairalla

Professor Assistente Doutor, Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; Coordenador, Núcleo Avançado de Tórax, Hospital Sírio Libanês, São Paulo (SP) Brasil.

Rudolf Krawczenko Feitoza de Oliveira

Pós-Graduando, Disciplina de Pneumologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Sérgio Jezler

Médico Pneumologista, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Sílvia Carla Sousa Rodrigues

Médica Pneumologista Assistente, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Suzana Pinheiro Pimenta

Médica Pneumologista, Hospital do Câncer Antônio Cândido Camargo, São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil*,** Broncoespasmo induzido por exercício em corredores brasileiros de longa distância de elite

Renata Nakata Teixeira, Luzimar Raimundo Teixeira, Luiz Augusto Riani Costa, Milton Arruda Martins, Timothy Derick Mickleborough, Celso Ricardo Fernandes Carvalho

Abstract Objective: To determine the prevalence of exercise-induced bronchoconstriction among elite long-distance runners in Brazil and whether there is a difference in the training loads among athletes with and without exercise-induced bronchoconstriction. Methods: This was a cross-sectional study involving elite long-distance runners with neither current asthma symptoms nor a diagnosis of exercise-induced bronchoconstriction. All of the participants underwent eucapnic voluntary hyperpnea challenge and maximal cardiopulmonary exercise tests, as well as completing questionnaires regarding asthma symptoms and physical activity, in order to monitor their weekly training load. Results: Among the 86 male athletes recruited, participation in the study was agreed to by 20, of whom 5 (25%) were subsequently diagnosed with exercise-induced bronchoconstriction. There were no differences between the athletes with and without exercise-induced bronchoconstriction regarding anthropometric characteristics, peak oxygen consumption, baseline pulmonary function values, or reported asthma symptoms. The weekly training load was significantly lower among those with exercise-induced bronchoconstriction than among those without. Conclusions: In this sample of long-distance runners in Brazil, the prevalence of exerciseinduced bronchoconstriction was high. Keywords: Athletes; Asthma, exercise-induced; Exercise test.

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência de broncoespasmo induzido por exercício em corredores brasileiros de longa distância de elite e se há uma diferença na carga de treinamento entre atletas com e sem broncoespasmo induzido por exercício. Métodos: Estudo transversal com corredores de longa distância de elite sem sintomas atuais de asma e sem diagnóstico de broncoespasmo induzido por exercício. Todos os participantes foram submetidos ao teste de hiperventilação voluntária eucápnica e ao teste cardiopulmonar de esforço máximo e responderam a questionários sobre sintomas de asma e atividade física para monitorizar sua carga de treinamento semanal. Resultados: Dos 86 atletas do sexo masculino recrutados, 20 concordaram em participar do estudo, dos quais 5 (25%) foram diagnosticados com broncoespasmo induzido por exercício. Não foram evidenciadas diferenças entre os atletas com e sem broncoespasmo induzido por exercício em relação a características antropométricas, consumo de oxigênio de pico, valores basais de função pulmonar ou sintomas de asma relatados. A carga de treinamento semanal foi significativamente menor nos atletas com broncoespasmo induzido por exercício do que naqueles sem esse diagnóstico. Conclusões: Nesta amostra de corredores de longa distância brasileiros, a prevalência de broncoespasmo induzido por exercício foi alta. Descritores: Atletas; Asma induzida por exercício; Teste de esforço.

* Study carried out at the University of São Paulo School of Physical Education and Sport and at the University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil. Correspondence to: Renata Nakata Teixeira. Avenida Dr. Arnaldo, 455, sala 1210, CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3061-7317. Fax: 55 11 3085-0992. E-mail: rereteixeira@hotmail.com Financial support: Renata Nakata Teixeira is the recipient of a doctoral grant from the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation). Submitted: 5 September 2011. Accepted, after review: 23 February 2012. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil

Introduction Exercise-induced bronchoconstriction (EIB) is characterized by a transient narrowing of the airways during and (more often) after strenuous physical effort.(1) Although it occurs predominantly in individuals with asthma or atopy,(2,3) EIB has been frequently observed in endurance athletes, especially long-distance runners.(4,5) This relatively high prevalence of EIB in athletes might be due to exercise-related factors, such as hyperventilation, prolonged exposure to allergens or bronchial irritants, and excessive inhalation of cold dry air.(6) Several studies have reported that the prevalence of EIB, which ranges from 3.7% to 60%, is higher in elite athletes than in the general population.(7,8) This discrepancy can be partly explained by the type of sport practiced, the environmental conditions, and the method used in order to diagnose EIB.(9) In addition, in various studies investigating the prevalence of EIB in athletes, the training load has not been taken into account. For example, hyperventilation during training, together with the inhalation of irritants, can contribute to the development of respiratory disorders in elite athletes. It has been recently demonstrated that training can contribute to the development of airway hyperresponsiveness in elite athletes.(10) The methods used in order to identify EIB are critical to making an accurate diagnosis. According to the International Olympic Committee, the eucapnic voluntary hyperpnea (EVH) test is the most sensitive method for identifying EIB in athletes.(11) This challenge test indirectly causes bronchial smooth muscle contraction by releasing inflammatory mediators.(12) The hyperosmolar stimulus induced by EVH and the subsequent airway injury induced by the high ventilation rate are considered to reflect what occurs during strenuous exercise.(13,14) The EVH test was developed in order to simulate the effects that ventilation at high flow rates has on the airway surface liquid, creating a drying and osmotic effect.(15) Objective documentation of asthma or EIB as a prerequisite for an athlete to be allowed to use inhaled β2 agonists was first introduced at the 2002 Winter Olympic Games. Although the use of albuterol and salmeterol in sports has recently been permitted, all other inhaled β2 agonists remain prohibited.(16) Studies have suggested that exercise-related respiratory symptoms, as reported by elite athletes, are poor

293

predictors of EIB and, therefore, should not be the sole basis for prescribing medications.(4,15) Interestingly, the International Olympic Committee has reported that the notification of β2 agonist use by athletes correlates with the prevalence of asthma symptoms in all countries except Brazil; although the country ranks 8th among those where the prevalence of asthma is highest, only 0.7% of Brazilian athletes have reported using β2 agonists.(17) This suggests that the prevalence of EIB in Brazilian athletes is underestimated. To our knowledge, there are no studies in the literature evaluating the prevalence of EIB in Brazilian athletes. Therefore, the main objective of the present study was to determine the prevalence of EIB among elite long-distance runners in Brazil and whether there is a difference in the training loads among athletes with and without EIB.

Methods We recruited 86 male athletes from among those in the elite category of the most prestigious long-distance street race in Brazil, known as Corrida de São Silvestre, which is held in the city of São Paulo every December 31st. In order to take part in the elite category, male athletes have to prove, with documentation, that they can run either a half marathon in no longer than 66 min or a full marathon in no longer than 138 min. During packet pick-up in the week prior to the race, elite male runners were informed of the objective of the study and were invited to leave their phone numbers for future contact. Thirty days after the race, 86 athletes were contacted, and 20 accepted to take part in the study. The reasons why the remaining 66 athletes declined to participate in the study included living far from the city of São Paulo, in 42; not having time to participate, in 14; and a lack of interest, in 10. The inclusion criteria were being a Brazilian male; having a peak oxygen consumption (VO2) ≥ 65 mL kg−1 min−1,(18) as confirmed by cardiopulmonary exercise testing (described below); and having no history of cardiopulmonary disease. The exclusion criteria were being unwilling to perform spirometry or the EVH test and being under treatment with asthma medications. All of the athletes who agreed to participate in the study gave written informed consent prior to the enrollment in the study. The clinical protocol was approved by the local human research ethics committee.  • 

 • 

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Teixeira RN, Teixeira LR, Costa LAR, Martins MA, Mickleborough TD, Carvalho CR

The present study was performed in accordance with recognized ethical standards, as well as with national and international laws.(19) This was a cross-sectional study consisting of two visits on different days, with an interval of two weeks between the visits. In the first visit, all of the participants completed the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire on asthma symptoms, as well as a questionnaire to quantify the training load. In addition, the physical characteristics of the athletes were determined, and pulmonary function was assessed at rest, being immediately followed by a cardiopulmonary exercise test to determine peak VO2. In the second visit, the participants were submitted to pulmonary function testing prior to and after EVH challenge. Those with a fall ≥ 10% in FEV1 after EVH challenge were classified as testing positive for EIB (EIB+), whereas those with a fall < 10% in FEV1 after EVH challenge were classified as testing negative for EIB (EIB−).(20) Peak VO2 was determined by treadmill ramp protocol cardiopulmonary exercise testing until exhaustion. The athletes were advised to refrain from coffee, caffeinated beverages, alcohol, and physical exercise 24 h prior to the test. Blood pressure, HR, and electrocardiographic activity were continuously monitored with an electrocardiogram, whereas ventilation, VO2, carbon dioxide output, and oxygen pulse were monitored with a metabolic cart and a pneumotachograph (229 Vmax™; SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA). Gas fractions were analyzed with oxygen and carbon dioxide analyzers calibrated with standard gases of known concentrations. The athletes had to achieve at least 95% of the age-predicted maximal HR(21) and a respiratory exchange ratio > 1.15 at peak physical exertion.(22) All of the participants underwent pulmonary function testing with a computerized pneumotachograph spirometer (SensorMedics), in accordance with the American Thoracic Society recommendations.(23) The maximum fall in FEV1 from the baseline (pre-EVH) value was calculated by the following formula, expressed in percentage: [(pre-EVH FEV1 − lowest post-EVH FEV1) ÷  (pre-EVH FEV1)] × 100 Pulmonary function test results were compared with the predicted reference values for Brazilian adults.(24) J Bras Pneumol. 2012;38(3):292-298

The EVH test was used in order to identify EIB, having been performed with the abovementioned metabolic cart and pneumotachograph (SensorMedics). The equipment was calibrated with a 3-L syringe prior to each test, and the software allowed us to monitor minute ventilation in real time. All of the participants inhaled a cold, dry gas mixture (5% carbon dioxide and 20.9% oxygen) balanced with nitrogen. The participants were asked to take a deep breath in order to maintain a target minute ventilation of 30 times the FEV1 for 6 min. The volume was monitored on the computer screen, and verbal encouragement was given in case the minute ventilation fell below the target. A positive EVH test was defined as a ≥ 10% fall in FEV1 from the baseline (pre-EVH) value.(11) The ISAAC written questionnaire, previously validated for use in adults, was used in order to document asthma symptoms.(25) The ISAAC questionnaire comprises eight questions, each having a score ranging from 0 to 2, with a total score of 14. A score ≥ 5 indicates the presence of asthma symptoms.(25) In addition, all of the participants were asked four questions concerning their training habits, in order to obtain information regarding their training load. Statistical analyses were performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). We used the Kolmogorov-Smirnov test and the Levene test in order to determine the homogeneity of variance between the groups. Numerical variables, such as age, body mass index, peak VO2, pulmonary function parameters, and weekly training load, were compared by the Student’s t-test. The prevalence of EIB was expressed in percentage. Statistical significance was set at p < 0.05, and the numerical variables were expressed as mean ± SD.

Results Of the 20 elite athletes evaluated, 5 were classified as EIB+. In the EIB+ group, post-EVH FEV1 was significantly lower than baseline FEV1 (p < 0.05), with peaks at 5 and 10 min (Figure 1). The anthropometric characteristics of the athletes, as well as peak VO2 and baseline pulmonary function variables, are presented in Table 1. All of the individuals in the EIB+ group presented with cough after the EVH test, and 2 also presented with wheezing. Interestingly, cough was also observed in 4 individuals in the EIB−

Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil

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Figure 1 - Difference (in %) between baseline FEV1 and FEV1 at different time points after eucapnic voluntary hyperpnea challenge in the groups of athletes with and without exercise-induced bronchoconstriction (EIB+ and EIB−, respectively). A fall of at least 10% in FEV1 after the EVH test is diagnostic of EIB. *p < 0.05.

group. During the EVH test, all of the athletes were able to maintain the target ventilation for 6 min, and there was no difference between the EIB+ and EIB− groups (124.5 ± 12.6 L/min vs. 122.8 ± 10.7 L/min; p = 0.8). None of the athletes had a score ≥ 5 (indicative of asthma symptoms) on the ISAAC questionnaire (Table 2). The weekly training load was found to be lower in the athletes in the EIB+ group than in those in the EIB− group (p < 0.05; Table 2). Regarding the training habits, the average running distance covered per week was the only parameter that showed a statistically significant difference between the EIB + and EIB− groups (Table 2).

Discussion The objective of the present study was to evaluate the prevalence of EIB in elite longdistance runners in Brazil. Of the 20 runners under study, 5 (25%) tested positive for EIB, despite having no history of pulmonary dysfunction or asthma symptoms. Although peak VO2 was found to be similar between the EIB+ and EIB− groups, the running distance covered per week was significantly shorter in the former. In our study, 25% of the elite long-distance runners presented with EIB after the EVH test, which suggests a disparity between our results

Table 1 - Baseline anthropometric data, peak oxygen consumption, and baseline pulmonary function parameters in the athletes with and without exercise-induced bronchoconstriction.a Variable Total EIB+ p EIB− (n = 20) (n = 5) (n = 15) Age, years BMI, kg/m2 Peak VO2, mL kg−1 min−1 FEV1, L FEV1, % of predicted FVC, L FVC, % of predicted FEV1/FVC ratio FEV1/FVC ratio, % of predicted FEF25-75%, L/s FEF25-75%, % predicted •

30.5 ± 5.2 20.8 ± 1.6 63.8 ± 5.6 4.03 ± 0.52 101.0 ± 12.5 4.60 ± 0.50 98.3 ± 8.9 86.2 ± 7.9 100.4 ± 8.4 5.11 ± 1.20 110 ± 24

29.0 ± 5.0 20.6 ± 2.2 63.4 ± 9.3 3.86 ± 0.40 98 ± 8.4 4.38 ± 0.67 94.0 ± 11.1 86.0 ± 6.6 98.0 ± 3.3 4.67 ± 1.32 104 ± 25

31.1 ± 5.3 20.8 ± 1.5 64.0 ± 4.1 4.10 ± 0.56 103.0 ± 13.0 4.68 ± 0.44 100.0 ± 8.0 86.3 ± 8.5 101.0 ± 9.6 5.26 ± 1.19 112 ± 24

0.45 0.80 0.83 0.38 0.37 0.25 0.23 0.89 0.12 0.36 0.55

EIB: exercise-induced bronchoconstriction; BMI: body mass index; and VO2: oxygen consumption. aValues expressed as mean ± SD.

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Teixeira RN, Teixeira LR, Costa LAR, Martins MA, Mickleborough TD, Carvalho CR

Table 2 - Asthma symptoms and training habits in the athletes with and without exercise-induced bronchoconstriction.a Variable EIB+ EIB– p (n = 5) (n = 15) Having asthma symptoms, nb 0 0 1.0 Years running long distance 7.5 ± 3.9 8 ± 5.7 0.85 Average n of h/week spent running 10.6 ± 1.3 11.7 ± 2.5 0.37 Average running distance covered per week, km 80 ± 23.4 115 ± 26.1 0.01 n days/week running 6.2 ± 0.4 6.3 ± 0.5 0.59 EIB: exercise-induced bronchoconstriction. aValues expressed as mean ± SD. bInternational Study of Asthma and Allergies in Childhood questionnaire score ≥ 5.

and those reported in a study involving Brazilian Olympic athletes (prevalence of EIB, 0.7%).(17) In our opinion, there are two possible explanations for such a discrepancy. First, the EVH test, used in the present study in order to diagnose EIB, is not routinely performed in athletes in Brazil, which might explain the small number of athletes who reported using β2 agonists in that study.(17) Second, Brazilian athletes do not always seek medical attention for respiratory problems, either because they are unaware that they have such problems or because they mistake respiratory symptoms for difficulty breathing due to heavy physical exertion. We cannot compare our findings with those of other, similar, studies conducted in Brazil, because none of those studies evaluated the prevalence of EIB in Brazilian runners. However, because we used the EVH test, which is the gold standard for the diagnosis of EIB, we can hypothesize that the prevalence of EIB in elite Brazilian athletes is underestimated. There are studies suggesting that the prevalence of EIB in winter sports athletes ranges from 17% to 25%.(26,27) Interestingly, the prevalence of EIB in our athletes was found to be as high as that reported in winter sports athletes. Although it is impossible to explain the high prevalence of EIB in our study, we can speculate that, in winter sports athletes, EIB is due to the inhalation of cold air, whereas, in our athletes, EIB is due to environmental conditions, such as high levels of air pollution. Although all of the EIB+ athletes in the present study presented with cough after the EVH test, none had reported exercise-related respiratory symptoms prior to the test. Our results are in agreement with those of other studies, suggesting that athletes do not easily perceive or recognize respiratory symptoms.(26,28) In our study, none of the athletes reported asthma symptoms when J Bras Pneumol. 2012;38(3):292-298

answering the ISAAC questionnaire; this suggests that respiratory symptoms are poor predictors of EIB,(26,29) which reinforces the need to perform the EVH test in elite athletes performing aerobic exercise in order to document EIB. Symptoms reported in questionnaires alone are likely to provide a limited perspective, the agreement between self-reported symptoms and objective measurements of airway dysfunction being poor.(4) There is evidence suggesting that, in athletes, longer periods of aerobic training translate to a greater likelihood of developing EIB.(14) In addition, EIB in athletes without asthma is a distinct entity from that in those with asthma. Therefore, it is possible that two different types of EIB occur in athletes: EIB that is due to high-intensity, long-term endurance training; and EIB that is due to asthma, being elicited by increased ventilation.(30) However, this hypothesis needs further investigation. In the present study, the difference between EIB+ and EIB− athletes cannot be explained by the history of training, which was similar in the two groups (mean, 8 years; Table 2). Surprisingly, the athletes in the EIB+ group reported covering a shorter running distance during their training than did those in the EIB− group. This might be due to ventilatory limitation (bronchial obstruction) in the athletes in the EIB+ group; however, in the present study, this aspect was not assessed. It is of note that peak VO2 values were similar between the two groups of athletes, which suggests that EIB was not due to a lack of fitness. Our results do not allow us to establish a cause-and-effect relationship between the training load and the occurrence of EIB, further studies being therefore required. This is the first study to assess the prevalence of EIB in Brazilian runners. The relevance of our study lies in the fact that the number of

Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil

runners in Brazil has been increasing, as well as in the fact that, in five years’ time, Brazil will be hosting the two most important sports events in the world, namely the FIFA World Cup and the Olympic Games. Therefore, athletes and sports-related workers should be aware of all of the issues related to the performance of athletes. The present study has some limitations, which should be noted. First, our sample was small and might not be truly representative of the population of elite Brazilian runners; however, in most of the studies in which EVH challenge was used in order to evaluate EIB in elite athletes, the sample size was similar to ours.(7,9) Second, it is difficult to evaluate elite athletes because they are constantly required to maintain training; therefore, they are seldom interested in taking part in studies that are not specifically related to physical performance, and most of them claim that they cannot participate in such studies because of their training and competition schedules. In the present study, we found that the athletes were concerned about having EIB and the consequences thereof, including medical treatment and the impact of EIB on their physical performance. In conclusion, the prevalence of EIB in our sample of elite Brazilian runners was high. However, this was unrelated to the presence of asthma symptoms. Further studies should be carried out in order to establish the relationship between the occurrence of EIB and the training load of athletes.

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About the authors Renata Nakata Teixeira

Doctoral Student. University of São Paulo School of Physical Education and Sport, São Paulo, Brazil.

Luzimar Raimundo Teixeira

Professor. University of São Paulo School of Physical Education and Sport, São Paulo, Brazil.

Luiz Augusto Riani Costa

Physician in Charge of Clinical Research Projects. University of São Paulo School of Physical Education and Sport, São Paulo, Brazil.

Milton Arruda Martins

Full Professor of General Clinical Medicine. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Timothy Derick Mickleborough

Professor. Department of Kinesiology, Indiana University, Indianapolis (IN) USA.

Celso Ricardo Fernandes Carvalho

Tenured Professor. Department of Respiratory Therapy, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual* Comparison between two methods of asthma control evaluation based on individual perception

Paula Cristina Andrade Almeida, Adelmir Souza-Machado, Mylene dos Santos Leite, Lourdes Alzimar Mendes de Castro, Ana Carla Carvalho Coelho, Constança Sampaio Cruz, Álvaro Augusto Cruz

Resumo Objetivo: Comparar a percepção subjetiva do controle da asma informada pelo paciente com aquela obtida por meio do escore do Asthma Control Questionnaire com seis questões (ACQ-6) em pacientes com asma grave e verificar se o controle da asma está associado ao número de visitas a salas de emergência no mês anterior. Métodos: Estudo transversal de 528 pacientes acompanhados na Central de Referência do Programa para Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia, entre agosto de 2008 e março de 2010, em Salvador (BA). Os pacientes responderam ao ACQ-6 e a uma questão adicional específica para avaliar sua percepção do controle da doença na semana prévia. Resultados: Foram avaliados 423 pacientes, que preencheram os critérios de inclusão. A maioria era do gênero feminino (81,3%) e possuía renda familiar menor que dois salários mínimos (64,3%). A média de idade foi de 49,85 ± 13,71 anos, e a duração dos sintomas de asma foi de 32,11 ± 16,35 anos. Os pacientes eram regularmente tratados no programa há 36,65 ± 18,10 meses. Baseados na percepção subjetiva do controle, 8% dos pacientes consideraram a sua asma não controlada, enquanto 38,8% obtiveram escore do ACQ ≥ 1,5, indicando falta de controle. O coeficiente kappa revelou fraca concordância entre os dois métodos. Houve uma associação direta entre falta de controle e número de visitas a emergência no mês anterior (p < 0,001). Conclusões: Nesta amostra de pacientes, a percepção subjetiva do paciente sobre o controle da asma diferiu da medida por meio do ACQ-6, e os pacientes superestimaram seu controle, trazendo risco de subtratamento. Descritores: Asma; Serviços de Saúde; Questionários.

Abstract Objective: To compare the subjective perception of asthma control reported by the patient with that measured by the score obtained on the Asthma Control Questionnaire 6-item version (ACQ-6) in patients with severe asthma and to determine whether asthma control is associated with the number of emergency room visits in the previous month. Methods: This was a cross-sectional study involving 528 patients treated at the Bahia State Asthma and Allergic Rhinitis Control Program Central Referral Clinic between August of 2008 and March of 2010, in the city of Salvador, Brazil. The patients completed the ACQ-6 and answered a specific additional question in order to evaluate their own perception of asthma control in the previous week. Results: We evaluated 423 patients who met the inclusion criteria. The sample was predominantly female (81.3%), and 64.3% had an income lower than two times the national minimum wage. The mean age was 49.85 ± 13.71 years, and the duration of asthma symptoms was 32.11 ± 16.35 years. The patients had been regularly treated via the program for 36.65 ± 18.10 months. Based on the subjective perception of asthma control, only 8% of the patients considered their asthma to be uncontrolled, whereas 38.8% had an ACQ-6 score ≥ 1.5, which indicates poor control. The kappa statistic revealed poor concordance between the two methods. There was a direct association between uncontrolled asthma and the number of emergency room visits in the previous month (p < 0.001). Conclusions: In this sample of patients, the subjective perception of asthma control differed from that measured by the ACQ-6 score, and the patients overestimated their own level of asthma control, which puts them at risk of being undertreated. Keywords: Asthma; Health services; Questionnaires.

* Trabalho realizado no Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia – ProAR – Salvador (BA) Brasil. Endereço para correspondência: Paula Cristina Andrade Almeida. Rua Carlos Gomes, 270, Centro de Saúde Carlos Gomes, 7º andar, 2 de Julho, CEP 40060-330, Salvador, BA, Brasil. Tel. 55 71 3013-8462. E-mail: paulafisio.respir@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (PRONEX) da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia (FAPESB) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), no. 6353, Edital 020/2009 (Núcleo de Excelência em Asma da Universidade Federal da Bahia). Recebido para publicação em 22/11/2011. Aprovado, após revisão, em 2/4/2012.

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Almeida PCA, Souza-Machado A, Leite M, Castro LA, Coelho ACC, Cruz CS et al.

Introdução

Métodos

A asma grave é a forma da doença que requer doses elevadas de medicamentos, apresenta exacerbações frequentes e causa despertares noturnos e limitação de atividades, assim como VEF1 ou PFE < 60% do previsto, exigindo o uso de medicação de alívio.(1) Ela está presente em aproximadamente 5-10% dos asmáticos e é a forma da doença que mais causa morbidades e mortalidade. Diretrizes para o tratamento da asma preconizam o controle da doença, com consequente redução do risco de exacerbações e da morbidade a longo prazo.(1-3) Diversos instrumentos que incluem a mensuração dos principais desfechos relacionados ao tratamento da asma foram desenvolvidos para a avaliação do controle da doença(4-8): o Asthma Control Questionnaire (ACQ, Questionário de Controle da Asma) foi desenvolvido e amplamente testado para esse fim.(9) Esse questionário mensura a adequação e a modificação do controle da asma, que ocorre espontaneamente ou como resultado do tratamento. O ACQ foi recentemente validado para uso no Brasil,(10) sendo observado que esse questionário oferece boa acurácia, responsividade e reprodutibilidade quando aplicado a pacientes com asma grave. Pacientes asmáticos apresentam uma ampla variação de sintomas e da função pulmonar; além disso, uma proporção significativa desses indivíduos identifica imprecisamente o grau de obstrução das vias aéreas. A percepção da limitação aos fluxos aéreos em asmáticos durante períodos de estabilidade ou de broncoconstrição aguda é um fenômeno independente e representa uma dificuldade adicional na avaliação do paciente. Asmáticos com má percepção de sua doença possuem um maior risco de subestimá-la e receber tratamento insuficiente.(11) A asma mal controlada ou incorretamente tratada pode evoluir desfavoravelmente com exacerbações de extrema gravidade, que podem ser quase fatais ou evoluir para o óbito. Embora a percepção do paciente seja uma prioridade para pesquisadores e clínicos, ainda não há consenso sobre um padrão ouro para mensurá-la objetivamente. O objetivo primário do presente estudo foi comparar a percepção subjetiva do controle da asma, informada pelo paciente, com aquela obtida por meio do questionário estruturado ACQ com seis questões (ACQ-6).

Trata-se de um estudo de corte transversal que avaliou pacientes com asma grave admitidos na central de referência do Programa para Controle da Asma na Bahia (ProAR). Foram selecionados pacientes de ambos os gêneros, com idade ≥ 18 anos e com diagnóstico de asma grave(2) por mais que 6 meses. Não foram selecionados pacientes que apresentassem alterações radiológicas em uma área superior a 25% dos campos pulmonares ou que portassem doenças graves e debilitantes, tais como DPOC, bronquiectasia, fibrose pulmonar difusa, hipertensão pulmonar, doença neuromuscular grave e distúrbios cognitivos ou psiquiátricos. Todos os pacientes que compareceram para a consulta regular no ProAR entre agosto de 2008 e março de 2010 foram convidados a participar do estudo. Os pacientes selecionados submeteram-se à avaliação clínica completa, espirometria e responderam ao questionário estruturado com informações sociobiológicas, econômicas e clínicas. Durante a entrevista médica, os pacientes foram sistematicamente arguidos sobre como julgavam o controle da sua asma nos sete dias que antecederam a consulta, com a seguinte pergunta: “Como o(a) senhor(a) tem se sentido nos últimos sete dias?” As sugestões para escolha eram as seguintes: “a) controlado, b) parcialmente controlado e c) não controlado”, reproduzindo a classificação de controle proposta pela Iniciativa Global para Asma.(2) Essa escolha foi considerada como a percepção subjetiva do paciente em relação ao controle da asma. As provas de função pulmonar foram realizadas com um espirômetro Koko® (PDS Instrumentation Inc., Louisville, CO, EUA), segundo o protocolo da American Thoracic Society(12) usando os padrões de normalidade para a população brasileira.(13) Para a análise dos resultados, foi utilizado o software Statistical Package for the Social Sciences, versão 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis descritivas foram apresentadas por meio de médias, medianas e proporções. A associação entre variáveis dicotômicas foi analisada por meio de regressão logística bivariada, e o coeficiente kappa foi usado para avaliar a concordância entre os métodos. Objetivando utilizar o teste de concordância entre os métodos, foi realizada uma recodificação da percepção subjetiva do controle da asma. Os indivíduos classificados como “parcialmente

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Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual

controlados” compuseram o grupo “controlado”, visto que esse grupo intermediário aproximava-se do grupo “controlado”, de acordo com a análise estatística de correspondência. Considerou-se como variável clínica dependente a visita a emergência nos últimos trinta dias e, como variáveis independentes, gênero, idade, etnia, escolaridade, ocupação, renda, índice de massa corpórea (IMC), tempo no ProAR, tempo de sintomas, diagnóstico de rinite alérgica e sua gravidade, hospitalização por asma, grau de controle da asma pelo ACQ-6, grau de controle da asma pela percepção subjetiva e valores espirométricos. O presente estudo foi aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Universidade Federal da Bahia, resolução nº 168/2008. Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados Foram selecionados de forma consecutiva 528 asmáticos graves. Desses, 105 indivíduos (20%) foram excluídos da análise pelos seguintes motivos: falta de radiografias de tórax, em 50; presença de alterações radiológicas em mais do que 25% dos campos pulmonares, em 37; falta de resultados de espirometria nos últimos 6 meses e de condições clínicas para realizar o exame no dia da avaliação do estudo, em 16; e diagnóstico de DPOC, em 3. Um desses pacientes apresentou dois critérios de exclusão. Foram avaliados 423 pacientes, com média de idade de 49,85 ± 13,71 anos, sendo 344 (81,3%) do sexo feminino, 377 (89,1%) autodenominaram-se ter pele negra ou parda. A média de IMC dos participantes foi de 28,18 ± 5,57 kg/m2 (variação: 17,16-52,05 kg/m2). Entre os indivíduos entrevistados, 253 (59,8%) eram iletrados ou possuíam apenas educação fundamental; 240 (56,7%) eram empregados/autônomos; 178 (42,1%) eram desempregados; e 272 (64,3%) referiram renda familiar menor que dois salários mínimos. As principais características dessa amostra estão listadas na Tabela 1. O tempo médio de duração dos sintomas de asma foi de 32,11 ± 16,35 anos, a mediana da idade de início dos sintomas foi de 11 anos (variação: 5-30), iniciando-se antes dos 12 anos de idade em 214 pacientes (50,6%). A média de tempo de acompanhamento no ProAR foi de 36,65 ± 18,10 meses. A presença de rinite foi

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observada em 92,4%, e a maioria apresentava rinite persistente moderada a grave (56,7%), de acordo com a classificação de um estudo.(14) A função pulmonar encontrada nesses pacientes foi baixa. Os valores médios de VEF1 e da relação VEF1/CVF, em porcentagem do previsto, foram, respectivamente, de 63,22 ± 18,70% e 77,00 ± 14,46%, enquanto as medianas (variação) da resposta ao broncodilatador e do FEF25-75% foram, respectivamente, de 10 (5-20) e de 33 (21-48). Entre aqueles que necessitaram de visitas à emergência, os valores médios de VEF1 e da relação VEF1/CVF, em porcentagem do previsto, foram, respectivamente, de 58,64 ± 21,87% e de 73,21 ± 16,55%, enquanto a mediana (variação) do FEF25-75% foi de 27 (15-43). Entre os pacientes que não precisaram ir à emergência no mês anterior, esses valores foram, respectivamente, de 63,61 ± 18,40%, 77,32 ± 14,36% e 35 (22-49). Ao responder a arguição médica, 389 e 34 pacientes (92% e 8%), respectivamente, relataram controle total/parcial da asma e asma não controlada. Com a aplicação do ACQ-6, 164 pacientes (38,8%) obtiveram escore ≥ 1,5 e foram classificados como não controlados. Do total de pacientes avaliados, 33 (7,8%) apresentaram exacerbações da asma e necessitaram de atendimento em salas de emergências. Desses 33, 15 (45,5%) afirmaram ter a asma não controlada, enquanto 24 (72,7%) obtiveram escore do ACQ-6 ≥ 1,5. Verificou-se que 13 pacientes (39,4%) apresentaram discrepância entre a percepção subjetiva e o resultado do questionário, classificando subjetivamente o controle da sua doença de forma diversa do encontrado pelo escore do ACQ-6. Entre os 390 pacientes que não necessitaram de atendimento de emergência, 19 (9,4%) perceberam-se não controlados e 140 (35,9%) obtiveram escore do ACQ-6 ≥ 1,5. Observou-se que 135 pacientes (34,6%) perceberam o controle da asma diferentemente do indicado pelo escore do ACQ-6. A percepção subjetiva dos pacientes sobre o controle dos sintomas da asma diferiu da mensuração feita por meio do ACQ-6; porém, ambos os indicadores de controle aqui avaliados apresentaram uma associação inversa com o desfecho visitas a serviços de emergência no último mês, com significância estatística (p < 0,001). J Bras Pneumol. 2012;38(3):299-307

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Tabela 1 - Características sociodemográficas e clínicas dos 423 pacientes com asma grave estudados.a Características Visitou a emergência nos Não visitou a emergência Amostra últimos 30 dias nos últimos 30 dias geral (n = 33) (n = 390) (n = 423) Gênero Masculino 7 (21,2) 72 (18,5) 79 (18,7) Feminino 26 (71,8) 318 (81,5) 344 (81,3) Idade, anosb 47,06 ± 12,78 50,10 ± 13,78 49,85 ± 13,71 IMC,b kg/m2 27,37 ± 5,68 28,26 ± 5,57 28,18 ± 5,57 Faixa IMC < 18,5 kg/m2 2 (6,1) 4 (1) 6 (1,4) 18,5-24,9 kg/m2 10 (30,3) 114 (29,2) 124 (29,3) 25-29,9 kg/m2 10 (30,3) 149 (38,2) 159 (37,6) ≥ 30 kg/m2 11 (33,3) 123 (31,5) 134 (31,7) Nível educacional Não alfabetizado 3 (9,1) 35 (9,0) 38 (9,0) Ensino fundamental 14 (42,4) 201 (51,5) 215 (50,8) Ensino médio 14 (42,4) 142 (36,4) 156 (36,9) Ensino superior 2 (6,1) 12 (3,1) 14(3,3) Estado ocupacional Desempregado 10 (30,3) 168 (43,1) 178 (42,1) Empregado/autônomo 23 (69,7) 217 (55,7) 240 (56,7) Rinite 29 (87,9) 362 (92,8) 391 (92,4) VEF1 pré-BD, % previstob 58,64 ± 21,87 63,61 ± 18,40 63,22 ± 18,70 Resposta ao BDc 11 (2,0-25,5) 10 (5,5-19,0) 10 (5,0-20,0) VEF1/CVF, % previstob 74,67 ± 16,55 78,22 ± 13,10 77,00 ± 14,46 FEF25-75% pré-BD, %c 30 (18-47) 36 (23-49) 33 (21-48). Duração da asma, anosb 31,03 ± 17,56 32,21 ± 16,27 32,11 ± 16,35 Início da asma antes dos 12 anos 19 (57,6) 195 (50,0) 214 (50,6) Acompanhamento no ProAR, mesesb 36,52 ± 19,16 36,66 ± 18,00 36,65 ± 18,10 IMC: índice de massa corpórea; BD: broncodilatador; e ProAR: Programa para Controle da Asma na Bahia. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp. cValores expressos em mediana (intervalo interquartílico).

A percepção subjetiva do paciente, tomando o ACQ-6 como padrão, apresentou uma sensibilidade de 15,9% e uma especificidade de 96,9%, como exibido na Tabela 2. Apesar de não encontrar grande discrepância na acurácia, houve diferenças entre os pacientes que necessitaram de visitas à emergência e aqueles que não precisaram de atendimento de emergência em relação à sensibilidade, especificidade, taxa de falso-negativos, valores preditivos negativos e valores preditivos positivos. A concordância pela análise do coeficiente kappa (0,15) foi muito baixa entre a percepção subjetiva do paciente e o escore do ACQ-6. Um kappa (0,24) mais elevado, embora estatisticamente não significativo, foi encontrado entre os pacientes que visitaram a emergência no mês anterior. J Bras Pneumol. 2012;38(3):299-307

Discussão No presente estudo, de um modo geral, observou-se que a maioria dos pacientes apresentou concordância entre a percepção subjetiva do controle da asma e o escore do ACQ-6. Todavia, verificamos que, numa proporção considerável de casos, houve uma superestimativa do controle da doença, considerando-se a percepção subjetiva comparada com o escore do ACQ-6. Esse fato é importante, pois a asma não controlada pode requerer utilização de serviços de emergência ou consultas não programadas. Os asmáticos avaliados foram, em sua maioria, mulheres negras ou pardas, na faixa de idade entre 41-60 anos, com sobrepeso, baixa escolaridade e baixa renda familiar.

Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual

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Tabela 2 - Avaliação da sensibilidade e da especificidade da percepção subjetiva do controle da asma, comparada ao escore do ACQ-6 ≥ 1,5, de acordo com a ocorrência de visitas a emergência nos 423 pacientes estudados. Características Amostra Visitou a emergência nos Não visitou a emergência geral últimos 30 dias nos últimos 30 dias (n = 423) (n = 33) (n = 390) Acurácia 65 60 66 Sensibilidade 15,9 54,0 9,3 Especificidade 96,9 77,8 97,6 Valor preditivo positivo 76 86 68 Valor preditivo negativo 64 39 66 Taxa de falso negativo 84 45 90 Índice kappa 0,15* 0,24** 0,08*** Valores expressos em %, exceto índice kappa. *p < 0,001 (IC95%: −0,015 a 0,665). **p = 0,1 (IC95%: 0,01-0,47). ***p = 0,002 (IC95%: −0,012 a 0,182).

Os pacientes do ProAR recebem acompanhamento educativo em reuniões mensais, orientações em sala de espera e orientações individuais durante as consultas, que desmistificam o que é a doença, destacam a importância do tratamento e da avaliação do controle para que saibam colocar em prática o plano de ação em momentos de crise. Por esse motivo, não se achou necessário explicar os conceitos de cada nível de controle aos pacientes antes de argui-los quanto à percepção do controle de sua asma, apesar da baixa escolaridade dos mesmos. Em seguida, o ACQ-6 foi aplicado a todos os pacientes por avaliadores treinados que desconheciam a avaliação subjetiva do paciente, considerando-se como controlados os indivíduos com escores do ACQ-6 < 1,5. A fraca concordância observada entre os dois métodos avaliados para aferir o controle da asma reitera a subjetividade dessas mensurações e a sua imprecisão, chamando a atenção para a necessidade de utilização de métodos objetivos complementares para a identificação do grau de obstrução das vias aéreas no acompanhamento de portadores de asma grave. Temprano e Mannino(15) observaram que mulheres asmáticas apresentavam maior frequência de utilização de serviços de saúde e sugeriram uma melhor percepção do controle da asma relacionada ao gênero. Porém, em nosso estudo, pacientes do gênero masculino procuraram mais comumente os serviços de emergência que as pacientes do gênero feminino (8,8% vs. 7,5%). A percepção sobre o controle da asma foi semelhante entre os gêneros.

Entre os pacientes que precisaram de visita de emergência no último mês, houve uma proporção alta de pacientes (> 30%) com VEF1 de 20-40% do valor previsto, caracterizando um distúrbio ventilatório obstrutivo grave, e FEF25-75% reduzido (mediana = 27; variação: 15,0-42,5), indicando obstrução em pequenas vias aéreas, apesar da grande variabilidade desse índice espirométrico. A função pulmonar desses pacientes parece ser mais deteriorada quando comparada àqueles que não precisaram visitar emergências no mês anterior. Ao comparar a função pulmonar entre os pacientes capazes de perceber o controle de sua doença (concordantes com o ACQ-6) e aqueles com baixa percepção desse controle, não encontramos diferenças significativas nos valores de VEF1, relação VEF1/CVF ou FEF25-75%. Na maioria dos estudos, classifica-se o paciente com asma de acordo com o grau de obstrução ao fluxo aéreo, medido pelo VEF1.(16) Em um estudo, foi encontrado entre pacientes asmáticos graves VEF1 em porcentagem do previsto pré-broncodilatador de 71,8 ± 23,1.(17) Em uma coorte de pacientes com asma moderada e grave, com mediana de seguimento de 11 anos, foi relatada uma média do VEF1 em porcentagem do previsto de 62 ± 22 durante hospitalizações. (18) Como é esperada uma redução do VEF1 em períodos de internação e exacerbação, pode-se supor um maior comprometimento da função pulmonar nos pacientes acompanhados no ProAR que possuem índices espirométricos baixos em ambiente ambulatorial. Entre os pacientes que não necessitaram visitar o serviço de emergência no mês anterior, 34,6% apresentaram discordância entre a percepção J Bras Pneumol. 2012;38(3):299-307

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subjetiva de controle e o indicado pelo ACQ-6. Entre aqueles que precisaram ir à emergência, essa discrepância foi encontrada em 39,4% dos pacientes, demonstrando que métodos dependentes da opinião do próprio indivíduo, por meios de avaliação diferentes, não fornecem o mesmo resultado. No presente estudo, o ACQ-6 foi capaz de identificar uma proporção de 27,2% maior de pacientes não controlados com percepção subjetiva imprópria. Esses são indivíduos que necessitariam de maiores cuidados para evitar exacerbações graves. Propomos que um questionário estruturado, com confiabilidade testada, para avaliar o controle da asma na prática clínica, tal como o ACQ, deva ser utilizado para aumentar a segurança no acompanhamento de pacientes com asma grave. Estudos anteriores compararam distintos métodos de mensuração do controle da asma com o ACQ. Em 2000, Juniper et al.(19) compararam o ACQ com o uso de um diário de sintomas e encontraram uma boa concordância entre eles, sugerindo ser mais prático fazer uma única avaliação através do ACQ no dia da consulta do que fazer o paciente ter a responsabilidade de preencher um diário de sintomas durante sete dias. Quatro anos depois, Juniper et al.20 compararam a avaliação de médicos clínicos com o ACQ e concluíram haver uma tendência de superestimação de melhora e uma subestimação de piora por parte desses profissionais em relação ao ACQ, considerado como instrumento objetivo para essa mensuração. No presente estudo, a concordância entre as avaliações do controle obteve um coeficiente kappa de 0,15, revelando uma concordância deveras baixa entre a percepção subjetiva do indivíduo e o escore do ACQ-6. Considerando a baixa sensibilidade da percepção subjetiva do paciente, em relação ao questionário estruturado, e também que a percepção subjetiva apresentou uma alta taxa de resultados falso-negativos (0,84), podemos afirmar que os pacientes não percebem o controle da doença adequadamente, o que indica que, quando o paciente considera a sua asma controlada, não se pode confiar no seu julgamento. Esse fato confirma que a utilização de um questionário estruturado na prática clínica pode ser útil na avaliação do controle, como demonstrado em estudos anteriores.(19,20) J Bras Pneumol. 2012;38(3):299-307

Essa falta de percepção pode repercutir no autocuidado do indivíduo em relação ao uso correto das medicações, tanto as de manutenção como as de alívio, gerando um maior risco de exacerbações futuras. Bateman et al.(21) identificaram a falta de controle atual como variável preditora de risco futuro de exacerbações e de manutenção da falta de controle. Identificar asma não controlada é importante para o ajuste correto do tratamento. A baixa sensibilidade da percepção do paciente requer que o profissional de saúde tenha um cuidado especial em não tomar essa percepção como um parâmetro único para realizar ajustes no tratamento ou mantê-lo, já que há uma tendência de que o médico modifique as estratégias de tratamento apenas para pacientes não controlados. (22) Indivíduos com pobre percepção do controle da asma podem ter um risco aumentado de exacerbações graves, já que não detectam a piora a tempo para buscar a introdução do tratamento necessário,(23) sendo parte de um grupo de maior risco para o desenvolvimento de insuficiência respiratória.(24) Em 2008, Leite et al.(10) calcularam medidas de sensibilidade e de especificidade do ACQ-6 em comparação à avaliação de um especialista. Para um ponto de corte de 1,5 no escore, foram encontrados uma sensibilidade de 77%, especificidade de 84%, valor preditivo positivo de 0,9 e valor preditivo negativo de 0,67 na identificação de asma não controlada. O ACQ-6 é sensível e específico. Valores acima/igual e abaixo de 1,5 indicam, respectivamente, a falta de controle da doença e o controle da asma. Naquele estudo,(10) houve uma comparação entre os valores do ACQ e a avaliação por um pneumologista, tomada como padrão ouro para a classificação do controle, incluindo informações sobre a função pulmonar. Foi concluído que o questionário foi um bom identificador da doença não controlada, principal preocupação na prática clínica. De Peuter et al.,(25) em 2005, afirmaram que a superestimação de sintomas é associada com o consumo excessivo de medicação e a necessidade de hospitalizações. Chapman et al.,(22) em 2008, relataram que os pacientes que não necessitaram de atendimento de urgência ou de cuidados com um especialista não programados foram mais capazes de relatar sintomas de curto prazo e asma controlada do que aqueles que necessitaram de uma ou mais visitas de emergência.

Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual

Em nosso grupo de pacientes com asma grave e com passado recente de visitas de emergência, o alto valor preditivo positivo da percepção subjetiva indica que uma proporção considerável dos pacientes identificou a falta de controle, tomando-se o ACQ-6 como padrão. No presente estudo, houve uma associação da falta de controle da asma com visitas à emergência no último mês; porém, tomando-se essa última como a variável dependente, não se obtiveram outras associações significantes. Hermosa et al.,(26) em 2010, estudaram os fatores associados ao controle da doença (ACQ) em pacientes com asma grave e mostraram que a ocorrência de visitas a emergência no último ano foi a variável que mais influenciou os indicadores de controle da asma, embora a adesão ao tratamento, o conhecimento do paciente sobre a doença, o IMC, o gênero e o número de visitas ao médico nos últimos 3 meses também influenciavam o controle. Um estudo realizado no ProAR demonstrou uma boa taxa de adesão ao tratamento (> 80%).(27) Os pacientes nesse programa recebem acompanhamento multidisciplinar e participam de sessões educativas mensais, nas quais há o esclarecimento sobre a doença e suas comorbidades, tornando-os mais cônscios da sua doença. Além disso, a cada consulta médica, é entregue aos pacientes um plano de ação para que, em momentos de exacerbação, os mesmos evitem buscar atendimento de emergência desnecessariamente, sabendo como agir. Talvez esse fato explique a baixa frequência de idas à emergência no mês anterior à visita de avaliação entre os pacientes com asma grave no presente estudo. Em 2009, Brandão et al.(28) encontraram os seguintes fatores de risco para visitas a serviços de emergência por exacerbações de asma: presença de rinite crônica, gravidade da asma e baixa escolaridade. No estudo presente, nenhum desses fatores apresentou uma associação significante com visitas a emergência no último mês. Refletindo sobre essa discrepância, especulamos que o poder do nosso estudo para detectar associações estatisticamente significantes entre o desfecho (atendimentos de emergência) e variáveis de exposição foi baixo, já que observamos atendimentos de emergência em um período de apenas 30 dias, com a identificação de um número reduzido de eventos.

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Verificamos que mais de 92% dos indivíduos no presente estudo tinham rinite associada à asma, 56,7% desses possuindo a rinite classificada como moderada a grave, o que sugere uma maior dificuldade em se obter o controle desses indivíduos. Ponte et al.,(29) estudando uma coorte em um ano de seguimento, encontraram uma forte associação de rinite moderada a grave com maior gravidade da asma, demonstrada por um maior número de exacerbações, mais visitas a salas de emergência e menor controle da doença. Uma das limitações do presente estudo foi utilizar uma amostra de conveniência de pacientes admitidos em um programa para controle da asma em um centro urbano. Usualmente, os pacientes que frequentam ambulatórios podem ser mais assíduos ao tratamento e melhor controlados. Pacientes não controlados podem ser mais ausentes dos ambulatórios e frequentar mais as emergências. Todavia, o ProAR é um programa de referência para atendimento da asma grave na Bahia, e os pacientes são referenciados a partir das principais emergências e por médicos especialistas da cidade de Salvador. Em dois estudos realizados em pacientes do ProAR, observamos boa aderência ao tratamento (> 80%)(27) e boa técnica no uso dos dispositivos inalatórios(30) entre os pacientes acompanhados no programa. Em conclusão, podemos afirmar que a mensuração do controle da asma difere quando se compara a percepção subjetiva do paciente sobre o controle da sua asma, por meio de uma questão simples, com resultados obtidos com o uso do questionário estruturado ACQ-6. A sensibilidade da percepção subjetiva do paciente é muito baixa para identificar a falta de controle da asma, tomando o escore do ACQ-6 como padrão, o que indica que muitos pacientes não controlados consideram-se controlados. Independentemente do método utilizado para a determinação do controle da asma (percepção subjetiva ou escore do ACQ-6), a falta de controle da mesma apresentou uma associação com visitas a emergência nos últimos 30 dias em nossa amostra.

Agradecimentos Agradecemos aos estudantes Paula Beatriz, Ricardo Libório, Anna Clara Alves, Mayana Coelho, Jamile Fontes e Luísa Barros a colaboração na coleta de dados. Agradecemos aos pacientes e a todos os membros da equipe do ProAR a cooperação. J Bras Pneumol. 2012;38(3):299-307

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Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma baseados na percepção individual

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Sobre os autores Paula Cristina Andrade Almeida

Fisioterapeuta. Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia – ProAR – Salvador (BA) Brasil.

Adelmir Souza-Machado

Professor Adjunto. Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia; e Coordenador. Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia – ProAR – Salvador (BA) Brasil.

Mylene dos Santos Leite

Pneumologista. Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia – ProAR – Salvador (BA) Brasil.

Lourdes Alzimar Mendes de Castro

Pneumologista. Programa para o Controle da Asma e Rinite Alérgica na Bahia – ProAR – Salvador (BA) Brasil.

Ana Carla Carvalho Coelho

Professora Assistente. Escola de Enfermagem, Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Constança Sampaio Cruz

Coordenadora de Pesquisa Multidisciplinar. Hospital Santo Antonio, Obras Sociais Irmã Dulce; Professora do Corpo Permanente da Pós-Graduação, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador (BA) Brasil.

Álvaro Augusto Cruz

Professor Associado. Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

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Artigo Original Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?* Respiratory muscle strength in children and adolescents with asthma: similar to that of healthy subjects?

Cilmery Marly Gabriel de Oliveira, Fernanda de Cordoba Lanza, Dirceu Solé

Resumo Objetivo: Comparar a força dos músculos respiratórios de crianças e adolescentes com asma leve/moderada com a de indivíduos saudáveis e correlacionar variáveis da espirometria com a força desses músculos nos indivíduos com asma. Métodos: Estudo transversal com indivíduos (6-16 anos de idade) com diagnóstico clínico de asma leve/moderada e voluntários saudáveis pareados por idade e gênero. Foram determinados valores espirométricos, PImáx e PEmáx, sendo selecionadas três medidas reprodutíveis (variação < 10%). Resultados: Foram avaliados 75 pacientes com asma e 90 controles. A média de idade foi de 10,0 ± 2,6 anos. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre o grupos controle e asma em relação a PImáx (−89,7 ± 26,7 cmH2O vs. −92,2 ± 26,3 cmH2O; p = 0,541) e PEmáx (79,2 ± 22,9 cmH2O vs. 86,4 ± 24,0 cmH2O; p = 0,256). Os dois grupos foram subdivididos em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-16 anos). Nos subgrupos de crianças e adolescentes no grupo asma, houve diferença da PEmáx (74,1 ± 24,1 cmH2O vs. 92,1 ± 21,9 cmH2O; p < 0,001), mas não da PImáx (p = 0,285). Nos subgrupos de crianças e adolescentes no grupo controle, houve diferenças de PImáx (−79,1 ± 17,7 cmH2O vs. −100,9 ± 28,1 cmH2O; p < 0,001) e PEmáx (73,9 ± 18,7 cmH2O vs. 90,9 ± 28,1 cmH2O; p < 0,001). Não houve correlação das variáveis de espirometria com PImáx e PEmáx nos pacientes do grupo asma. Conclusões: Na presente amostra, a presença de asma não determinou alterações significativas na força dos músculos respiratórios. Descritores: Asma; Músculos respiratórios; Testes de função respiratória.

Abstract Objective: To compare children/adolescents with mild or moderate asthma and healthy subjects in terms of respiratory muscle strength, correlating it with spirometric variables in the former group. Methods: This was a cross-sectional study involving individuals 6-16 years of age and clinically diagnosed with mild/moderate asthma, together with a group of healthy, age- and gender-matched subjects. We determined spirometric values, as well as MIP and MEP, and we selected three reproducible measurements (variation < 10%). Results: We evaluated 75 patients with asthma and 90 controls. The mean age was 10.0 ± 2.6 years. There were no statistically significant differences between the controls and the asthma group regarding MIP (−89.7 ± 26.7 cmH2O vs. −92.2 ± 26.3 cmH2O; p = 0.541) or MEP (79.2 ± 22.9 cmH2O vs. 86.4 ± 24.0 cmH2O; p = 0.256). The groups were subdivided by age (children and adolescents: 6-12 and 13-16 years of age, respectively). Within the asthma group, there was a significant difference between the child and adolescent subgroups in terms of MEP (74.1 ± 24.1 cmH2O vs. 92.1 ± 21.9 cmH2O; p < 0.001) but not MIP (p = 0.285). Within the control group, there were significant differences between the child and adolescent subgroups in terms of MIP (−79.1 ± 17.7 cmH2O vs. −100.9 ± 28.1 cmH2O; p < 0.001) and MEP (73.9 ± 18.7 cmH2O vs. 90.9 ± 28.1cmH2O; p < 0.001). In the asthma group, spirometric variables did not correlate with MIP or MEP. Conclusions: In our sample, asthma was found to have no significant effect on respiratory muscle strength. Keywords: Asthma; Respiratory muscles; Respiratory function tests.

* Trabalho realizado na Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Fernanda de Cordoba Lanza. Rua Estado de Israel, 465, apto. 23, CEP 04022-001, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 5549-0542 ou 55 11 8330-5002. E-mail: fclanza@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 7/3/2012. Aprovado, após revisão, em 20/4/2012.

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Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

Introdução A asma é a doença pulmonar crônica mais comum na infância(1-4) e se caracteriza pelo aumento da resistência nas vias aéreas e pelo aprisionamento aéreo em virtude da diminuição do fluxo expiratório. Esses dois fatores determinam a hiperinsuflação pulmonar, alterando a mecânica respiratória, com consequente prejuízo à cinética dos músculos respiratórios.(5) Os músculos respiratórios, em especial os inspiratórios, dos pacientes com doença obstrutiva encontram-se encurtados, fato que compromete a capacidade de gerar força.(6-8) Todavia, devido ao grande esforço a que são submetidos frequentemente, esse grupo de músculos pode apresentar adaptações, que incluem hipertrofia. (9) Este mecanismo poderia se expressar como treinamento muscular involuntário, levando a um possível incremento de força.(10,11) Estudos anteriores mostraram que esta sobrecarga causa um aumento das fibras oxidativas e resistentes à fadiga, assim como incremento nas moléculas de miosina correspondentes, menor tamanho dos sarcômeros, maior densidade mitocondrial e maior densidade capilar no diafragma e nos músculos intercostais.(12,13) A força dos músculos respiratórios pode ser mensurada de maneira não invasiva pelas pressões respiratórias máximas, utilizando-se o manovacuômetro.(14) Essas pressões refletem a força de contração dos músculos respiratórios somada às forças de recolhimento elástico do pulmão e da caixa torácica. A PImáx é a medida da força de contração dos músculos inspiratórios e a PEmáx mede a força dos músculos expiratórios.(15,16) Estudos prévios mostraram que a variação da PImáx reflete a variação estrutural dos músculos inspiratórios, em especial a área muscular transversal do diafragma,(17-19) e que os adultos com asma apresentaram decréscimos de até 30% nas pressões respiratórias máximas em decorrência dos efeitos da hiperinsuflação.(20) A medida das pressões respiratórias máximas já é bastante conhecida e difundida também na avaliação de crianças com pneumopatias crônicas; entretanto, há dúvidas sobre o valor da força dos músculos respiratórios nesse grupo de pacientes.(21) O objetivo do presente estudo foi avaliar a força de contração dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma leve e moderada, pela mensuração das pressões respiratórias máximas, comparando-as às de

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um grupo controle, assim como correlacionar as variáveis da espirometria com a PImáx e a PEmáx nos pacientes com asma.

Métodos Foi realizado um estudo transversal com uma amostra probabilística de crianças e adolescentes (6-16 anos de idade) residentes em Maceió, AL, e atendidas no Ambulatório do Programa de Asma, localizado no mesmo município. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo, em São Paulo (SP). Todas as crianças avaliadas tiveram a autorização de seus pais/responsáveis pela assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Foram constituídos dois grupos: asma e controle. Os pacientes do grupo asma incluídos tinham diagnóstico clínico de asma há pelo menos seis meses de acordo com os critérios da Global Initiative for Asthma.(22) Todos foram classificados como tendo asma persistente leve/moderada após a avaliação por um médico especialista. Os indivíduos do grupo controle incluídos foram pareados por gênero e idade aos do grupo asma e foram recrutados em dois postos da rede municipal de saúde durante consultas de rotina ou para a imunização. Os critérios de exclusão para os dois grupos foram os seguintes: tratamento com corticosteroides sistêmicos, cirurgia de tórax prévia, doença cardíaca ou neuromuscular diagnosticada, infecções nas vias aéreas superiores ou inferiores nas duas semanas que antecederam a realização dos testes, em tratamento de fisioterapia respiratória ou qualquer treinamento físico com frequência maior que duas vezes por semana, incapacidade de realizar a prova de função pulmonar de acordo com as recomendações(23) e distúrbios nutricionais.(24) De acordo com a faixa etária, os participantes do estudo dos grupos asma e controle foram subdivididos em dois subgrupos: crianças com 6-12 anos e adolescentes com 13-16 anos, para tentar identificar a influência da idade (Figura 1).

Figura 1 - Grupos estudados.

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Após a admissão, cada um dos indivíduos foi avaliado em um único momento, sempre no turno vespertino. Foram realizadas medidas antropométricas, espirometria e avaliação da força dos músculos respiratórios. Todos os testes e medidas foram realizados pelo mesmo pesquisador. Os sujeitos avaliados foram orientados previamente a usar vestimenta leve e se alimentar até no máximo 30 min antes dos testes. Também foram orientados a evitar atividades físicas vigorosas, a não consumir bebidas alcoólicas, café e refrigerantes nas 24 h que antecederam os testes. A avaliação espirométrica foi realizada com um espirômetro modelo EasyOne-2010® (NDD Medizintechnik AG, Munique, Alemanha) calibrado diariamente conforme recomendações.(23) O exame foi realizado segundo o preconizado,(23) sendo avaliados CVF, VEF1, relação VEF1/CVF e PFE. Os valores obtidos foram descritos em porcentagem do previsto para a normalidade, respeitando a estatura e o gênero.(23) Apenas para o grupo asma foi utilizado salbutamol (400 µg/dose), e uma nova espirometria foi realizada após 15 min. O aumento de 200 mL ou mais nos valores basais de VEF1 ou CVF, ou de 12% em relação ao basal, ou ainda de 7% em relação ao valor previsto, caracterizou a resposta positiva ao broncodilatador. Essa informação foi um critério para confirmar o diagnóstico de asma. As PImáx e PEmáx foram mensuradas com um manômetro analógico (Gerar, São Paulo, Brasil) com intervalo de trabalho de ±300 cmH2O. A medida da PEmáx foi obtida partindo-se da CPT (inspiração máxima) e a PImáx, a partir do VR (expiração máxima), de acordo com recomendações. (25,26) As manobras foram repetidas entre cinco e oito vezes ou até que a última medida fosse menor que a penúltima. Os valores deveriam ter uma variação máxima de 10%, sendo necessárias três curvas reprodutíveis. Foram registrados os maiores picos pressóricos, desde que tivessem um período de sustentação mínimo de 1 s. Utilizou-se um bocal rígido de plástico com orifício de escape de 2 mm de diâmetro na porção distal ao paciente, para prevenir a influência das pressões geradas pelos músculos faciais. Além disso, os indivíduos foram orientados a fazer compressão nas bochechas com as próprias mãos durante a medida da PEmáx. A acurácia dos valores de PImáx e PEmáx foi de ± 5 cmH2O. J Bras Pneumol. 2012;38(3):308-314

As mensurações foram feitas com os pacientes na posição sentada. Considerando-se 15% de diferença na força dos músculos inspiratórios como um valor clinicamente relevante, o tamanho amostral foi calculado considerando essa diferença de PImáx entre os dois grupos, com poder de 80% e nível de significância de 5%. Para tanto, determinou-se a necessidade de 70 crianças em cada grupo. A homogeneidade da amostra foi confirmada pelo teste Kolmogorov-Smirnov, sendo realizados testes paramétricos para a comparação das variáveis entre os grupos. Dessa forma, os dados foram descritos em média e desvio-padrão. As variáveis primárias analisadas foram PImáx e PEmáx entre os dois grupos, e as variáveis secundárias foram idade, gênero e variáveis da espirometria. Foi realizado teste t de Student não pareado para a comparação de PImáx e PEmáx entre os grupos asma e controle, assim como seus subgrupos (crianças e adolescentes). O mesmo foi feito na comparação de CVF, VEF1, relação VEF1/CVF e idade entre os grupos. Foi realizado cálculo do coeficiente de correlação de Pearson entre as variáveis de força dos músculos respiratórios no grupo asma (PImáx e PEmáx), VEF1, CVF e relação VEF1/CVF. Em todos os testes, fixou-se em 5% o nível de rejeição para a hipótese de nulidade.

Resultados Foram avaliados 217 crianças e adolescentes, dos quais 165 foram incluídos no estudo, sendo 75 pacientes com asma e 90 controles (Figura 1). Eram do gênero masculino 41 indivíduos (54%) no grupo asma e 43 (47%) no grupo controle. A Tabela 1 apresenta algumas características da população estudada. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre o grupo controle e o grupo asma em relação a PImáx (−89,7 ± 26,7 cmH2O vs. −92,2 ± 26,3 cmH2O; Figura 2A) e PEmáx (79,2 ± 22,9 cmH2O vs. 86,4 ± 24,0 cmH2O; Figura 2B). Em relação ao gênero, não houve diferenças nas variáveis de força respiratória máxima ao se comparar o gênero feminino e o masculino no grupo controle e no grupo asma (p > 0,05). Ao subdividir cada grupo segundo a faixa etária, obtivemos 36 crianças e 39 adolescentes

Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

Tabela 1 - Características da população estudada.a Características Grupo asma (n = 75) Idade, anos 10,0 ± 2,6 VEF1, % do previsto 76,4 ± 17,5 CVF, % do previsto 96,1 ± 18,6 VEF1/CVF, % 70,4 ± 18,6 PFE, mL/s 66,6 ± 19,1 a Valores expressos em média ± dp. *Teste t de Student.

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Grupo controle (n = 90) 10,0 ± 2,7 95,5 ± 10,3 96,8 ± 17,9 85,4 ± 5,7 92,4 ± 16,5

p* 0,927 0,001 0,852 < 0,001 0,036

Figura 2 - Valores de pressões respiratórias máximas, em error bar, nos grupos estudados. Em A, PImáx. Em B, PEmáx). Teste t de Student.

no grupo asma; e 46 crianças e 44 adolescentes no grupo controle. No grupo controle, os valores de força respiratória máxima (PImáx e PEmáx) foram maiores nos adolescentes quando comparados aos das crianças (p < 0,001). No grupo asma, os adolescentes apresentaram maior valor de PEmáx quando comparados aos das crianças (p < 0,001; Tabela 2), mas o mesmo não ocorreu com PImáx. Ao comparar as crianças asmáticas com as crianças controles, não foram observadas diferenças significantes nos valores de PImáx (p = 0,117) e de PEmáx (p = 0,961). Os adolescentes de ambos os grupos também não apresentaram diferenças significantes nesses valores (p = 0,257 e p = 0,291, respectivamente). Não houve correlações significantes entre VEF1, CVF e relação VEF1/CVF com os resultados de PImáx e PEmáx (p > 0,05; r < 0,2 para todos).

Discussão As pressões respiratórias máximas refletem a força dos músculos respiratórios. A medida dessas pressões constitui um teste simples, reprodutível, não invasivo e de fácil entendimento que permite determinar a fraqueza desses músculos bem como avaliar a evolução de pacientes com doenças pulmonares crônicas.(27,28) A avaliação da força dos músculos respiratórios (PImáx e PEmáx) em crianças e adolescentes asmáticos não foi diferente da observada em indivíduos controles, pareados por gênero e idade. À semelhança do observado por outros autores, apesar de terem obstrução ao fluxo aéreo, constatada pela redução significante no VEF1, os asmáticos não tiveram comprometimento na força dos músculos respiratórios.(29,30) Pacientes asmáticos que apresentam distúrbio ventilatório obstrutivo leve ou moderado podem não apresentar hiperinsuflação pulmonar J Bras Pneumol. 2012;38(3):308-314

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Tabela 2 - Valores de PImáx e de PEmáx nos grupos e subgrupos estudados.a,b Pressões Grupo asma p* Grupo controle Crianças Adolescentes Crianças Adolescentes PImáx, cmH2O −87,5 ± 26,0 −94,5 ± 26,4 0,285 −79,1 ± 17,7 −100,9 ± 28,1 PEmáx, cmH2O 74,1 ± 24,1 92,1 ± 21,9 < 0,001 73,9 ± 18,7 90,9 ± 28,1 a

p* < 0,001 < 0,001

Valores expressos em média ± dp. bCrianças: 6-12 anos de idade; adolescentes: 13-16 anos de idade. *Teste t de Student.

significativa que altere a posição do diafragma. O aumento na capacidade residual funcional causado pela hiperinsuflação altera a mecânica respiratória e retifica o diafragma. Esse posicionamento do diafragma resulta em desvantagem mecânica, que pode ser inferida pela redução na força dos músculos respiratórios. Os pacientes aqui avaliados apresentaram obstrução leve e moderada nas vias aéreas, e provavelmente esse fato justifique a similaridade nos valores de PImáx e PEmáx em relação aos voluntários sadios. Entre os pacientes com asma, a PEmáx das crianças foi significantemente menor quando comparada à dos adolescentes, o que era esperado pelo crescimento fisiológico. Em seu estudo, Wagener et al. observaram que a força dos músculos respiratórios era maior nos indivíduos em fase pós-puberal e, à nossa semelhança, observaram menores valores de PEmáx entre as crianças em relação a adolescentes ou adultos.(16) Esses resultados foram justificados pela maior área muscular dos indivíduos mais velhos. Acreditamos que o crescimento e o estágio puberal influenciam a força dos músculos respiratórios, assim como é sabido que ocorre com a força dos demais músculos do corpo. Em nosso estudo, não foi avaliado o estágio puberal dos participantes; a subdivisão foi feita considerando-se apenas a idade cronológica, o que limita essa constatação, embora a correlação da alteração dos valores de força dos músculos respiratórios de acordo com a idade já tenha sido descrita.(27) A PImáx nas crianças foi semelhante à dos adolescentes no grupo asma. Partindo do princípio de crescimento e desenvolvimento musculares, esperávamos que a força dos músculos inspiratórios se comportasse como a força dos músculos expiratórios, ou seja, quanto mais velho fosse o indivíduo, maior seria esse valor. Entretanto, as crianças apresentaram valores similares aos adolescentes. As variações na PImáx associadas ao crescimento foram descritas por diversos autores. (16,17,25) Entretanto, Galtier et al. verificaram que o J Bras Pneumol. 2012;38(3):308-314

desenvolvimento da força muscular respiratória era apenas parcialmente refletido na PImáx, uma vez que essa força seria o produto da pressão e da superfície sobre a qual é aplicada e que ambas sofrem incrementos com o crescimento.(25) Esses autores avaliaram as pressões respiratórias máximas em crianças saudáveis, entre 8 e 11 anos de idade, e as relacionaram aos volumes pulmonares e à medida dos diâmetros da parede torácica. Concluíram que, assim como nos adultos, a PImáx nas crianças varia de acordo com os volumes pulmonares, relacionando-se diretamente com a CV do indivíduo e aumentando com a idade, mesmo antes da puberdade; assim, quanto maior for a idade e a CV, maior será a PImáx.(25) Partindo do mesmo principio, Weiner et al.(29) avaliaram os efeitos da hiperinsuflação pulmonar na função dos músculos respiratórios de pacientes asmáticos. Esses autores verificaram que apenas os asmáticos do gênero masculino apresentavam diminuição da força e da eficiência dos músculos respiratórios, sem correlação com a idade. Portanto, pode ser observada a alteração na PImáx de acordo com a hiperinsuflação, mas sem influência direta da idade. O fato de as crianças asmáticas em nosso estudo apresentarem valores de PImáx similares aos dos adolescentes, diferentemente do grupo controle, nos faz inferir que a alteração funcional pulmonar causada pela doença pode influenciar prematuramente a força dos músculos respiratórios, fazendo com que essa força seja similar à dos adolescentes de maneira mais precoce. Essa observação já fora relatada por outros autores,(1012) como um treinamento muscular forçado pelo fechamento das vias aéreas que altera a PImáx em indivíduos com doença pulmonar obstrutiva. Ter a PImáx aumentada não trará um comprometimento na mecânica respiratória dessas crianças nesse momento, pois o sistema respiratório ainda está em desenvolvimento e pode se ajustar; entretanto, entendendo que esse fato ocorre provavelmente pela obstrução das vias aéreas e que a cronicidade da asma está

Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

associada com a finalização do desenvolvimento do sistema respiratório, a retificação diafragmática decorrente da hiperinsuflação pode gerar maior ou menor comprometimento na PImáx. Partindo do pressuposto de que a obstrução das vias aéreas provocaria o aumento nos valores de PImáx, esperava-se que as pressões respiratórias máximas dos pacientes asmáticos apresentassem uma correlação com as variáveis da espirometria, como descrito previamente. (15,18,30) Entretanto, em nosso estudo, a PImáx e a PEmáx no grupo asma não apresentaram correlações com VEF1, CVF e relação VEF1/ CVF. Esse dado divergente da literatura pode ser justificado pelo grau de obstrução das vias aéreas no grupo de pacientes por nós estudado. Os pacientes aqui avaliados tinham obstrução leve e moderada, o que provavelmente desfavoreceu a constatação estatística da correlação entre resultados de espirometria e força dos músculos respiratórios. Embora não tenhamos observado correlações significantes, constatamos alterações na PImáx, ou seja, essa obstrução provavelmente foi suficiente para elevar precocemente a PImáx nas crianças asmáticas. Não podemos generalizar os resultados do presente estudo para pacientes com asma grave, pois esses não foram incluídos neste protocolo. Entendemos a necessidade de estudos específicos nos asmáticos graves e inferimos que possa haver alterações na força muscular nesse grupo, mas é necessária a formulação de um protocolo com metodologia específica para responder esse questionamento. Em conclusão, a asma persistente leve/ moderada não determinou alterações significativas na força dos músculos respiratórios em comparação ao grupo controle. Constatamos que a PImáx e PEmáx das crianças foi menor que aquelas dos adolescentes no grupo controle, embora a PImáx das crianças asmáticas fossem similares às dos adolescentes no mesmo grupo, ou seja, os valores de PImáx das crianças foram aumentados prematuramente. Não foram observadas correlações entre as variáveis da espirometria e a pressões respiratórias máximas.

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Sobre os autores Cilmery Marly Gabriel de Oliveira

Fisioterapeuta. Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – UNCISAL – Maceió (AL) Brasil.

Fernanda de Cordoba Lanza

Professora Colaboradora. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Reabilitação, Universidade Nove de Julho, São Paulo (SP) Brasil.

Dirceu Solé

Professor Titular. Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing foreign bodies from the airways of adults*, ** Broncoscopia flexível como primeira opção para a remoção de corpo estranho das vias aéreas em adultos

Ascedio José Rodrigues, Eduardo Quintino Oliveira, Paulo Rogério Scordamaglio, Marcelo Gervilla Gregório, Márcia Jacomelli, Viviane Rossi Figueiredo

Abstract Objective: To determine the success rate of flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing foreign bodies from the airways of adults. Methods: This was a retrospective study of all adult patients (over 18 years of age) with foreign body aspiration submitted to bronchoscopy between January of 2009 and January of 2011 at the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, located in São Paulo, Brazil. Results: The study sample comprised 40 adult patients, with a mean age of 52 years (range, 18-88 years). The median time of permanence of the foreign body in the airway was 15 days (range, 12 h to 10 years). All of the patients first underwent diagnostic flexible bronchoscopy. Foreign bodies were successfully removed with flexible bronchoscopy in 33 (82.5%) of the patients. In 1 patient, a metal object lodged in the distal bronchial tree required the use of fluoroscopy. Six patients (15%) required rigid bronchoscopy due to tracheal foreign bodyinduced dyspnea, in 2, and because the foreign body was too large for the flexible forceps, in 4. Bronchoscopy failed in 1 patient, who therefore required surgical bronchotomy. Conclusions: Although rigid bronchoscopy is considered the gold standard for the removal of foreign bodies from the airways, our experience showed that flexible bronchoscopy can be safely and effectively used in the diagnosis and treatment of stable adult patients. Keywords: Bronchoscopy; Foreign bodies; Airway obstruction; Airway management.

Resumo Objetivo: Determinar a taxa de sucesso da broncoscopia flexível como primeira opção na remoção de corpos estranhos das vias aéreas em adultos. Métodos: Estudo retrospectivo de todos os pacientes adultos (acima de 18 anos) com aspiração de corpo estranho submetidos à broncoscopia no Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em São Paulo (SP). Resultados: A amostra foi constituída por 40 pacientes adultos, com média de idade de 52 anos (variação: 18-88 anos). A mediana do tempo de permanência do corpo estranho na via aérea foi de 15 dias (variação: 12 h a 10 anos). Todos os pacientes foram submetidos primeiramente a broncoscopia flexível diagnóstica. A retirada do corpo estranho por meio de broncoscopia flexível foi bem-sucedida em 33 dos pacientes (82,5%). Em 1 paciente, um objeto metálico alojado na árvore brônquica distal requereu o uso de fluoroscopia. Seis pacientes (15%) foram submetidos à broncoscopia rígida devido a dispneia induzida por corpo estranho traqueal, em 2, e porque o corpo estranho era muito grande para as pinças flexíveis, em 4. A broncoscopia falhou em apenas 1 paciente, que portanto necessitou de broncotomia cirúrgica. Conclusões: Embora a broncoscopia rígida seja considerada o padrão ouro na remoção de corpos estranhos na via aérea, nossa experiência mostrou que a broncoscopia flexível pode ser utilizada segura e eficientemente no diagnóstico e tratamento de pacientes adultos estáveis. Descritores: Broncoscopia; Corpos estranhos; Obstrução das vias respiratórias; Manuseio das vias aéreas.

* Study carried out in the Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil. Correspondence to: Ascedio Jose Rodrigues. Serviço de Endoscopia Respiratória HC–FMUSP, Prédio dos Ambulatórios, 6º andar, bloco 3, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255, Cerqueira César. CEP 05017-000, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 2661-5612. E-mail: ascedio@gmail.com Financial support: None. Submitted: 22 November 2011. Accepted, after review: 13 February 2012. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Rodrigues AJ, Oliveira EQ, Scordamaglio PR, Gregório MG, Jacomelli M, Figueiredo VR

Introduction Foreign body (FB) aspiration is a serious and potentially fatal situation.(1-3) The severity of the symptoms depends on the degree of airway obstruction. In the event of total or subtotal obstruction (of the larynx or trachea, in particular), asphyxia can rapidly lead to death. Lesser degrees of obstruction or FB obstruction of the distal bronchial tree generally produce milder symptoms. Although FB aspiration can occur at any stage in life, it is far more common in children. In adults, FB aspiration is uncommon and is mostly related to accidental aspiration of working tools (paper clips, tacks, or nails) and bone fragments, as well as occurring during unconsciousness (trauma, general anesthesia, sedation, intoxication, seizures, and neurological disorders).(1) The diagnosis of FB aspiration is essential, given that delayed recognition and treatment of FB aspiration can result in permanent side effects or fatal damage. Bronchoscopy is the first-choice method for the removal of airway FBs. It can be performed with rigid or flexible bronchoscopes. Despite the preference for rigid bronchoscopy, flexible bronchoscopy is becoming increasingly important in the treatment of adult patients. In the present study, we reviewed a series of adult patients submitted to flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing airway FBs, in order to determine the success rate of the procedure.

Methods This was a retrospective study. We reviewed the medical records of all adult patients who underwent bronchoscopy for airway FB removal between January of 2009 and January of 2011 in the Department of Respiratory Endoscopy of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Heart Institute, located in the city of São Paulo, Brazil. The institutional review board of the hospital approved the study. We collected data regarding the nature of the FB, the length of hospital stay, the location of the FB, the procedure used for FB removal, and complications. All procedures were performed in the bronchoscopy room, equipped with anesthesia and cardiac arrest carts. J Bras Pneumol. 2012;38(3):315-320

All of the patients were monitored by means of a cardioscope, a noninvasive blood pressure monitor, and a pulse oximeter. The patients were anesthetized with midazolam (0.05 mg/ kg), fentanyl (1.0 µg/kg), and propofol (1.0 mg/ kg). Topical anesthesia was performed with 1% lidocaine solution (maximum of 4.5 mg/kg). Under direct vision into the airway through the working channel of a flexible bronchoscope (P30; Olympus BF, New Hyde Park, NY, USA), the airway was inspected and the FB was located. A flexible grasping forceps or a polypectomy snare was passed through the working channel, and attempts were made to grasp the FB and move it cranially. During the procedure, the patients were under spontaneous ventilation. Occasional bleeding was controlled locally by topical instillation of a solution of cold saline and epinephrine (1:20,000), if necessary. In cases in which flexible bronchoscopy failed, the procedure was converted to rigid bronchoscopy (Karl Storz Instruments, Tuttlingen, Germany) with optical forceps (Hopkins®; Karl Storz Instruments). After the procedure, all of the patients were sent to a recovery room, being monitored and allowed to recover from anesthesia/sedation. Chest X-rays were taken in all of the cases in order to rule out pneumothorax.

Results During the two-year study period, 40 adult patients underwent flexible bronchoscopy for FB removal. The mean age of the patients was 52 years (range, 18-88 years; Table 1). The median time of permanence of the FB in the airway was 15 days (range, 12 h to 10 years). In 8 patients (20%), the FBs (seven metallic objects and one peanut) were removed in less than 48 h; in the remaining patients, the time of permanence of the FB was as follows: between 48 h and 30 days, in 18 (45%); between 1 and 6 months, in 6 (15%); between 6 months and 1 year, in 2 (5%); and over 1 year, in 6 (15%). Chest X-rays were normal in 10 patients (25%). All of the 10 patients (25%) with an FB in the airway for more than 3 months presented with abnormal chest X-rays, atelectasis being the most common finding (in 7 patients). Ironically, 3 patients presented with radiopaque FB, hence the lack of suspicion. Those patients clinically

Flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing foreign bodies from the airways of adults

presented with recurrent infections, chronic cough, or purulent sputum. In regard to the nature of the FB, 25 were inorganic, and 15 were organic. Metallic FBs accounted for 14 of the 25 inorganic FBs, and all were visible on chest X-rays. Of the 15 organic FBs, 8 were bones (chicken, pork, or fish), and none were radiologically visible. Only 6 of the 40 FBs (15%) were seeds. A history of choking was found in 21 patients (52.5%). A fish bone was found in the larynx of 1 patient, dysphonia being the dominant symptom. Two FBs were found to be lodged in the trachea and caused severe dyspnea. In regard to side distribution, there were 26 FBs in the right bronchial tree (4 in the middle lobe and 22 in the lower lobe) and 11 in the left bronchial tree (5 in the upper lobe and 6 in the lower lobe). All of the patients were initially submitted to diagnostic flexible bronchoscopy, and, if the presence of an FB was confirmed, extraction was attempted in the same session. Extraction was successful in 33 patients (82.5%). Six patients (15%) required rigid bronchoscopy. Of those, 2 presented with tracheal FB aspiration (broken Table 1 - Distribution of patients by age, foreign body (FB) type, FB location, and FB removal procedure. Variable Patients, n (%) Age, years 18-30 8 (20.0) 31-40 5 (12.5) 41-50 8 (20.0) 51-60 8 (20.0) 61-70 6 (15.0) > 70 5 (12.5) FB type Organic 15 (37.5) Inorganic 25 (62.5) Location Right bronchial tree 26 (65.0) Middle lobe 4 (10.0) Right lower lobe 22 (55.0) Left bronchial tree 11 (27.5) Left upper lobe 5 (12.5) Left lower lobe 6 (15.0) Trachea 2 (5.0) Larynx 1 (2.5) Procedure used for FB removal Flexible bronchoscopy 33 (82.5) Rigid bronchoscopy 6 (15.0) Bronchotomy 1 (2.5)

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tracheostomy, in 1; and medical gauze, in 1) and were therefore unstable. In the remaining 4, the FBs were too large for safe removal with the flexible forceps. In addition, 1 patient had to undergo surgical bronchotomy after two unsuccessful attempts to retrieve a piercing impacted into the distal bronchial tree. In 1 patient, a dental instrument (a tiny screwdriver; Figure 1) had been aspirated and was lodged into the distal tree of the right lower lobe (Figure 2). The instrument was not found during flexible bronchoscopy. Airway fluoroscopy was performed in order to guide the flexible forceps, and the FB was successfully removed. After the procedure, all of the patients underwent chest X-rays. None of the patients presented with pneumothorax. During the procedure, the major complication was bleeding, which was managed by blood aspiration and instillation of the epinephrine solution, in 5 patients (12.5%). In those patients, the time of permanence of the FB was over 3 months, causing granulation tissue formation around the FB. There were no complications after the procedure.

Figure 1 - A dental instrument (tiny screwdriver) removed from the right lower lobe of one of the patients.

Figure 2 - Chest X-ray showing a foreign body (tiny screwdriver), which was removed with flexible bronchoscopy under fluoroscopic guidance.

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Discussion In 1897, Gustav Killian performed the first bronchoscopy, in order to treat a patient with tracheal FB aspiration, extracting a pig bone using an esophagoscope.(4) Since then, bronchoscopy has become common practice in the evaluation, diagnosis, and treatment of adults and children with FB aspiration. Before the 20th century, FB aspiration was associated with a high mortality rate (i.e., 24-50%).(5,6) Because FB removal was impossible then, the only treatment option was palliative tracheostomy, and patients had to cope with the complications related to the presence of an FB in the airway. With the development of bronchoscopy, the mortality rate associated with FB aspiration decreased to less than 1%.(6,7) Regardless of the equipment used, bronchoscopy should be performed in all cases of suspected FB aspiration, even if the radiological findings are normal.(8,9) In our series of patients, 25% of the chest X-ray findings were normal, despite a clinical history of FB aspiration. Most of the literature on FB aspiration refers to statistics, diagnosis, and treatment in children younger than 16 years of age. Studies on FB aspiration in adults are scarce and involve patients in the 18-88 year age bracket (mean age, 60 years),(10) which is consistent with the age range found in our study. Adults seldom aspirate FBs. When this happens, the nature of the FB is highly variable, FB aspiration in adults being closely related to certain habits and professional activities.(11-13) Dentures, nails, paper clips, and bone fragments are the most common FBs found in adults. Because of a combination of factors (including the use of small instruments and the fact that the patient is positioned with the neck extended and the mouth open, which results in an “unprotected airway”), dental procedures increase the chance of FB aspiration. Indeed, 5 patients (12.5%) in our series presented with aspiration of tooth fragments and mini-drills. The diagnosis of FB aspiration in adults is not a simple task.(14) Patients do not always recollect a history of choking. In 6 of the 14 patients who had aspirated metallic FBs (visible on the chest X-rays), the diagnosis was delayed for more than 30 days, even in the younger patients. In addition, FB aspiration is often overlooked, except when the patient or a witness reports a typical episode of choking. In the literature, a history J Bras Pneumol. 2012;38(3):315-320

of choking has been reported in approximately 90% of the confirmed cases of FB aspiration in children,(15) whereas, in our series, a history of choking was found in 21 patients (52.5%). The acute clinical presentation of the classic triad (coughing, wheezing, and diminished breath sounds) is unusual. In most cases, the aspirated FB migrates into the distal bronchial tree,(1) and acute choking is self-limited and followed by a symptom-free period, which is misinterpreted as a sign of resolution, the diagnosis being therefore delayed.(2) Our case series showed that 37 FBs (92.5%) were lodged in the tracheobronchial tree. It is possible that this contributed to the long permanence of the FB in some patients. When a large object is drawn into the airway, causing dyspnea, hoarseness, persistent cough, and cyanosis, the diagnosis of FB aspiration can be easily and quickly established. However, in adults, the caliber of the airway allows ventilation even in the presence of an FB, subclinical presentation and normal physical examination being therefore common. When the diagnosis is delayed, the latency period between the episode of aspiration and the onset or worsening of the symptoms can last days, months, or even years, depending on the degree of airway obstruction and the nature of the aspirated FB (organic or inorganic). The detection of a radiopaque FB is related to early diagnosis and treatment. Of the 8 FBs extracted in less than 48 h in our series, 7 were metallic objects, and 1 was an organic seed. In the presence of a normal chest X-ray, the clinical history becomes an important asset for the diagnosis. Bronchoscopy remains the gold standard for the diagnosis and treatment of FB aspiration. (3,16) Virtually all aspirated FBs can be extracted by bronchoscopy, with success rates above 98%. Rigid bronchoscopy remains the standard procedure for the removal of FBs(9,17) and has various advantages over flexible bronchoscopy. Rigid bronchoscopes are larger in diameter than are flexible bronchoscopes, therefore allowing blood aspiration, thick secretion aspiration, and patient ventilation. In adults, diagnostic flexible bronchoscopy can be performed under conscious sedation. With the confirmation of FB aspiration, examination under general anesthesia and spontaneous ventilation facilitates the extraction of the object, as well as allowing rapid conversion to rigid bronchoscopy

Flexible bronchoscopy as the first-choice method of removing foreign bodies from the airways of adults

if necessary. Some authors have shown that even large FBs can be effectively and safely removed with a flexible bronchoscope.(18) In the rare instances in which bronchoscopic removal fails, surgical bronchotomy or segmental resection is indicated. The presence of chronic bronchial obstruction, together with bronchiectasis, lung abscess, and parenchymal destruction, might be an indication for segmental or lobar resection.(19) In our department, flexible bronchoscopy has been the procedure of choice for the diagnosis and treatment of FB aspiration in the adult population. In the last two years, FBs were successfully removed by flexible bronchoscopy in 82.5% of our patients, only 15% of the patients having undergone rigid bronchoscopy. Therefore, our overall success rate was 97.5%, there were no deaths, and only 1 patient (2.5%) required surgery. A metallic piercing, which was no longer visible (not even with an ultrathin flexible bronchoscope), had been lodged in the airway of that patient for over 2 years. During the surgical procedure, it was noted that the FB had migrated to the lung parenchyma. When an FB is visible on chest X-rays but is lodged in the distal airway, FB removal with a flexible bronchoscope under direct vision is impossible, fluoroscopy being therefore needed in order to guide the grasping forceps. Airway fluoroscopy is safe and can be performed with a flexible bronchoscope or a rigid bronchoscope. In our series, only 1 patient, who had aspirated a dental instrument, required that procedure. The removal of an FB can be performed with a flexible bronchoscope or a rigid bronchoscope. The bronchoscopist in charge of the procedure must be skilled and be familiar with the two modalities. The first attempt should be well planned, given that the number of unsuccessful attempts increases the risk of complications, such as swelling, bleeding, perforation, pneumothorax, and displacement into the central airways, which can be lethal. (2) After FB removal, the tracheobronchial tree should be carefully examined; if symptoms or abnormal X-ray findings persist, a new endoscopic procedure should be scheduled. Many complications can occur after FB extraction, including laryngeal/pulmonary edema, hemoptysis, pneumothorax, tracheoesophageal fistula, pneumonia, atelectasis, fever, and respiratory failure. Complications might require prolonged hospitalization, including intensive

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care, intubation, mechanical ventilation, and additional bronchoscopic procedures.(18,20) One must bear in mind that a patient undergoing therapeutic bronchoscopy can develop respiratory failure during the procedure. Whenever there is suspicion of FB aspiration, the procedure should be performed in a room equipped for resuscitation, mechanical ventilation, and rigid bronchoscopy.(21) In the adult population, airway FBs can be removed safely and effectively with flexible bronchoscopy in many instances. However, it is imperative to note that rigid bronchoscopy remains the gold standard for the treatment of FB aspiration. Therefore, bronchoscopists treating patients with FB aspiration must be experts in rigid bronchoscopy, being assisted by skilled personnel and using appropriate equipment in the operating room or therapeutic endoscopy suite.

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About the authors Ascedio José Rodrigues

Attending Physician. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Eduardo Quintino Oliveira

Attending Physician. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Paulo Rogério Scordamaglio

Attending Physician. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Marcelo Gervilla Gregório

Attending Physician. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Márcia Jacomelli

Attending Physician. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Viviane Rossi Figueiredo

Technical Director. Department of Respiratory Endoscopy, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

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Original Article Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis*,** Imunofenotipagem e remodelamento da matriz extracelular na sarcoidose pulmonar e extrapulmonar

Pedro Henrique Ramos Quintino da Silva, Edwin Roger Parra, William Sanches Zocolaro, Ivy Narde, Fabíola Rodrigues, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho, Vera Luiza Capelozzi

Abstract Objective: To investigate the significance of cellular immune markers, as well as that of collagen and elastic components of the extracellular matrix, within granulomatous structures in biopsies of patients with pulmonary or extrapulmonary sarcoidosis. Methods: We carried out qualitative and quantitative evaluations of inflammatory cells, collagen fibers, and elastic fibers in granulomatous structures in surgical biopsies of 40 patients with pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis using histomorphometry, immunohistochemistry, picrosirius red staining, and Weigert’s resorcin-fuchsin staining. Results: The extrapulmonary tissue biopsies presented significantly higher densities of lymphocytes, macrophages, and neutrophils than did the lung tissue biopsies. Pulmonary granulomas showed a significantly higher number of collagen fibers and a lower density of elastic fibers than did extrapulmonary granulomas. The amount of macrophages in the lung samples correlated with FVC (p < 0.05), whereas the amount of CD3+, CD4+, and CD8+ lymphocytes correlated with the FEV1/FVC ratio and VC. There were inverse correlations between TLC and the CD1a+ cell count (p < 0.05), as well as between DLCO and collagen/elastic fiber density (r = −0.90; p = 0.04). Conclusions: Immunophenotyping and remodeling both showed differences between pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis in terms of the characteristics of the biopsy samples. These differences correlated with the clinical and spirometric data obtained for the patients, suggesting that two different pathways are involved in the mechanism of antigen clearance, which was more effective in the lungs and lymph nodes. Keywords: Sarcoidosis; Granulomatous disease, chronic; Extracellular matrix; Immunophenotyping; Respiratory function tests.

Resumo Objetivo: Investigar o significado de marcadores de imunidade celular e de componentes elásticos/colágeno da matriz extracelular em estruturas granulomatosas em biópsias de pacientes com sarcoidose pulmonar ou extrapulmonar. Métodos: Determinações qualitativas e quantitativas de células inflamatórias, de fibras de colágeno e de fibras elásticas em estruturas granulomatosas em biópsias cirúrgicas de 40 pacientes com sarcoidose pulmonar e extrapulmonar foram realizadas por histomorfometria, imuno-histoquímica, e técnicas de coloração com picrosirius e resorcina-fucsina de Weigert. Resultados: A densidade de linfócitos, macrófagos e neutrófilos nas biópsias extrapulmonares foi significativamente maior do que nas biópsias pulmonares. Os granulomas pulmonares apresentaram uma quantidade significativamente maior de fibras de colágeno e menor densidade de fibras elásticas que os granulomas extrapulmonares. A quantidade de macrófagos nos granulomas pulmonares correlacionou-se com CVF (p < 0,05), ao passo que as quantidades de linfócitos CD3+, CD4+ e CD8+ correlacionaram-se com a relação VEF1/CVF e com CV. Houve correlações negativas entre CPT e contagem de células CD1a+ (p < 0,05) e entre DLCO e densidade de fibras elásticas/colágenas (r = −0,90; p = 0,04). Conclusões: A imunofenotipagem e o remodelamento apresentaram características diferentes nas biópsias dos pacientes com sarcoidose pulmonar e extrapulmonar. Essas diferenças correlacionaram-se com os dados clínicos e espirométricos dos pacientes, sugerindo que há duas vias envolvidas no mecanismo de depuração de antígenos, que foi mais eficaz nos pulmões e linfonodos. Descritores: Sarcoidose; Doença granulomatosa crônica; Matriz extracelular; Imunofenotipagem; Testes de função respiratória. * Study carried out in the Department of Pathology and in the Department of Respiratory Diseases, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil. Correspondence to: Vera Luiza Capelozzi or Edwin Roger Parra. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Arnaldo, 455, CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3061-7427. Fax: 55 11 3064-2744. E-mail: erparra20003@yahoo.com.br Financial support: This study received financial support from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development) and the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation; Grant no. 2007/56617-5). Submitted: 19 December 2011. Accepted, after review: 28 February 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Silva PHRQ, Parra ER, Zocolaro WS, Narde I, Rodrigues F, Kairalla RA et al.

Introduction Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown etiology. The diagnosis is based on clinical, radiographic, and pathological findings. Most patients generally have favorable clinical courses.(1) Although pulmonary and extrapulmonary parenchymal involvement improves spontaneously in most patients, progression to fibrosis, leading to permanent functional impairment, occurs in 20-25%, and death occurs in 5-10%.(2,3) In this context, a large number of clinical, physiological, and radiographic parameters have been investigated in order to evaluate the outcome of sarcoidosis.(4-8) The disease activity is marked by the process of extracellular matrix (ECM) remodeling— which involves the balance between immune cells and tissue remodeling(9,10)—the impact of histopathological staging on the prognosis of sarcoidosis having never been investigated. Because cellular immune phenomena and ECM remodeling have been shown to be promising prognostic markers in diffuse interstitial lung disease,(11-14) we hypothesized that the two have a similar impact on the prognosis of sarcoidosis. We reviewed medical records and pathology reports over a period of 10 years in order to investigate the significance of cellular immune markers, as well as that of collagen and elastic components of the ECM, within the granulomatous structures found in biopsies of patients with pulmonary or extrapulmonary sarcoidosis.(15)

Methods The study group comprised 40 patients who had been diagnosed with sarcoidosis on the basis of clinical and histological criteria.(1) The tissue samples examined included pulmonary parenchymal and bronchial biopsy specimens (in 25 patients), mediastinal or peripheral lymph nodes (in 8 patients), liver (in 4 patients), and skin (in 3 patients). The medical records were reviewed, and the date of the biopsy was used as the date of diagnosis. Information regarding patient gender, patient age, and the treatment given was collected. The patients with pulmonary sarcoidosis were in the early stage of the disease and underwent lung biopsy as part of their initial clinical evaluation. Cardiac parameters were normal in those patients, and chest HRCT scans (1.0- or 1.5-mm-thick slices) were taken at 1-cm intervals while the patients J Bras Pneumol. 2012;38(3):321-330

took deep breaths in the supine position; for the last 10 cm of the caudal part of the lungs, the scans were taken at 2-3 cm intervals, with the patients in the prone position. Two thoracic radiologists prospectively and independently examined all of the lobes on the HRCT scans for micronodules, opacity, and lymphadenopathy (Table 1). For all of the patients with pulmonary sarcoidosis, we collected data on the history of smoking and pulmonary function parameters (FVC, FEV1, FEV1/FVC ratio, RV, TLC, and singlebreath DLCO). We also collected the scores on a six-point dyspnea scale routinely applied to patients treated at our institution, the scores ranging from 0 (no dyspnea) to 6 (very severe dyspnea).(16) Staining of collagen fibers was performed with a 0.2% solution of Sirius red (Direct Red 80, CI 35780; Aldrich, Milwaukee, WI, USA) dissolved in aqueous saturated picric acid. This dye has been widely used for staining collagen in histological specimens and allows the quantitative analysis of collagen in paraffin sections.(11,17) The enhancement of collagen birefringence by picrosirius red staining and polarized light microscopy is specific for all collagen structures consisting of aggregates of oriented molecules. Elastic fiber staining was performed with the Weigert’s resorcin-fuchsin method, after oxidation.(18) This method allows selective identification of the three types of elastic fibers (oxytalan, elaunin, and fully developed elastic fibers). The primary antibodies used in the present study were mouse monoclonal antibodies (Dako, Glostrup, Denmark; for all): • mouse anti-human CD68, clone KP1 (M0814; dilution, 1:3,200), a marker for macrophages/ histiocytes • mouse anti-human neutrophil elastase, clone NP57 (M0752; dilution, 1:800) • anti-human CD3 (dilution, 1:600), CD4 (dilution, 1:400), CD8 (dilution, 1:100), CD20 (dilution, 1:600), CD1a (dilution, 1:20), and S100 (dilution, 1:600), all of which are markers for T and dendritic cells For the tests, the streptavidin-biotin complex method was used.(14,19) Immune cells were quantified by a conventional stereological method, i.e., the point sampled intercept method.(20) At a magnification of ×400, 8-10 granulomatous structures were evaluated by

Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis

Table 1 - Characteristics of the patients.a Characteristic Result (n = 40) Age, yearsb 48 (26-83) Gender, Male/Female 16/24 Race, n White 9 Black 11 No data 20 Type of sarcoidosis Pulmonary 25 Extrapulmonary 15 Lymph node 8 Liver 4 Skin 3 Treatment with steroids Yes 27 No 13 Symptoms Dyspnea 25 Mild 21 Moderate 2 Severe 2 Cough Yes 18 No 7 Fever Yes 15 No 10 Weight loss Yes 12 No 13 Headache Yes 6 No 19 Erythema nodosum Yes 7 No 18 Gastrointestinal symptoms Yes 6 No 19 Comorbidities Yes 20 No 5 Smoking history Yes 15 No 10 CT findings, n/N Opacities 2/25 Micronodules 21/25 Consolidation 2/25 Spirometric parameters, % of predicted FVC 77.26 FEV1 74.00 TLC 93.20 DLCO 64.16 a

Values expressed in n, except where otherwise indicated. Value expressed as mean (range).

b

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systematic point counting, an eyepiece micrometer and a sampling grid with 100 points and 50 lines having been used in order to count the number of points overlying positively stained cells. Collagen and elastic fibers were quantified by image analysis. The image analysis system consisted of an Olympus camera coupled to an Olympus microscope (Olympus Optical, Tokyo, Japan), which transmitted the images to a computer equipped with a Pentium 1,330-MHz processor (Intel Corporation, Santa Clara, CA, USA) and a monitor (LG Electronics Brasil, Manaus, Brazil) by means of a digitizing system (Oculus TCX; Coreco Inc., St. Laurent, Quebec, Canada). The images were processed using the program Image Pro-Plus, version 6.0 (Media Cybernetics Inc., Bethesda, MD, USA). For each tissue specimen, a range of 8-10 granulomatous structures were analyzed at ×400 magnification. The density of collagen and elastic fibers was measured and expressed as a ratio between the quantity of fibers and the total area studied. The final results express the area occupied by the various collagen and elastic fibers in relation to the total area.(21) One-way ANOVA was used in order to analyze the variation in the mean number of immune cells, collagen fibers, and elastic fibers, as well as the distribution of immune cells, collagen fibers, and elastic fibers within granulomas in the various organ tissues. The means were compared, a priori, by Levene’s test for homogeneity of variance, followed by post hoc analysis with the Bonferroni test for multiple comparisons (in case of homogeneity of variance) or Dunnett’s T3 test (in case of heterogeneity of variance). In addition, a paired t-test and the general linear model were used in order to test the relationships among continuous variables, and the residuals were examined to ensure that they had an approximately normal distribution. All of the analyses were carried out with the Statistical Package for the Social Sciences, version 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The threshold for statistical significance was set at p < 0.05.

Results Table 1 lists the characteristics of the 40 patients included in the study, i.e., 16 males and 24 females, the mean age being 48 years (range, 26-83 years). Of the 40 patients, 11 were Black. Most of the 25 patients with pulmonary sarcoidosis showed a restrictive pattern or an J Bras Pneumol. 2012;38(3):321-330

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Silva PHRQ, Parra ER, Zocolaro WS, Narde I, Rodrigues F, Kairalla RA et al.

obstructive pattern, and 15 were current or former smokers. Twenty-seven patients received corticosteroid therapy. Histological examination revealed noncaseating granulomas (Figure 1), composed of multinucleated giant cells, epithelioid cells, macrophages, and

lymphocytes, in all of the patients. Staining for fungi and AFB gave negative results. In all of the patients with extrapulmonary sarcoidosis, the granulomas were characterized by severe architectural remodeling and variable amounts of fibrous tissue. In particular, the cortical and

Figure 1 - Lung, lymph node, liver, and skin tissue samples stained with H&E, picrosirius red (collagen), and Weigert’s resorcin-fuchsin (elastic fibers). Note architectural distortion in the lung, lymph node, liver, and skin samples (H&E staining), a diffuse increase in the birefringence of collagen fibers (picrosirius red staining), and a low amount of elastic fibers in the granulomas (Weigert’s resorcin-fuchsin stain). In decreasing order, similar distortions are observed in the lung, lymph node, liver, and skin tissue samples (magnification, ×200).

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Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis

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medullary areas of the lymph nodes were mostly replaced by epithelioid and sclerosing granulomas that were peripherally surrounded by lymphocytes. Figure 1 shows granulomas stained with picrosirius and viewed under polarized light. The granulomas in the samples obtained from the patients with extrapulmonary sarcoidosis showed a homogeneous orange-red birefringence, coincident with minor distortions of the ECM architecture. In contrast, the granulomas in the lung samples obtained from the patients with pulmonary sarcoidosis showed distortions of the ECM architecture, as well as a strong and heterogeneous birefringence. Large, sparse, and fragmented bundles of elastic fibers were more commonly observed in the granulomas in the extrapulmonary samples than in those in the lung samples. This correlates with the epithelioid and sclerosing areas seen in H&E preparations. Table 2 shows the measurements of collagen and elastic fibers in the pulmonary and extrapulmonary granulomas. The morphological changes in the collagen and elastic fibers coincided with the variations in quantity and density in the two fiber systems. Pulmonary granulomas showed a significantly higher number of collagen fibers and a lower density of elastic fibers than did extrapulmonary granulomas (p = 0.01 and p = 0.003, respectively), pulmonary sarcoidosis being therefore characterized by fibroelastosis. Figure 2 shows the immune cells in the pulmonary and extrapulmonary granulomas stained by immunohistochemistry; the most common cells around the granulomas found in the patients with extrapulmonary sarcoidosis were as follows: CD3+, CD4+, and CD8+ T-lineage cells; CD20+

lymphocytes; elastase-positive neutrophils; and CD68+ macrophages. Table 2 shows the quantification of immune cells in the pulmonary and extrapulmonary granulomas. The morphological distribution of the immune cells in the granulomas coincided with the differences in quantification between the two forms of sarcoidosis. Overall, the extrapulmonary sarcoidosis samples showed a significantly higher density of CD4+ lymphocytes (p = 0.001), CD8+ lymphocytes (p = 0.001), CD3+ lymphocytes (p = 0.001), CD68+ lymphocytes (p = 0.03), and elastase-positive neutrophils (p = 0.001) surrounding or permeating granulomatous structures than did the pulmonary sarcoidosis samples. The number of CD4+ lymphocytes was significantly higher in the granulomas in the lymph node samples than in those in the liver (p = 0.05), skin (p = 0.03), and lung samples (p = 0.001). In addition, the number of CD8+ lymphocytes surrounding granulomas was significantly higher in lymph node samples than in lung and skin samples (p = 0.001 and p = 0.003, respectively). Furthermore, the number of CD8+ lymphocytes was significantly higher in liver samples than in lung samples (p = 0.01). Granulomas in the lymph nodes also showed a higher number of CD3+, CD20+, and CD68+ lymphocytes than did those in the lungs (p = 0.001, p = 0.01, and p = 0.004, respectively). The number of CD1a+ cells was higher in the granulomas found in the skin than in those found in the lungs, lymph nodes, and liver (p = 0.001 for all). The number of elastasepositive neutrophils permeating granulomas was higher in the liver than in the lungs (p = 0.02).

Table 2 - Summary of morphometric results.a Parameter Lung Lymph node CD4 7.48 16.89 CD8 5.03 14.92 CD3 7.73 20.36 CD20 2.75 11.38 CD1a 0.36 0.28 S100 1.10 1.83 CD68 9.64 19.22 Elastase 0.40 1.30 Collagen 25.62 15.08 Elastic fiber 3.75 48.39

Liver 10.08 12.10 11.81 1.51 0.10 1.71 12.08 2.71 6.30 49.82

Skin 8.18 4.57 12.37 2.72 1.95 1.68 11.27 1.35 5.15 29.79

Extrapulmonary (total) 11.71 10.53 14.84 5.20 0.77 1.74 14.19 1.78 8.84 42.66

The units of “% of points” indicate the number of points overlying the phenomenon of interest divided by the total number of points overlying the tumor. In morphometry, this is called a point fraction and is often symbolized as Pp, which has been shown to approximate the volume fraction.(21) a

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Figure 2 - Microscopic images of CD3+, CD4+, and CD8+ T lymphocytes; CD20+ B cells; CD68+ macrophages; CD1a+ dendritic cells; S100+ dendritic cells; and elastase-positive neutrophils in samples of lung, lymph node, liver, and skin parenchyma. It seems that CD4+ and CD8+ T lymphocytes are the most common cells infiltrating the lymph nodes, liver, skin, and lung. The lymph nodes also showed a significant number of CD3+, CD20+, and CD68+ cells. CD1a+ cells were most common in the skin, whereas elastase-positive neutrophils were prominent in the liver. The number of S100+ cells was similar in all the organs (immunohistochemical staining; magnification, ×400).

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Immunophenotyping and extracellular matrix remodeling in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis

The quantity of S100+ cells was very similar in the granulomas in the various organs studied. Positive associations were found between CD4+ and CD8+ cells (r = 0.55; p = 0.001), between CD8+ cells and elastase-positive neutrophils (r = 0.34; p = 0.03), between CD8+ cells and elastic fibers (r = 0.41; p = 0.01), between CD3+ cells and elastic fibers (r = 0.46; p = 0.004), between CD1a+ cells and collagen fibers (r = 0.35; p = 0.05), and between elastase-positive neutrophils and elastic fibers (r = 0.35; p = 0.03). Negative associations were found between CD8+ cells and collagen fibers (r = −0.46; p = 0.04), as well as between CD1a+ cells and elastic fibers (r = −0.34; p = 0.05). The cellular immune components and reparative components correlated with clinical, radiological, and pulmonary function findings in the patients with pulmonary sarcoidosis. We found that CD4+ lymphocytes were negatively associated with smoking history (r = −0.73; p = 0.03), radiological opacities (r = −0.59; p = 0.04), and micronodules (r = −0.54; p = 0.04). Mediastinal lymph node granulomas were positively associated with CD8+ lymphocytes (r = 0.70; p = 0.004). An FVC of 70% of the predicted value was positively associated with CD68+ macrophages (p < 0.05). The FEV1/ FVC ratio was positively associated with CD4+, CD8+, and CD3+ lymphocytes. A TLC of 82% of the predicted value was negatively associated with CD1a+ cells (p < 0.05). Finally, there was a negative association between DLCO and collagen/ elastic fibers (r = −0.90; p = 0.04).

Discussion The pathological hallmark of sarcoidosis is the presence of noncaseating granulomas in various organs, including the lungs, lymph nodes, liver, skin, heart, and brain.(22) In this chronic systemic disease, these histologically compact inflammatory lesions containing T lymphocytes and mononuclear phagocytes can appear and disappear insidiously in some patients, whereas, in others, the lesions can cause significant organ dysfunction due to persistent inflammation and obliteration of vital structures, resulting in extensive tissue fibrosis or cavitation.(10) The most common and devastating effects occur in the pulmonary system.(23) Therefore, the knowledge of ECM remodeling and immune response mechanisms in the pathogenesis of sarcoidosis, together with the early detection of the disease by methods that are more sensitive and aimed at therapy, will help improve long-

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term pulmonary function and will prevent the cumulative morbidity associated with the currently available therapy. The question of interest is whether further information can help us define the immune response and tissue remodeling in sarcoidosis on the basis of the histological characteristics and patterns of the granulomas, which will show a better correlation with pulmonary function tests and the natural history of the disease, as well as with the response to therapy. The pathological process in the granulomatous involvement in sarcoidosis undoubtedly includes complex serial and sequential steps; among these, severe immune dysfunction and tissue remodeling are thought to be important, given that both lead to scarring.(10) The present study showed a higher degree of immunoreactivity to CD4, CD8, CD3, CD68, and neutrophils in extrapulmonary sarcoidosis than in pulmonary sarcoidosis. In addition, the number of CD4, CD8, CD3, and CD20 lymphocytes was significantly higher in the lymph node granulomas, whereas CD1a dendritic cells and neutrophils were more prominent in the skin and lung granulomas, respectively. It is known that CD4+ T lymphocytes play an essential role in creating the microenvironment for B lymphocyte activation and differentiation following antigen exposure. In the lungs, the fact that follicular B lymphocyte aggregates are located almost exclusively in peribronchiolar areas beneath the epithelium of the bronchial branches suggests that they represent the development of bronchusassociated lymphoid tissue. These structures have been shown to be capable of mounting competent adaptive immune responses.(24) Unlike typical lymph nodes, they are not dependent on afferent lymphatics for antigen retrieval; rather, they sample antigen directly from the lung lumen. This raises the question of whether an external factor could promote the formation of lymphoid follicles in sarcoidosis, thereby inducing or modulating the disease process. This question is especially interesting in light of the reported association between smoking and increased formation of peribronchiolar B cell follicles in some pulmonary diseases.(25) Although CD4+ and CD8+ T lymphocytes are usually present in very low numbers in peripheral blood, increased numbers have been reported in apparently healthy individuals, as well as in various clinical conditions. In a recent study, J Bras Pneumol. 2012;38(3):321-330

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Moller et al. reported finding dominant Th1 cytokine expression, with elevated mRNA and protein levels of IL-12 and IFN-γ, but not IL-4, in sarcoid lung cells when compared with those in normal samples,(26) supporting the notion of an exaggerated immunological/inflammatory response. (27) Consistent with these findings, various other immunological abnormalities have been identified, including tissue accumulation of CD4+ cells with helper-inducer activity, increased in situ production of cell-derived cytokines, B cell hyperactivity with spontaneous production of immunoglobulins, and accumulation of activated monocytic cells. These cells are known to play key roles in active tissue remodeling by releasing soluble mediators, such as cytokines and chemokines with proinflammatory and fibrogenic activity, reactive oxygen species, and proteolytic enzymes that have the capacity to degrade the connective tissue scaffold.(10) In our study, the granulomas in the samples obtained from patients with extrapulmonary sarcoidosis (lymph node, liver, and skin involvement) were found to be the prototype of the apposition of elastic fibers in the tissues. In contrast, the granulomas in the lung samples from patients with pulmonary sarcoidosis were found to represent the prototype of an increased number of collagen fibers and a lower degree of elastic apposition, characterizing a fibroelastotic process. The elastic system plays an important role in maintaining organ patency and the elastic recoil; therefore, elastosis might be important for the understanding of organ function.(11,12,28) Similar findings were reported by our group when studying the ECM in lung biopsy specimens from patients with idiopathic interstitial pneumonia. (13,14) We hypothesized that elastosis is related to the inflammatory elastolysis observed at the initial stage of inflammation, reinforcing the notion that a proinflammatory mechanism is present in granulomatous diseases. The proinflammatory hypothesis is defended by various authors as a transient form of organizing fibrosis,(29) and some of our findings in the present study seem to support this theory, given that the highest levels of neutrophils were observed in the patients with pulmonary sarcoidosis. For all of these reasons, it would not be surprising to learn that cell immunostaining and the determination of collagen/elastic fiber density can provide relevant information on tissue remodeling in sarcoidosis. Our results confirm J Bras Pneumol. 2012;38(3):321-330

the pathogenetic implications of immune cell infiltration and the remodeling state of granulomas in pulmonary and extrapulmonary sarcoidosis. Although only a few studies focusing on the production of matrix proteins, TGF-β, fibrin, and matrix metalloproteinases were able to demonstrate a significant association between tissue remodeling and immune response in sarcoidosis,(10,30) our results suggest that a fibroelastotic process, together with immune cell infiltration, probably contributes to tissue changes in sarcoidosis. More interestingly, our results suggest that antigen clearance is less efficient in pulmonary sarcoidosis than in extrapulmonary sarcoidosis. More specifically, we found that different functional tests corroborated the remodeling and immune cell regulation in pulmonary sarcoidosis, which is suggestive of a reparative effect on the functional and structural disarray found in the lung parenchyma. The major limitations of the present study are related to the difficulty in comparing our results with those of other studies, given that there are few studies in the literature showing associations of immunophenotyping and tissue remodeling with standard clinical parameters (age, gender, smoking history, and duration of symptoms prior to lung biopsy), physiological tests, and dyspnea scores in sarcoidosis patients. In summary, we have demonstrated the pathophysiological features of tissue remodeling and immune response in sarcoidosis. Particularly in pulmonary sarcoidosis, there are two different immune response and tissue remodeling pathways, with an impact on physiological tests. The immune and fibroelastotic processes observed in the parenchyma of the affected organs appear to be part of the general processes of inflammation and collagen/elastic fiber deposition, which have an independent course in sarcoidosis. Our findings suggest that there are two mechanisms of injury and repair in sarcoidosis, direct airway injury being more likely to occur in pulmonary sarcoidosis. Regardless of the pathogenetic determinants, the pathway involvement that is likely to progress to uncontrolled fibrosis and therefore shorten the life of patients with sarcoidosis should be identified so that the treatment is effective.

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Silva PHRQ, Parra ER, Zocolaro WS, Narde I, Rodrigues F, Kairalla RA et al.

About the authors Pedro Henrique Ramos Quintino da Silva

Medical Student. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Edwin Roger Parra

Postdoctoral Student. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

William Sanches Zocolaro

Medical Student. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Ivy Narde

Medical Student. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Fabíola Rodrigues

Attending Physician. Department of Respiratory Diseases, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Ronaldo Adib Kairalla

Attending Physician. Department of Respiratory Diseases, Instituto do Coração – InCor, Heart Institute – University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Tenured Associate Professor of Pulmonology. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Vera Luiza Capelozzi

Associate Professor. Department of Pathology, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

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Artigo Original Influência das características sociodemográficas e clínicas e do nível de dependência na qualidade de vida de pacientes com DPOC em oxigenoterapia domiciliar prolongada* Influence that sociodemographic variables, clinical characteristics, and level of dependence have on quality of life in COPD patients on long-term home oxygen therapy

Simone Cedano, Angélica Gonçalves Silva Belasco, Fabiana Traldi, Maria Christina Lombardi Oliveira Machado, Ana Rita de Cássia Bettencourt

Resumo Objetivo: Avaliar e correlacionar a qualidade de vida (QV) de pacientes com DPOC em uso de oxigenoterapia domiciliar prolongada (ODP) com suas características sociodemográficas/clínicas e o nível de dependência. Métodos: Estudo transversal analítico com portadores de DPOC em ODP acompanhados no Ambulatório de Oxigenoterapia do Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo, em São Paulo (SP). Os pacientes foram avaliados quanto aos dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais. A qualidade de vida e o nível de dependência foram avaliados pelo Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) e índice de Katz, respectivamente. Modelos de regressão linear múltipla foram construídos para verificar a influência dessas variáveis na QV. Resultados: A média de idade dos 80 pacientes incluídos foi 69,6 ± 9,1 anos, e 51,3% eram do sexo feminino. Os escores dos domínios do SF-36 mais baixos foram capacidade funcional e função física. Correlações significantes foram encontradas entre características sociodemográficas (exceto gênero) e os domínios saúde mental, vitalidade, função física e aspectos sociais, assim como entre várias características clínicas/laboratoriais (índice de massa corpórea, PaO2, VEF1 pós-broncodilatador, hemoglobina e índice de Katz) e os domínios capacidade funcional, saúde mental, função física e dor corporal. Houve correlações negativas entre os fluxos de oxigênio e os domínios capacidade funcional, saúde mental, vitalidade e função emocional. Conclusões: Os baixos escores nos domínios do SF-36 e as variáveis que os influenciam negativamente devem ser considerados e analisados na elaboração e implementação de estratégias para a melhoria da QV de portadores de DPOC em ODP. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Qualidade de vida; Oxigenoterapia.

Abstract Objective: To evaluate and correlate the quality of life (QoL) of COPD patients on long-term home oxygen therapy (LTOT) with their sociodemographic/clinical characteristics and level of dependence. Methods: This was a crosssectional analytical study involving COPD patients on LTOT followed at the Oxygen Therapy Outpatient Clinic of the Federal University of São Paulo Hospital São Paulo, in the city of São Paulo, Brazil. Sociodemographic, clinical, and biochemical data were collected. We assessed QoL and level of dependence using the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) and the Katz index, respectively. Multiple linear regression models were constructed in order to determine the influence of these variables on QoL. Results: We included 80 patients in the study. The mean age was 69.6 ± 9.1 years, and 51.3% were female. The lowest SF-36 scores were for the physical functioning and role-physical domains. All sociodemographic characteristics (except gender) were found to correlate significantly with the SF-36 domains mental health, vitality, role-physical, and social functioning. We also found that body mass index, PaO2, post-bronchodilator FEV1, hemoglobin, and Katz index correlated significantly with the physical functioning, mental health, role-physical, and bodily pain domains. In addition, oxygen flows were found to correlate negatively with the physical functioning, mental health, vitality, and role-emotional domains. Conclusions: Low scores for SF-36 domains, as well as the variables that negatively influence them, should be considered and analyzed during the development and implementation of strategies for improving the QoL of COPD patients on LTOT. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Quality of life; Oxygen inhalation therapy. * Trabalho realizado no Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Enfermagem – UNIFESP/EPE – São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Simone Cedano. Rua Napoleão de Barros, 754, Vila Clementino, CEP 04039-002, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 5088-8452. E-mail: simone.cedano@ig.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior/ Demanda Social (CAPES/DS). Recebido para publicação em 1/11/2011. Aprovado, após revisão, em 8/3/2012.

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Cedano S, Belasco AGS, Traldi F, Machado MCLO, Bettencourt ARC

Introdução A DPOC é uma enfermidade respiratória evitável e tratável, caracterizada pela presença de obstrução crônica do fluxo aéreo que não é totalmente reversível.(1) Para o diagnóstico e o estadiamento da DPOC, existem parâmetros atualmente disponibilizados no documento Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

(GOLD), organizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo National Heart, Lung, and Blood Institute dos EUA.(2) Conforme o GOLD, para se diagnosticar e determinar os quatro níveis de gravidade da DPOC, é necessária a realização de espirometria. A relação VEF1/CVF < 70% do previsto confirma o diagnóstico de DPOC na presença de fatores de riscos, principalmente a história de exposição à fumaça de tabaco, à poeira e a produtos químicos ocupacionais, ou na presença de aspectos clínicos compatíveis, como dispneia, tosse crônica e produção de muco.(2) No Brasil, a DPOC ocupa a quinta posição entre as causas de morte, com uma prevalência estimada em 12% na população acima de 40 anos.(1) Aspectos variados de sintomatologia da doença são decorrentes da disfunção respiratória causada por hipoxemia. Oferecer oxigenoterapia contínua é um dos tratamentos indicados para se evitar a hipoxemia crônica, o que não impede que pacientes em oxigenoterapia domiciliar prolongada (ODP) sejam dependentes, em algum grau, para a realização das atividades de vida diária (AVD), devido à extensa limitação do fluxo aéreo e à restrição aos movimentos impostos pelo uso do oxigênio, fatores esses que podem interferir na qualidade de vida (QV).(3) Para a OMS, a QV é “a percepção do indivíduo de sua posição na vida, no contexto da cultura, do sistema de valores nos quais ele vive e em relação aos seus objetivos, expectativas, padrões e preocupações”.(4) Os instrumentos para mensurar a QV podem ser genéricos ou específicos. Aqueles genéricos abordam o perfil de saúde (ou não), procurando englobar todos os aspectos importantes relacionados à saúde, e refletem o impacto de uma doença sobre o indivíduo. Podem ser usados para estudar indivíduos da população geral ou de grupos específicos, como portadores de doenças crônicas. Para o presente estudo, selecionamos o questionário denominado Medical Outcomes Study J Bras Pneumol. 2012;38(3):331-338

36-item Short-Form Health Survey (SF-36) para avaliar os aspectos gerais da vida dos pacientes e permitir futuras comparações com outros grupos. O SF-36 foi desenvolvido no final dos anos 80 nos EUA. Esse instrumento foi traduzido e validado para uso no Brasil com o objetivo de se avaliar a QV de pacientes com artrite reumatoide e mostrou-se adequado às condições socioeconômicas e culturais da população brasileira, motivo pelo qual utilizamos esse questionário.(5) Para avaliar o nível de dependência do paciente, utilizamos o index of independence in activities of daily living, desenvolvido por Katz, devido à praticidade de sua aplicação e à confiabilidade, demonstradas em estudos semelhantes.(6,7) O índice de Katz, desenvolvido em 1963, é um dos instrumentos que mensura o desempenho do paciente em relação às AVD, ou seja, sua capacidade de autocuidado e atendimento às necessidades básicas.(6,7) Embora os dados clínicos e o tratamento sejam fundamentais para aumentar a sobrevida do paciente com DPOC, conhecer a QV e as variáveis que a influenciam pode subsidiar as intervenções dos profissionais de saúde o mais precocemente possível, a fim de preservar a saúde e promover o bem estar.(6) Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a QV de portadores de DPOC em ODP e correlacioná-la a características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais, assim como ao nível de dependência desses indivíduos.

Métodos Trata-se de um estudo transversal analítico, realizado no período entre julho de 2009 e junho de 2011, com uma amostra de conveniência formada por portadores de DPOC em uso de ODP, atendidos no Ambulatório de Oxigenoterapia do Hospital São Paulo, coordenado pela Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), na cidade de São Paulo (SP). O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP (número 0730/09), e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram selecionados pacientes com diagnóstico de DPOC, segundo os critérios definidos pelo GOLD, em uso de ODP e que estavam em acompanhamento ambulatorial há, no mínimo, três meses.

Influência das características sociodemográficas e clínicas e do nível de dependência na ­qualidade de vida de pacientes com DPOC em oxigenoterapia domiciliar prolongada

Todos os pacientes foram submetidos à entrevista antes da consulta médica para a coleta de dados sociodemográficos (gênero, idade, escolaridade, situação conjugal e renda per capita), clínicos e laboratoriais (tempo e fluxo de oxigênio, índice de massa corpórea [IMC], índice de Katz, hemoglobina, valores espirométricos [VEF1 e VEF1/CVF] e valores gasométricos [PaO2, PaCO2 e SaO2]). Na avaliação da QV, utilizou-se o SF-36, que foi respondido em ambiente tranquilo e sem a presença de acompanhantes. As entrevistas foram realizadas por duas pesquisadoras previamente treinadas, conforme as recomendações dos autores do instrumento. O SF-36 é constituído por 36 itens, divididos em oito domínios: capacidade funcional, função física, dor corporal, estado geral de saúde, vitalidade, aspectos sociais, função emocional e saúde mental. A pontuação varia de zero (pior resultado) a 100 (melhor resultado). A avaliação do nível de dependência foi realizada por meio do índice de Katz, desenvolvido para avaliar a funcionalidade nas AVD. Esse instrumento mede a capacidade do indivíduo para desempenhar determinada atividade e a independência ou grau de comprometimento apresentado para realizá-la.(7) Foi utilizada a escala modificada, produzida por Katz e Akpom em 1976, que avalia seis AVD (banhar-se, vestir-se, alimentar-se, ir ao banheiro, transferência e continência) cuja classificação varia de zero (independência para as AVD) a 6 (dependência para todas as AVD).(7) Os dados foram analisados utilizando-se o software estatístico JMP, versão 8.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Para verificar a forma de distribuição da população e a qualidade de ajustamento das amostras foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk. Para analisar a correlação entre as variáveis categóricas e os domínios do SF-36 foram realizados os testes de Wilcoxon e do qui-quadrado, enquanto para analisar as variáveis numéricas foram utilizados ANOVA e o coeficiente de correlação de Pearson. Modelos de análise de regressão linear múltipla foram construídos para verificar a influência das características estudadas e do índice de Katz nos domínios de QV. Em todas as análises realizadas, considerou-se um nível de significância de 5%.

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Resultados Os dados da Tabela 1 apresentam as características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais e os resultados do índice de Katz dos 80 pacientes avaliados no presente estudo. Não houve predominância significante de gênero entre os pacientes. A maioria era casada, com média de idade de 69,6 anos e baixo nível escolar. A maioria era hipoxêmica, com capacidade pulmonar reduzida, e necessitava permanecer ligada à fonte de oxigênio por longos períodos. Os pacientes apresentavam baixo nível de dependência Tabela 1 - Distribuição dos pacientes, de acordo com as características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais e o índice de Katz.a Pacientes Características (n = 80) Gênero Feminino 41 (51,3) Masculino 39 (48,7) Idade, anos 69,6 ± 9,1 (48,0-89,0) Escolaridade Analfabeto 14 (17,5) Ensino fundamental 51 (63,7) Ensino médio 12 (15,0) Ensino superior 3 (3,8) Situação conjugal Casado 44 (55,0) Viúvo 26 (32,5) Solteiro 10 (12,5) Renda per capita, SM 1,6 ± 1,6 (0,2-11,1) IMC, kg/m2 25,6 ± 6,6 (13,8-52,2) Tempo de uso de oxigênio, 20,1 ± 5,1 (6,0-24,0) h/dia Meses em uso de oxigênio 45,3 ± 34,8 (3,0-132,0) Fluxo de oxigênio, L/min Em repouso 2,0 ± 0,7 (0,0-5,0) Noturno 3,0 ± 0,8 (1,0-5,0) Em esforçob 4,0 ± 1,1 (1,0-7,0) Espirometria VEF1 pós-BD, 37,4 ± 14,1 (14,0-87,0) % do previsto VEF1/CVF pós-BD, 57,3 ± 15,0 (14,0-112,0) % do previsto PaO2, mmHg 54,8 ± 7,9 (36,0-72,4) Índice de Katz 0,47 ± 0,98 (0,00-4,00) Hemoglobina, g/dL 14,7 ± 2,2 (10,1-18,9) SM: salários mínimos; IMC: índice de massa corporal; e pós-BD: pós-broncodilatador. aValores expressos em n (%) ou em média ± dp (variação). bTitulação obtida através do teste de caminhada de seis minutos.

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para as AVD, segundo o índice de Katz (média, 0,47 ± 0,98). A gravidade da doença, segundo os critérios GOLD,(2) foi classificada nos estádios I ou DPOC leve; II ou DPOC moderada; III ou DPOC grave; e IV ou DPOC muito grave, em 2,50%, 3,75%, 48,75% e 45,00%, respectivamente. Todos os pacientes utilizavam ODP. Segundo os critérios GOLD, os portadores de DPOC leve e moderada eram hipoxêmicos e tinham evidências de cor pulmonale.(2) De acordo com a classificação de IMC da OMS, dos 80 pacientes, 12 (15,0%), 30 (37,5%), 28 (35,0%) e 10 (12,5%) apresentavam,

Tabela 2 - Escores dos domínios do Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey dos 80 pacientes estudados. Domínios Média ± dp Capacidade funcional 20,1 ± 18,5 Função física 23,2 ± 35,3 Dor corporal 61,2 ± 27,4 Estado geral de saúde 40,4 ± 25,1 Vitalidade 43,4 ± 25,0 Aspectos sociais 48,6 ± 32,5 Função emocional 52,6 ± 46,1 Saúde mental 57,7 ± 24,4

respectivamente, obesidade, sobrepeso, peso adequado e baixo peso. Os escores médios e desvios-padrão dos domínios do SF-36 estão apresentados na Tabela 2. Os domínios com os menores valores foram capacidade funcional e função física. Os domínios função emocional, saúde mental e dor corporal apresentaram pontuações maiores que 50. Algumas das características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais, assim como o índice de Katz, apresentaram correlações com os domínios do SF-36. Os resultados da análise de regressão linear múltipla entre as variáveis mencionadas estão dispostos na Tabela 3.

Discussão Os resultados do presente estudo evidenciaram um comprometimento em todos os domínios do SF-36, sendo que os piores valores médios foram observados nos domínios capacidade funcional e função física (média de 20,1 e 23,2, respectivamente). Dados semelhantes foram encontrados em um estudo desenvolvido em Portugal com 37 pacientes em ODP, que mostrou um escore médio de 6,9 na capacidade funcional e de 28,4 na função física.(8) Do mesmo modo, outro estudo desenvolvido no Brasil evidenciou

Tabela 3 - Correlação entre os domínios do Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey com as variáveis sociodemográficas, variáveis clínicas e índice de Katz.a Variáveis CF p

SM r

r

P

r

Domínios FF p r

FE p

AS r

p

DC

r Sexo Idade 0,008 −0,29 0,0021 −0,25 Renda per capita 0,02 −0,24 Situação conjugal 0,04 −0,08 0,031 −0,12 Escolaridade 0,045 0,08 IMC 0,04 −0,24 Fluxo de oxigênio Repouso 0,031 −0,24 0,045 −0,22 0,044 −0,22 Esforço 0,008 −0,28 Noturno 0,05 −0,21 0,007 −0,29 0,029 −0,24 0,047 −0,22 PaO2 0,003 −0,33 VEF1 pós-BD 0,0305 0,24 Hemoglobina 0,01 0,23 0,02 0,31 Índice de Katz 0,0076 −0,29 0,048 −0,22 CF: capacidade funcional; SM: saúde mental; V: vitalidade; FF: função física; FE: função emocional; AS: aspectos sociais; DC: dor corporal; IMC: índice de massa corporal; e pós-BD: pós-broncodilatador. aAs células em branco na tabela correspondem a correlações não significativas.

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p

V

r

p

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escores médios de 16,9 e 9,7 nesses dois domínios, respectivamente.(9) Em outros estudos com amostras semelhantes, também foram encontradas maiores alterações nesses dois domínios, indicando que pacientes com essas características apresentam limitações físicas que comprometem a realização das AVD.(10,11) No presente estudo, o domínio dor corporal, apesar de alterado, apresentou o melhor escore médio (61,2) entre todos os oito domínios do SF-36, provavelmente porque a dor não é um sintoma específico do quadro clínico da DPOC.(8-11) Ao contrário da literatura, que mostra um predomínio de homens portadores de DPOC em países menos desenvolvidos, a amostra do presente estudo seguiu a tendência de estudos realizados em países desenvolvidos, que demonstram uma prevalência de DPOC semelhante entre homens e mulheres, fato esse explicado pelas mudanças nos padrões do tabagismo.(2,12) Além disso, não foram encontradas correlações significativas entre o gênero e os domínios do SF-36, assim como em outros estudos.(13,14) Em relação à idade, os pacientes com DPOC são, em sua maioria, idosos.(8,14) No presente estudo, a idade influenciou significantemente o domínio vitalidade (r = −0,29; p = 0,008) e a função física (r = −0,25; p = 0,002). Quanto mais avançada for a idade, maior é a limitação nas AVD e pior é o nível de energia. Do mesmo modo, em um estudo realizado na Suécia com 202 portadores de DPOC, no qual foram utilizados o SF-36 e o Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), foram encontrados piores escores de QV nos pacientes com idade mais avançada.(14) Contrário a esses resultados, um estudo realizado com 30 mulheres portadoras de DPOC apontou que as mais jovens apresentaram pior QV em relação às mais idosas.(15) Em consonância com a literatura, os pacientes do presente estudo apresentavam baixa renda per capita (1,6 salários mínimos). A influência da renda na QV de pacientes com DPOC tem se mostrado controversa. Nos EUA, foi desenvolvido um estudo recente com 1.202 portadores de DPOC, e a baixa renda foi um obstáculo na busca de tratamento adequado desde o diagnóstico, que se mostrou mais tardio, havendo poucos mecanismos de suporte social.(16) No atual estudo, os pacientes com menor renda per capita apresentaram uma menor pontuação no domínio vitalidade. Outro estudo, realizado em São Paulo, mostrou que a

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renda per capita não influenciou os domínios de QV dos portadores de DPOC pesquisados.(13) Em relação à situação conjugal, a maior parte dos pacientes tinha um companheiro. Ter um companheiro correlacionou-se com os domínios aspectos sociais e saúde mental, assim como com um maior nível de ansiedade e depressão. Contrário a esses resultados, um estudo com portadores de doenças crônicas mostrou que ter um companheiro influenciou a QV de modo positivo.(17) Já em um estudo recente, com uma amostra semelhante, o estado civil não influenciou a QV de forma significativa.(13) Durante nossa coleta de dados, os pacientes apresentaram uma fala constante de sofrimento, pois, muitas vezes, os seus companheiros conviviam com a doença de maneira involuntária, não restando outro caminho a esses senão ajudar e apoiar os pacientes durante o percurso da doença. Um estudo antropológico que avaliou o sofrimento de pacientes portadores de DPOC revelou que, após a análise dos discursos dos entrevistados, os pacientes casados apresentavam sofrimento, pois se sentiam um fardo para seus companheiros devido às limitações da vida sexual e à interrupção dos sonhos de casais, que estavam no momento de viver seus relacionamentos mais intensamente e ver sua família estruturada, com seus filhos criados.(18) A população do presente estudo tinha um baixo nível de escolaridade, o que influenciou o domínio vitalidade do SF-36. Isso pode sugerir que pacientes com um maior nível de escolaridade possuem mais energia e menos fadiga para desempenhar as AVD. O mesmo foi encontrado em outra pesquisa com portadores de DPOC, na qual 15,7% eram analfabetos e 65,7% tinham ensino fundamental, o que influenciou negativamente todos os domínios de QV mensurados pelo SGRQ. (13) Do mesmo modo, outros dois estudos com populações semelhantes mostraram que a baixa escolaridade também resultou em pior QV.(19,20) A maioria dos pacientes do presente estudo apresentava sobrepeso ou obesidade. Ter maior IMC correlacionou-se de modo negativo com o domínio saúde mental. Um estudo desenvolvido na Espanha com 204 portadores de DPOC mostrou uma correlação negativa entre o IMC e a função emocional de um questionário específico de QV (chronic respiratory disease questionnaire), enquanto, em outro estudo, encontrou-se J Bras Pneumol. 2012;38(3):331-338

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uma correlação negativa entre o IMC e os componentes emocionais de um questionário genérico de QV.(21,22) Esses achados apontam para um possível descontrole emocional — com a presença de ansiedade, depressão ou alterações no comportamento — dos pacientes com DPOC que possuem um IMC elevado. A dose de oxigênio a ser administrada deve ser estabelecida individualmente através da titulação do fluxo de oxigênio necessário para se obter uma PaO2 de pelo menos 60 mmHg ou uma SaO2 maior que 90%, com o paciente em repouso. (23) No presente estudo, o fluxo de oxigênio em repouso e noturno apresentou correlações com os domínios capacidade funcional, vitalidade e função emocional. Além da diminuição nos escores desses domínios, a necessidade de um maior fluxo de oxigênio à noite ou durante o esforço influenciou a saúde mental dos pacientes. Até onde sabemos, não há estudos que relacionem a titulação de oxigênio à QV. Os pacientes eram hipoxêmicos, com média de PaO2 de 54,8 ± 7,9 mmHg. A PaO2 correlacionou-se negativamente ao domínio dor corporal (r = −0,33; p = 0,003), o que corrobora os resultados de um estudo realizado na Alemanha com portadores de DPOC, no qual também se encontrou uma correlação entre o nível de PaO2 e o domínio dor corporal do SF-36, mostrando que os pacientes mais hipoxêmicos apresentavam um maior quadro álgico (r = 0,23).(24) Outro estudo com 42 portadores de DPOC demonstrou uma correlação entre a PaO2 e os componentes físicos do SF-36 (r = 0,23; p < 0,05).(9) No presente estudo, 87,5% dos pacientes apresentavam DPOC grave ou muito grave. Menores valores de VEF1 após o uso de broncodilatador se correlacionaram com menores escores do domínio capacidade funcional (r = 0,24; p = 0,03). Em um estudo desenvolvido na Inglaterra com portadores de DPOC, foram encontradas correlações entre o VEF1 e os domínios capacidade funcional, função física, aspectos sociais e estado geral de saúde, cujo valor de r variou de 0,15 a 0,25 (p < 0,001 para todos).(25) Em outros dois estudos, foram encontradas correlações do VEF1 com o sumário dos componentes físicos do SF-36 (r = 0,38; p = 0,012)(10) e com uma escala visual analógica de classificação do estado de saúde (r = 0,19; p < 0,05).(26) A anemia, além de ser um fator preditor de mortalidade em pacientes com DPOC em uso de J Bras Pneumol. 2012;38(3):331-338

ODP, pode contribuir com o aumento da dispneia e provocar limitação ao exercício. No presente estudo, houve correlações positivas entre o nível de hemoglobina sérica e os domínios função física e dor corporal (r = 0,23; p = 0,01; e r = 0,31; p = 0,02, respectivamente). Encontramos somente um estudo desenvolvido nos EUA que correlacionou positivamente o nível de hemoglobina de pacientes com DPOC e os componentes físicos do SF-36 (r2 = 0,0850; p = 0,003).(27) Um estudo desenvolvido no Brasil com pacientes com insuficiência renal que faziam hemodiálise também mostrou que níveis diminuídos de hemoglobina e a presença de dor se correlacionaram (r = 0,22; p = 0,018),(28) indicando possivelmente que, independentemente do tipo de doença, o baixo nível de hemoglobina pode aumentar os níveis de dor corporal. Uma das maneiras de se avaliar o prejuízo e a incapacidade funcional causadas pela ODP em portadores de DPOC é a utilização de questionários de avaliação funcional. No presente estudo, utilizamos o índice de Katz, que evidenciou um baixo nível de dependência dos pacientes, como em outros estudos.(29,30) Entretanto, houve uma correlação negativa entre esse índice e os domínios capacidade funcional e função física, isto é, quanto menores fossem os escores desses domínios, maior era a dependência.(29,30) Os resultados do presente estudo nos permitem concluir que esta amostra de pacientes portadores de DPOC em uso de ODP apresentou escores do SF-36 nos domínios de QV bastante reduzidos, mostrando o importante comprometimento por eles vivenciado. Os baixos escores de QV correlacionaram-se de forma significativa com diversas características clínicas, laboratoriais e sociodemográficas, assim como com a avaliação funcional, indicando que o planejamento e a implantação de atividades ou programas direcionados para pacientes com DPOC em uso de ODP devem ser baseados em suas reais necessidades, devendo envolver uma equipe multiprofissional a fim de melhor preservar a saúde e promover o bem-estar desses pacientes.

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Sobre os autores Simone Cedano

Enfermeira. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Enfermagem – UNIFESP/EPE – São Paulo (SP) Brasil.

Angélica Gonçalves Silva Belasco

Professora Adjunta. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Enfermagem – UNIFESP/EPE – – São Paulo (SP) Brasil.

Fabiana Traldi

Enfermeira. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Enfermagem – UNIFESP/EPE – – São Paulo (SP) Brasil.

Maria Christina Lombardi Oliveira Machado

Médica Pneumologista. Hospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – UNIFESP/EPM – São Paulo (SP) Brasil.

Ana Rita de Cássia Bettencourt

Professora Adjunta. Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Enfermagem – UNIFESP/EPE – São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil* Cultural adaptation and reproducibility of the Breathing Problems Questionnaire for use in patients with COPD in Brazil

Patrícia Nobre Calheiros da Silva, José Roberto Jardim, George Márcio da Costa e Souza, Michael E Hyland, Oliver Augusto Nascimento

Resumo Objetivo: Traduzir para o português e adaptar para a cultura brasileira o Breathing Problems Questionnaire (BPQ, questionário para problemas respiratórios), assim como avaliar a sua reprodutibilidade em pacientes com DPOC. Métodos: Após a tradução e a adaptação do BPQ para a cultura brasileira por um tradutor, a primeira versão foi aplicada em oito pacientes visando conhecer suas dúvidas e dificuldades. O questionário foi analisado por uma comissão de especialistas e sua versão final foi definida. Foi realizada a retrotradução por um segundo tradutor, que foi enviada para o autor original com intuito de assegurar o sentido original do questionário. Após a aprovação final do autor, 50 pacientes portadores de DPOC responderam o BPQ para avaliar sua reprodutibilidade. Resultados: O tempo médio de resposta foi 9,5 min. Dos 50 pacientes, 21 eram do sexo feminino e 29 do sexo masculino, com média de idade de 65,8 ± 7,5 anos. A maioria foi classificada com DPOC moderada (29,16%) e grave (52%). O coeficiente de correlação intraclasse (CCI) para o escore total foi de 0,94. Os onze domínios do BPQ e as suas duas subescalas também tiveram valores de CCI acima de 0,70. Houve correlações moderadas entre os domínios e as subescalas do BPQ. Conclusões: A tradução e adaptação do BPQ para uso no Brasil foi adequada, pois os pacientes não apresentaram dificuldades para entendê-lo e respondê-lo. Além disso, o BPQ mostrou-se confiável por apresentar boa reprodutibilidade. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Qualidade de vida; Reprodutibilidade dos testes.

Abstract Objective: To translate the Breathing Problems Questionnaire (BPQ) into Portuguese and adapt it to the Brazilian culture, as well as to evaluate its reproducibility in patients with COPD. Methods: After the BPQ had been translated and adapted to the Brazilian culture, it was administered to a subgroup of 8 patients in order to identify their uncertainties and difficulties. The questionnaire was reviewed by an expert committee, and its final version was arrived at. A second translator back-translated the final version into English, which was sent to the original author in order to verify that the original meaning of the questionnaire had been maintained. After the approval of the original author, the final Portuguese-language version of the questionnaire was administered to 50 patients with COPD, in order to evaluate its reproducibility. Results: The mean response time was 9.5 min. Of the 50 patients, 21 were female and 29 were male. The mean age was 65.8 ± 7.5 years. Most of the patients were classified as having moderate COPD (29.16%) or severe COPD (52%). The intraclass correlation coefficient (ICC) for the total score was 0.94. The ICCs for the eleven BPQ domains and its two subscales were also above 0.70. Moderate correlations were found between the BPQ domains and subscales. Conclusions: The translation and cultural adaptation of the BPQ for use in Brazil was deemed appropriate, because the patients could easily understand and answer the questions. In addition, the Brazilian version of the BPQ questionnaire was found to be reliable, showing good reproducibility. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Quality of life; Reproducibility of results.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil, em conjunto com a Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas, Maceió (AL) Brasil, como parte do trabalho de conclusão de mestrado de Patrícia Nobre Calheiros da Silva. Endereço para correspondência: Oliver A. Nascimento. Rua Botucatu, 740, 3º andar, Disciplina de Pneumologia, CEP 04023-062, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 5572-4301. E-mail: olivernascimento@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 14/1/2012. Aprovado, após revisão, em 19/3/2012.

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Introdução A DPOC é uma doença heterogênea e multifatorial que gera grande impacto ao paciente e ao sistema de saúde. É uma enfermidade complexa e que requer uma avaliação multidimensional em relação à avaliação clínica e à resposta ao tratamento.(1) Ela se caracteriza pela presença de obstrução crônica ao fluxo aéreo, progressiva, que não é totalmente reversível e é associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões devido à inalação de partículas ou gases nocivos. É uma doença evitável e tratável, com efeitos extrapulmonares importantes que podem contribuir para o agravamento da doença.(2,3) Segundo as projeções, a DPOC será a quinta principal causa de impacto na saúde segundo o índice anos de vida ajustados pela deficiência, que exprime a soma de anos perdidos devido à mortalidade prematura, assim como a soma de anos de vida vividos com incapacidade, ajustados à gravidade.(3) Em 2010, a DPOC foi a quinta maior causa de hospitalização no sistema público de saúde do Brasil, em pacientes maiores de 40 anos, com 121.197 internações, gerando um gasto aproximado de 86 milhões de reais. (4) No Brasil, o número de óbitos por DPOC em ambos os sexos vem crescendo nos últimos 20 anos; a taxa de mortalidade devido à DPOC era de 7,88/100.000 habitantes, na década de 1980, passando para 19,04/100.000 habitantes na década de 1990 (crescimento de 340%).(3,5) A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) dos portadores de DPOC está prejudicada em comparação àquela de indivíduos saudáveis, sendo a capacidade funcional um fator relevante na QVRS desses pacientes.(6) A aplicação de questionários é uma forma prática de se avaliar a QVRS nos pacientes com DPOC. O Breathing Problems Questionnaire (BPQ, questionário para problemas respiratórios) é um questionário específico para doenças respiratórias crônicas, composto por 13 domínios e apenas 33 questões.(7) O BPQ foi desenvolvido com base em experiências subjetivas associadas à doença e permite a avaliação de duas subescalas distintas. Uma avalia a saúde no seu estado emocional, e a outra avalia o conhecimento da saúde considerando a parte física da doença; ambas as subescalas apresentam uma boa correlação com outros questionários que graduam o impacto da doença na qualidade de vida desses indivíduos, questionários esses consagrados na literatura. J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-345

O BPQ mostrou ser de fácil aplicação, além de ser reprodutível e responsivo às intervenções terapêuticas na avaliação de pacientes com DPOC nos EUA.(8) No entanto, para sua utilização no Brasil, era necessária a tradução, a adaptação cultural e a avaliação da sua reprodutibilidade. A tradução e a adaptação cultural do BPQ para o português do Brasil torná-lo-ia utilizável em nosso país e acrescentaria mais uma ferramenta eficiente para a avaliação e o manejo de pacientes com DPOC frente aos programas de reabilitação pulmonar e às estratégias de terapia. O objetivo do presente estudo foi, portanto, realizar a adaptação para a cultura brasileira do BPQ e avaliar a sua reprodutibilidade em pacientes com DPOC.

Métodos A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas (UNCISAL), Maceió (AL), sob o número 930. Foi realizado um estudo transversal no Ambulatório de Fisioterapia da UNCISAL, em Maceió, AL, e no Centro de Reabilitação Pulmonar da Universidade Federal de São Paulo, localizado no Lar Escola São Francisco, em São Paulo (SP). Todos os pacientes incluídos no presente estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes das avaliações. O BPQ é um questionário específico para doenças pulmonares crônicas, desenvolvido por Hyland em 1994, e composto por 33 perguntas divididas em 13 domínios. Quanto maior a pontuação, maior é o impacto dos problemas respiratórios na QVRS de pacientes com pneumopatias crônicas.(7) Os domínios e suas questões estão demonstrados no Quadro 1. O BPQ existe em duas versões (longa e curta). No presente estudo, foi utilizada a versão longa para a pesquisa de reprodutibilidade. A versão curta é composta por 10 itens, promovendo a agilidade nas respostas e tendo uma boa correlação com a pontuação total da versão longa; porém, a versão curta não permite a construção das subescalas de saúde, o que causaria uma limitação de informações e correlações do estado de saúde nesses indivíduos. Em vista dessa possível limitação, decidimos utilizar a versão longa para a validação de seu uso no Brasil. No entanto, uma vez que a versão mais completa prove ser reprodutível, sua versão menor também poderá ser utilizada, se necessário.

Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil

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Quadro 1 - Questões, pontuação e domínios do questionário de problemas respiratórios. Domínios Questões correspondentes Pontuação Caminhar 1, 2, 3 0-9 Alcançar objetos 6, 10 0-6 Banho 4, 5 0-6 Tarefas domésticas 7, 8, 9 0-6 Interação social 12, 13, 14 0-9 Efeitos climáticos e de temperatura 15, 16, 17, 18 0-12 Efeito de odores e fumaça 30, 31 0-6 Efeito de resfriados 23 0-3 Sono 19, 20 0-6 Medicamentos 21, 22 0-6 Estados disfóricos 11, 24, 25, 26, 27 0-15 Alimentação 28, 29 0-6 Necessidades fisiológicas de urgência 32, 33 0-6 Subescala de avaliação de saúde 13, 23, 24, 25, 26, 27 0-18 Subescala de conhecimento da saúde 1-12, 14-22, 28-33 0-81 Escore total Todas as questões (1-33) 0-99

A amostra foi composta de 58 pacientes, sendo que 8 participaram da fase de adaptação cultural e os demais 50 durante a fase de reprodutibilidade. Os critérios de inclusão foram os seguintes: pacientes com DPOC com diagnóstico clínico e espirométrico segundo as recomendações do documento Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2,3); idade maior de 40 anos; boa capacidade cognitiva, avaliada pelo Miniexame do Estado Mental; e estabilidade clínica, pelo menos, nos 30 dias anteriores à primeira entrevista, ou seja, sem piora de tosse, aumento de secreções ou alteração de medicação. Os critérios de exclusão foram os seguintes: não comparecer às entrevistas sequenciais; cursar com instabilidade clínica; ser deficiente visual; ser portador de outra doença crônica incapacitante; e ser de populações vulneráveis, como índios, gestantes ou presidiários. O questionário foi traduzido para o português por um nativo com domínio da língua inglesa. Essa primeira versão passou por uma adaptação cultural pelo comitê de juízes, que realizou as adaptações necessárias. Em seguida, essa primeira versão foi aplicada em 8 pacientes, anotando-se o tempo de resposta, assim como as dúvidas e dificuldades geradas. Foi elaborada uma nova versão em português com as adaptações realizadas com os pacientes, e essa foi traduzida para o inglês por um segundo tradutor com domínio da língua inglesa. A versão final em Inglês foi comparada com a versão original pelo comitê para assegurar

que o sentido original não tivesse sido modificado. Essa versão em inglês foi enviada ao autor original do questionário para que ele pudesse avaliar se a versão apresentava as mesmas propriedades do questionário original. O comitê de juízes foi composto por três especialistas com domínio do tema, da área de pesquisa do questionário e dos dois idiomas, pelo autor principal da presente pesquisa e pelo autor do questionário na versão original, permitindo a adaptação do questionário sem mudar sua essência. A versão final do questionário foi aplicada em 50 pacientes com DPOC, em duas visitas, com intervalo de 15 dias, por um mesmo observador para a análise da reprodutibilidade intraobservador. O questionário foi avaliado nas duas visitas em relação a todos os domínios, escalas e pontuação total. A amostra necessária para a avaliação da reprodutibilidade foi calculada em 50 pacientes com DPOC. A amostra foi baseada em outros estudos de adaptação cultural e reprodutibilidade de questionários de qualidade de vida realizados no Brasil, como os estudos de validação do Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ),(9) do questionário de vias aéreas 20(10) e do Medical

Outcomes Study 12-item Short-form Health Survey,(11) assim como pelo preconizado em um

estudo para se obter uma menor margem de erro.(12) As variáveis numéricas foram expressas em médias e desvios-padrão. Os dados categóricos J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-345

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estão demonstrados em números absolutos e proporções. As comparações das médias das pontuações dos domínios e das subescalas do BPQ entre as duas visitas foram realizadas com o teste t pareado. O coeficiente kappa foi utilizado para avaliar a concordância entre as respostas das questões. Valores de kappa acima de 0,75 indicam forte correlação; entre 0,4 e 0,75, a correlação é moderada; e a correlação é fraca abaixo de 0,4. O coeficiente de correlação intraclasse (CCI), em conjunto com seu respectivo IC95%, foi utilizado para a avaliação da reprodutibilidade, considerando-se como excelente os valores maiores que 0,75. O nível de significância adotado foi de 5%.

Resultados Foram avaliados 73 pacientes com DPOC, sendo 8 durante a fase de adaptação cultural e 65 durante o estudo da reprodutibilidade. Durante as avaliações, 15 pacientes da fase de reprodutibilidade foram excluídos: 5 devido à exacerbação da DPOC e 10 por não retornarem para a segunda visita; portanto, 50 pacientes completaram a avaliação na fase de reprodutibilidade. A amostra da fase de adaptação cultural foi constituída por 2 homens (25%) e 6 mulheres (75%), com média de idade de 61 anos e resultados de espirometria indicando distúrbio ventilatório obstrutivo leve. Durante a fase de adaptação cultural, 2 dos pacientes relataram dúvidas nos itens 32 (relacionado a urinar) e 33 (referente a defecar). No questionário em inglês, a pergunta do autor era “I find that getting

breathless makes me want to go to the toilet to pass water (urine) or to open my bowels (stool)”,

e a tradução em português ficou “eu acho que sentir falta de ar me faz querer ir ao banheiro para urinar ou defecar”. Surgiram as seguintes interpretações: será que os problemas respiratórios levam o paciente a ir ao banheiro, ou quando vai, pioram seus problemas respiratórios? Após a discussão dessa questão pelo comitê de juízes, ficou clara a intenção original da pergunta, a qual foi mantida, querendo dizer que quando a falta de ar piora, essa faz o paciente ter vontade de urinar (item 32) ou de defecar (item 33). O item 7 se refere às atividades domésticas: na versão original está “because of breathing

problems, housework takes me a little longer; J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-345

longer; twice as long; more than three times as long; I cannot do housework any more; or don’t know/not interested”. Dentro das opções de respostas, não existe a opção “faço sem problemas”, apresentando apenas a opção “não sei/não estou interessado”. Portanto, os pacientes foram orientados que os itens “don’t know/not interested” (não sei/não estou interessado) fossem marcados com o sentido “faço sem problemas”, não sendo alterada a resposta original. Na fase de reprodutibilidade, foram avaliados 29 homens e 21 mulheres, com média de idade de 65,6 anos. A maior parte dos pacientes apresentava DPOC nos estádios moderado e grave. Na avaliação espirométrica, os pacientes não apresentavam resposta positiva ao broncodilatador. Na avaliação cognitiva pelo Miniexame do Estado Mental, os pacientes apresentavam bom nível cognitivo. As características dos sujeitos, incluindo dados da função pulmonar, gravidade da doença, nível socioeconômico e escore do Miniexame do Estado Mental, são mostradas na Tabela 1. Após a etapa da adaptação cultural, foi realizado o estudo da reprodutibilidade, tendo 50 pacientes respondido o questionário em dois momentos. Comparando as pontuações dos Tabela 1 - Características da amostra Variáveis Idade, anos Gênerob Masculino Feminino Escore do miniexame do estado mental VEF1/CVF pré-broncodilatador VEF1 pré-broncodilatador, L VEF1 pré-broncodilatador, % do previsto CVF pré-broncodilatador, L VEF1/CVF pós-broncodilatador VEF1 pós-broncodilatador, L VEF1 pós-broncodilatador, % do previsto CVF pós-broncodilatador, L Estadiamento GOLDb Leve Moderado Grave Muito grave

estudada.a Resultados 65,8 ± 7,5 29 (58) 21 (42) 27 ± 3,8 0,49 ± 0,13 1,15 ± 0,40 44 ± 17,8 2,39 ± 0,66 0,51 ± 0,11 1,24 ± 0,47 47,4 ± 19,6 2,56 ± 0,76 4 (8) 14 (28) 26 (52) 6 (12)

GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. a Valores expressos em média ± dp, exceto onde indicado. b Valores expressos em n (%).

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Tabela 2 - Pontuações e reprodutibilidade dos domínios, subescalas e escore total do questionário de problemas respiratórios. Domínios Escoresa CCI IC95% Visita 1 Visita 2 Caminhar 5,74 ± 1,59 5,32 ± 1,78 0,73 0,53-0,85 Alcançar objetos 2,36 ± 1,88 2,32 ± 1,94 0,86 0,75-0,92 Banho 3,34 ± 2,05 3,34 ± 2,46 0,73 0,52-0,85 Tarefas domésticas 3,28 ± 2,67 3,38 ± 2,41 0,90 0,83-0,95 Interação social 2,42 ± 2,91 1,92 ± 1,91 0,60 0,29-0,77 Efeitos climáticos e de temperatura 5,00 ± 2,68 5,38 ± 2,60 0,73 0,52-0,85 Efeito de odores e fumaça 2,76 ± 1,86 2,62 ± 1,91 0,91 0,84-0,95 Efeito de resfriados 1,88 ± 1,08 2,26 ± 1,05 0,44 0,10-0,68 Sono 0,84 ± 1,18 1,06 ± 1,41 0,81 0,67-0,89 Medicamentos 0,96 ± 1,24 0,86 ± 1,18 0,87 0,78-0,93 Estados disfóricos 6,76 ± 4,30 6,50 ± 3,36 0,82 0,68-0,90 Alimentação 1,14 ± 1,31 1,28 ± 1,34 0,84 0,71-0,91 Necessidades fisiológicas de urgência 1,66 ± 2,03 1,66 ± 2,10 0,90 0,82-0,94 Subescala de avaliação de saúde 7,32 ± 4,76 7,06 ± 3,63 0,80 0,66-0,89 Subescala de conhecimento de saúde 30,27 ± 14,05 30,84 ± 14,20 0,94 0,89-0,97 Escore total 37,43 ± 17,73 37,90 ± 17,03 0,94 0,90-0,97 CCI: coeficiente de correlação intraclasse. aValores expressos em média ± dp.

domínios, das subescalas e dos escores totais entre as duas visitas, todas se mostraram semelhantes, com pequenas variações de desvio-padrão. Dos 13 domínios, 11 apresentaram excelentes valores de CCI. As exceções foram o domínio “efeito de resfriados” e “interação social”, os quais obtiveram um moderado CCI. Na análise das subescalas e do escore total, observam-se excelentes valores de CCI (Tabela 2). O tempo mínimo de resposta foi de 4 min e 11 s, e o tempo máximo foi de 15 min e 45 s, com tempo médio de 9 min e 30 s. Quando avaliada a concordância das questões pelo coeficiente kappa, das 33 perguntas, 3, 15 e 5 obtiveram, respectivamente, concordância fraca, moderada e forte, enquanto 10 não puderam ser calculadas por não terem se repetido.

Discussão O presente estudo nos permitiu observar que a tradução e a adaptação cultural do BPQ foi adequada, pois os pacientes compreenderam bem as perguntas e respostas. A análise do conteúdo do BPQ mostra que esse questionário deve trazer benefícios na avaliação dos pacientes com DPOC, sendo, portanto, um novo instrumento colocado à disposição dos profissionais que interagem com pacientes com DPOC. Obtivemos excelente reprodutibilidade na maioria dos domínios, subescalas e escore geral; apenas os domínios

“interação social” e “efeito de resfriados” apresentaram um CCI de moderado a bom; nenhum domínio apresentou valores de CCI que pudessem ser considerados como fracos, fato esse semelhante ao encontrado nos estudos de construção do BPQ nas versões longa e curta. (7,8) Usualmente, considera-se que valores de CCI iguais ou acima de 0,75 demonstram boa reprodutibilidade. Existe uma versão curta do BPQ com 10 itens, composta por perguntas idênticas às da versão longa. A correlação da pontuação total entre as versões longa e curta foi de 0,91 (p < 0,001),(7,8) semelhante à correlação da reprodutibilidade encontrada em nosso estudo da versão longa, que teve um CCI de 0,94. Observamos que as perguntas da versão longa que apresentaram os menores valores de kappa foram as mesmas que foram retiradas na construção da versão curta, mostrando que, talvez, essas perguntas também não tenham apresentado uma boa concordância nos estudos dos criadores do questionário.(7,8) Ao final do processo, observamos que houve pouca necessidade de adaptações culturais no questionário e que ele apresentou excelente reprodutibilidade. A maior parte dos questionários de qualidade de vida utilizados para pacientes com DPOC foi elaborada em uma língua que não o português, o que requer um processo de adaptação antes de serem usados em nosso país. O J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-345

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questionário BPQ, versão longa, foi desenvolvido para ser aplicado em qualquer paciente com doenças respiratórias crônicas.(7) Ele conta com o auxílio de figuras e retrata o impacto da doença na QVRS. É de fácil leitura e aplicação e apresenta interpretação rápida. Seus 13 domínios são capazes de dar uma ideia de como os problemas respiratórios interferem nas atividades da vida diária, como eles se comportam frente às mudanças de tempo, cheiros e estados emocionais, bem como a necessidade de utilização de terapias com drogas ou uso de oxigênio. Esse questionário ainda permite uma análise de duas subescalas. Uma chamada de avaliação de saúde, a qual identifica o estado emocional desses indivíduos, analisando estados disfóricos, como ansiedade, raiva, preocupação, depressão e vergonha. A outra, chamada de conhecimento de saúde, notifica a parte física desse paciente, ou seja, o quanto os problemas de saúde interferem nas atividades da vida diária e na interação social. Portanto, o questionário mostra ser completo na avaliação e acompanhamento da qualidade de vida de pacientes com pneumopatias crônicas.(7) Observamos que o BPQ é mais rápido de ser respondido do que o SGRQ(9) e o Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ).(13) O BPQ foi respondido entre 4 e 15 min (média de 9 min e 30 s), o que torna o BPQ útil nas práticas clínicas, pois, além do tempo rápido de resposta, ele avalia dimensões não abordadas em outros questionários e é responsivo às intervenções. Embora os estadiamentos mais graves da DPOC sejam frequentemente associados com o comprometimento significativo do trabalho e das atividades cotidianas, os pacientes muitas vezes tendem a proporcionar uma autoavaliação otimista de seu estado de saúde.(14) Na nossa amostra, quando observamos o mínimo e o máximo de pontuação dentro de cada domínio, observamos que esses pacientes autopontuaram, em suas respostas, com menos da metade dos escores totais, significando que o impacto da doença para suas subescalas de avaliação de saúde e conhecimento de saúde era baixo, mesmo tendo mais de 50% da amostra sendo considerada como pacientes com DPOC grave.(14) Assim, não é incomum que exista entre os pacientes com DPOC uma discrepância entre o estado geral de saúde, gravidade da dispneia, limitação de atividade física e obstrução das vias aéreas, provavelmente porque os pacientes têm uma J Bras Pneumol. 2012;38(3):339-345

baixa percepção da real gravidade da doença. Essa discrepância alerta para a necessidade de melhorar a avaliação dos pacientes com DPOC, e que essa avaliação seja cada vez mais clara e pontual.(14) Dessa forma, um paciente no estádio IV pode ter uma percepção geral de sua saúde como sendo boa, o que não reflete a gravidade de sua doença. Uma das conclusões desta constatação é que existe a necessidade de mais investimento em informação e educação da doença para que a percepção dos pacientes sobre sua doença melhore e que seja possível catalogar de forma mais fidedigna seus dados e perfis, melhorando o entendimento global dos pacientes. Há um número grande de instrumentos de medidas do estado de saúde, com o seu uso sendo cada vez mais difundido, inclusive na avaliação da reabilitação pulmonar. Estudos já publicados comparando a avaliação do efeito a curto e longo prazo da reabilitação pulmonar na qualidade de vida de pacientes com DPOC,(15) realizados com o BPQ e dois outros questionários específicos e muito utilizados para doença respiratória, o CRQ e o SGRQ, demonstraram mensurações iguais para a resposta ao efeito da reabilitação pulmonar.(16) Esses resultados mostram que o BPQ também pode ser um instrumento valioso no acompanhamento da QVRS em pacientes portadores de DPOC. O tamanho da amostra foi embasado na margem menor de erro, ou seja, quanto mais pacientes e reaplicações do questionário, menor é a chance de erros. Considerando-se outras adaptações culturais já publicadas no Brasil com amostras menores que as da presente pesquisa, o tamanho da amostra não deve ser visto como uma limitação. Como conclusão, é essencial que os questionários criados em uma língua que não o português, para que possam ser usados no Brasil, sejam traduzidos e adaptados para a nossa cultura e que esse processo siga as regras internacionalmente conhecidas, que, entre outras, exige um comitê de juízes com conhecimento do assunto e da língua na qual o instrumento foi desenvolvido. A versão do BPQ para a língua portuguesa mostrou-se de fácil compreensão para os pacientes, com boa reprodutibilidade, demonstrando que esse questionário consegue fornecer as mesmas informações sobre a QVRS.

Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário para Problemas Respiratórios em pacientes portadores de DPOC no Brasil

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Sobre os autores Patrícia Nobre Calheiros da Silva

Professora. Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas; Fisioterapeuta Intensivista. UTI Cardíaca, Santa Casa de Misericórdia de Maceió, Maceió (AL) Brasil.

José Roberto Jardim

Professor Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia. Universidade Federal de São Paulo; Diretor. Centro de Reabilitação Pulmonar, Universidade Federal de São Paulo/Associação de Assistência à Criança Deficiente - AACD, São Paulo (SP) Brasil.

George Márcio da Costa e Souza

Professor Coordenador. Núcleo de Propedêutica e Terapêutica, Universidade Estadual de Ciência da Saúde de Alagoas, Maceió (AL) Brasil.

Michael E Hyland

Professor. Departamento de Psicologia, Universidade de Plymouth, Plymouth, Reino Unido.

Oliver Augusto Nascimento

Médico Assistente. Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de São Paulo; Vice-Diretor. Centro de Reabilitação Pulmonar, Universidade Federal de São Paulo/Associação de Assistência à Criança Deficiente - AACD, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas* Six-minute walk distance is not related to quality of life in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis

Patrícia Santos Jacques, Marcelo Basso Gazzana, Dora Veronisi Palombini, Sérgio Saldanha Menna Barreto, Paulo de Tarso Roth Dalcin

Resumo Objetivo: Avaliar o desempenho físico de pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas no teste de caminhada de seis minutos (TC6) e investigar sua associação com a qualidade de vida (QV). Secundariamente, analisar a associação entre a distância percorrida no TC6 (DTC6) com achados clínicos e espirométricos para se identificar preditores para esse desempenho. Métodos: Estudo transversal envolvendo pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas, com idade ≥ 18 anos, pelo menos um sintoma respiratório por ≥ 2 anos e VEF1 ≤ 70% do previsto. Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, teste de função pulmonar, TC6 e avaliação da QV por Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). Resultados: Foram incluídos 70 pacientes (48 mulheres; média de idade = 54,5 ± 17,7 anos; média de VEF1 = 44,9 ± 14,5% do previsto. Os pacientes foram divididos em dois grupos: DTC6-menor, com desempenho menor que o limite inferior previsto (n = 23); e DTC6-norm, com desempenho normal (n = 47). Em comparação ao grupo DTC6-norm, o grupo DTC6-menor apresentou menor idade, menor idade ao diagnóstico das bronquiectasias, menor proporção de ex-fumantes, menor índice de massa corpórea (IMC), menor VEF1 em % do previsto e menor PEmáx em % do previsto. Não houve diferenças significativas nos escores do SF-36 entre os grupos. No modelo de regressão logística, menor idade e menor IMC se associaram significativamente com menor DTC6. Conclusões: Nesta amostra, uma elevada proporção de pacientes apresentou uma DTC6 menor que o esperado. A DTC6 não se relacionou com a QV. Idade e IMC se associaram a DTC6. Descritores: Bronquiectasia; Qualidade de vida; Testes de função respiratória; Tolerância ao exercício.

Abstract Objective: To evaluate physical performance on the six-minute walk test (6MWT) in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis and to investigate its relationship with quality of life (QoL). To identify predictors of exercise performance, we also investigated whether six-minute walk distance (6MWD) is associated with clinical and spirometric findings. Methods: This was a cross-sectional study involving patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (age, ≥ 18 years), with at least one respiratory symptom for ≥ 2 years and an FEV1 ≤ 70% of predicted. Patients underwent clinical evaluation, pulmonary function tests, the 6MWT, and QoL assessment with the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). Results: We included 70 patients (48 females). Mean age was 54.5 ± 17.7 years, and mean FEV1 was 44.9 ± 14.5% of predicted. The patients were divided into two groups: 6MWD-low (6MWD below the predicted lower limit; n = 23); and 6MWD-norm (normal 6MWD; n = 47). The following variables were significantly lower in the 6MWD-low group than in the 6MWD-norm group: age; age at diagnosis of bronchiectasis; proportion of former smokers; body mass index (BMI); FEV1% of predicted; and MEP% of predicted. There were no significant differences in the SF-36 scores between the groups. In the logistic regression model, lower age and lower BMI were significantly associated with lower 6MWD. Conclusions: In this sample, there was a high proportion of patients who presented a lower than expected 6MWD. Although 6MWD was not related to QoL, it was associated with age and BMI. Keywords: Bronchiectasis; Quality of life; Respiratory function tests; Exercise tolerance.

* Trabalho realizado no Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil. Endereço para correspondência: Paulo de Tarso Roth Dalcin. Rua Honório Silveira Dias, 1529/901, São João, CEP 90540-070, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel. 55 51 3330-0521. E-mail: pdalcin@terra.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Fundo de Incentivo à Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE-HCPA). Patrícia Santos Jacques é bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Recebido para publicação em 30/1/2012. Aprovado, após revisão, em 8/3/2012.

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Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

Introdução O termo bronquiectasia refere-se à dilatação anormal e irreversível de um determinado segmento da árvore brônquica, causada pela destruição dos componentes elásticos e musculares de suas paredes.(1,2) As bronquiectasias se constituem na via final, comum a uma variedade de doenças respiratórias e sistêmicas.(3,4) Em um estudo com pacientes com bronquiectasias,(5) a investigação extensa levou à identificação do fator causal em 47% dos casos.(3,5) No Brasil, as principais causas são as infecções respiratórias, virais ou bacterianas na infância, assim como a tuberculose.(6,7) Pacientes com bronquiectasias frequentemente apresentam progressiva limitação ao exercício físico e redução de suas atividades da vida diária. As causas principais da intolerância ao exercício estão associadas à redução da capacidade pulmonar e da reserva ventilatória, à perda da massa muscular periférica e a alterações da função cardiovascular.(8) O teste de caminhada de seis minutos (TC6) tem sido amplamente utilizado na prática clínica para avaliar a limitação ao exercício nas doenças pulmonares crônicas. Esse teste expõe o paciente a um exercício submáximo e avalia a tolerância e as alterações cardiorrespiratórias ocorridas durante esse esforço. É um teste seguro, simples e de fácil realização, pois o paciente pode regular a intensidade do esforço. O TC6 reflete a capacidade do indivíduo em realizar as atividades do dia a dia.(9) Outra dimensão clínica a ser considerada em indivíduos com bronquiectasias é o grau de prejuízo na qualidade de vida relacionado com a morbidade da doença.(10-12) Informações sobre o desempenho no exercício em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas e suas relações com qualidade de vida e função pulmonar são escassas na literatura.(13,14) Sua investigação poderia contribuir para um melhor entendimento fisiopatológico da doença e para melhor dimensionar as necessidades quanto à intervenção terapêutica com a utilização de programas de reabilitação pulmonar. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar o desempenho físico de pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas no TC6 e investigar sua associação com a qualidade de vida relacionada à saúde. O objetivo secundário foi analisar a associação entre a distância percorrida no TC6 (DTC6) com características clínicas e

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achados funcionais pulmonares para se identificar preditores para esse desempenho.

Métodos O delineamento constituiu-se em um estudo transversal com coleta prospectiva de dados. Foram estudados sequencialmente todos os pacientes que foram atendidos na rotina dos ambulatórios do Serviço de Pneumologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), localizado na cidade de Porto Alegre, RS. O protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa do HCPA, processo nº 08096. O termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os pacientes. A população do estudo foi constituída por pacientes atendidos nos ambulatórios do Serviço de Pneumologia do HCPA. Foram incluídos indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos com diagnóstico de bronquiectasias não fibrocísticas estabelecido por critérios clínicos e por critérios radiológicos ou tomográficos.(15) O diagnóstico foi confirmado por um médico da equipe de pesquisa. Os pacientes deveriam apresentar pelo menos um sintoma respiratório crônico ou recorrente (tosse, expectoração, dispneia, hemoptise ou infecções respiratórias de repetição) há dois ou mais anos; deveriam ter a medida de VEF1 < 70% do previsto; e deveriam apresentar estabilidade clínica da doença, caracterizada por pelo menos 30 dias sem internação hospitalar e por ausência de alterações no quadro clínico que exigissem modificações no tratamento de manutenção da doença. Foram excluídos do estudo pacientes com diagnóstico confirmado ou presuntivo de fibrose cística; pacientes que, por qualquer razão clínica, não pudessem realizar os procedimentos propostos pelo estudo; pacientes gestantes; e pacientes que não aceitaram participar do estudo ou assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Os voluntários eram entrevistados sempre pelo mesmo membro da equipe de pesquisa, utilizando-se uma ficha de coleta de dados composta pelas seguintes variáveis: idade, sexo, estado civil, etnia, grau de instrução, renda familiar, história tabágica, índice de massa corpórea (IMC), causas de bronquiectasias, idade ao diagnóstico de bronquiectasias e categoria de dispneia avaliada pela escala de dispneia modificada do Medical Research Council.(16) J Bras Pneumol. 2012;38(3):346-355

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Foram revisados os três últimos exames bacteriológicos de escarro, coletados a cada 3-6 meses na rotina clínica, nos últimos 12 meses. O material era coletado por expectoração espontânea. O processamento das amostras de escarro incluía o cultivo nos meios ágar sangue, ágar MacConkey, ágar azida sangue e ágar chocolate, seguido da incubação das placas a 35°C em estufa, e exame das placas após 24 h de incubação; não havendo crescimento, as placas eram incubadas por mais 24 h; havendo crescimento, procedia-se à identificação bacteriana e ao teste de sensibilidade. A espirometria foi realizada no Serviço de Pneumologia do HCPA, utilizando o equipamento MasterScreen v4.31 (Jaeger, Würzburg, Alemanha), segundo os critérios de aceitabilidade técnica preconizados nas diretrizes para testes de função pulmonar da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(17) Foram registrados CVF, VEF1 e relação VEF1/CVF. O teste foi realizado em três manobras aceitáveis, e o melhor teste foi registrado. Todos os parâmetros foram expressos em % do previsto para idade, altura e sexo.(18) A força dos músculos respiratórios foi avaliada através de um manovacuômetro digital modelo MVD −500/+500, versão 1.0 (Microhard, Porto Alegre, Brasil). A PImáx foi mensurada ao nível do VR, e a PEmáx foi mensurada ao nível da CPT. A técnica foi realizada seguindo orientações das diretrizes acima citadas,(17) sendo que as manobras foram repetidas cinco vezes, com a obtenção de, pelo menos, três medidas aceitáveis.(19) Os resultados foram expressos em % do previsto.(20) O TC6 foi realizado em um corredor de 40 m, seguindo um protocolo padronizado de acordo com as diretrizes publicadas pela American Thoracic Society.(9) Os seguintes parâmetros eram registrados antes do início do teste e ao seu final: FC, FR, SpO2, pressão arterial sistêmica, escore de dispneia e escore de percepção de fadiga em membros inferiores pela escala de Borg.(21) Ao término do teste, era registrada a DTC6. O TC6 era repetido após 1 h de descanso. Foram considerados para o estudo os valores do melhor TC6. Os valores, em % do previsto, e o limite inferior previsto para a DTC6 para cada indivíduo foram calculados através da equação de Enright & Sherril.(22) A qualidade de vida foi avaliada através do questionário Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36), em J Bras Pneumol. 2012;38(3):346-355

versão validada para uso em português.(23) O questionário, composto por 36 itens agrupados em oito grupos (domínios), avalia as seguintes dimensões: capacidade funcional, função física, dor corporal, estado geral de saúde, vitalidade, aspectos sociais, função emocional e saúde mental. O escore máximo atingido no SF-36 é de 100 pontos, o que indica melhor qualidade de vida. Todas as informações coletadas foram processadas e analisadas com o auxílio do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Na análise descritiva, os dados quantitativos foram apresentados como média ± dp ou como mediana (amplitude interquartílica). Os dados qualitativos foram expressos em n (%). O teste t para amostras pareadas foi utilizado para comparar os valores de DTC6 entre o primeiro e o segundo testes. Para fins de análise estatística, os pacientes foram divididos em dois grupos, de acordo com o desempenho no TC6: grupo DTC6-menor, composto pelos pacientes que apresentaram DTC6 menor que o limite inferior previsto; e grupo DTC6norm, composto por aqueles com DTC6 igual ou maior que o limite inferior previsto.(22) A comparação entre os dois grupos foi feita pelo teste t de Student para variáveis contínuas com distribuição normal; pelo teste U de MannWhitney para variáveis ordinais ou para variáveis contínuas sem distribuição normal; e pelo teste do qui-quadrado para variáveis categóricas, utilizando-se, caso necessário, a correção de Yates ou o teste exato de Fisher. A análise de regressão logística binária com método enter foi utilizada para identificar os fatores preditores de menor DTC6. As variáveis foram selecionadas a partir da análise univariada, sendo introduzidas no modelo aquelas variáveis com p < 0,1 e sem colinearidade, controladas por sexo e idade. O nível de significância do estudo foi estabelecido em 0,05, e todos os testes utilizados foram bicaudais. A estimativa do cálculo do tamanho amostral foi realizada utilizando a variável qualidade de vida (SF-36). Para se encontrar uma diferença de 5 pontos entre os grupos para quaisquer dos domínios do questionário de qualidade de vida, com um desvio-padrão de 5 pontos, poder de 90% e nível de significância de 0,05, seriam necessários 23 pacientes em cada grupo.

Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

Estimou-se que, com um total de 70 pacientes com bronquiectasias, seria atingido o número calculado em cada grupo.

Resultados No período entre maio de 2008 e agosto de 2010, foram avaliados 79 pacientes com bronquiectasias. Nove pacientes foram excluídos do estudo, pelos seguintes motivos: 5 apresentavam valores de VEF1 > 70% do previsto, 2 estavam impossibilitados de realizar o TC6 por apresentarem alterações ortopédicas, e 2 não puderam comparecer para realizar as atividades propostas no estudo. Assim, 70 pacientes foram incluídos no estudo, e todos concluíram as avaliações preconizadas pelo protocolo de pesquisa. A Tabela 1 mostra as características gerais desses pacientes. Eram do sexo feminino 48 pacientes (68,6%). A maioria (88,6%) era de etnia branca. A média de idade foi de 54,5 anos (variação: 18-77 anos). Em média, os pacientes percorreram a distância de 429,9 ± 80,0 m no primeiro teste e de 402,1 ± 12,9 m no segundo teste (p = 0,001). A Tabela 2 compara as características entre os indivíduos que apresentaram uma DTC6 menor que o limite inferior previsto (grupo DTC6-menor) e aqueles que apresentaram uma DTC6 normal (grupo DTC6-norm). O grupo DTC6-menor foi constituído por 23 pacientes, e o grupo DTC6norm, por 47 pacientes. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação a sexo (p = 0,34) e etnia (p = 1,00). A média de idade dos pacientes foi significativamente menor no grupo DTC6-menor que no grupo DTC6-norm (40,9 ± 18,5 anos vs. 61,2 ± 12,8 anos; p < 0,001), assim como a mediana da idade ao diagnóstico de bronquiectasias (18 anos vs. 40 anos; p = 0,006). Houve uma diferença significativa quanto à história tabágica entre os grupos, sendo que o grupo DTC6-menor teve uma menor proporção de ex-fumantes do que o grupo DTC6-norm (17,4% vs. 40,4%). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação a renda familiar (p = 1,00), grau de instrução (p = 0,119), causas de bronquiectasias (p = 0,65) e resultados da avaliação bacteriológica do escarro (p > 0,05). Os pacientes do grupo DTC6-menor tiveram média do IMC significativamente menor que os do grupo DTC6-norm (22,8 ± 5,8 kg/m2 vs. 26,9 ± 5,0 kg/m2; p = 0,003). A média do VEF1 em % do previsto foi

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significativamente menor no grupo DTC6-menor do que no grupo DTC6-norm (39,8 ± 14,3% vs. 47,3 ± 14,0%; p = 0,041). Não houve diferenças significativas entre os grupos para CVF em % previsto, relação VEF1/CVF em % previsto ou DTC6 em m. Porém, houve uma diferença significativa entre os grupos para a DTC6 em % do previsto (66,4 ± 10,9% vs. 91,1 ± 14,1%; p < 0,001). No TC6, os grupos não diferiram quanto a SpO2 em repouso e ao final do TC6 (p = 0,137 e p = 0,566, respectivamente). A FC final e a pressão arterial sistólica inicial e final foram significativamente mais elevadas no grupo DTC6-menor do que no grupo DTC6-norm (p = 0,026; p = 0,004; e p < 0,001, respectivamente). A PImáx em % previsto não diferiu significativamente entre os grupos (p = 0,336); porém, a PEmáx em % previsto foi significantemente menor no grupo DTC6-menor do que no grupo DTC6-norm (63,3 ± 24,2% vs. 75,9 ± 19,0%; p = 0,021). Não houve diferenças significativas entre os grupos na comparação dos domínios do questionário de qualidade de vida: capacidade funcional (p = 0,905), função física (p = 0,716), dor corporal (p = 0,429), estado geral da saúde (p = 0,980), vitalidade (p = 0,575), aspectos sociais (p = 0,193), função emocional (p = 0,275) e saúde mental (p = 0,220). Também não houve diferença entre os grupos quanto aos resultados da escala de dispneia (p = 0,579). A análise de regressão logística binária (Tabela 3) identificou duas variáveis associadas de forma independente com menor DTC6: idade (β = −0,09; OR = 0,92; p = 0,002) e IMC (β = −0,15; OR = 0,86; p = 0,034).

Discussão No presente estudo transversal, foram avaliados pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas em um centro de atendimento terciário. Foi demonstrado que uma parcela significativa dos pacientes (33%) apresentava desempenho alterado ao exercício, avaliado pelo TC6. Dois fatores independentes foram identificados como associados a menor DTC6: idade e IMC. Embora o grupo total estudado tivesse sua qualidade de vida reduzida em todos os domínios do SF-36, principalmente em relação aos domínios vitalidade e estado geral de saúde, não foram observadas associações significativas entre os diferentes domínios e a capacidade de exercício. J Bras Pneumol. 2012;38(3):346-355

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Tabela 1 - Características gerais dos indivíduos com bronquiectasias não fibrocísticas.a Variáveis Pacientes (n = 70) Sexo Masculino 22 (31,4) Feminino 48 (68,6) Etnia Branca 62 (88,6) Não branca 8 (11,4) Idade, anosb 54,5 ± 17,7 Idade ao diagnóstico de bronquiectasias, anosc 32 (34) História tabágica Nunca fumou 43 (61,4) Fumante ativo 4 (5,7) Ex-fumante 23 (32,9) Renda familiar, salários mínimos <3 53 (74,6) ≥3 17 (23,9) Grau de instrução Até ensino fundamental 24 (33,8) Até ensino médio 44 (62,0) Até nível superior 2 (2,8) Causas de bronquiectasias Idiopáticas 32 (45,7) Tuberculose 23 (32,9) Outras causas pós-infecciosas não por tuberculose 10 (14,2) Doenças do colágeno 3 (4,3) Discinesia ciliar 2 (2,9) Bacteriologia do escarro Pseudomonas aeruginosa 20 (28,6) Haemophilus influenza 20 (28,6) Streptococcus pneumoniae 10 (14,3) Staphylococcus aureus 7 (10,0) Moraxella catarrhalis 3 (4,3) Enterobacter sp. 1 (1,4) Sem identificação bacteriológica 25 (35,7) VEF1, % do previstob 44,9 ± 14,5 CVF, % do previstob 59,5 ± 15,3 VEF1/CVF, % do previstob 75,9 ± 19,0 DTC6, mb 440,4 ± 81,8 DTC6, % do previstob 83,0 ± 18,0 Domínios do SF-36, %c Capacidade funcional 52,5 (40) Função física 50,0 (25) Dor corporal 62,0 (31) Estado geral de saúde 40,0 (25) Vitalidade 35,0 (25) Aspectos sociais 75,0 (37) Função emocional 66,0 (33) Saúde mental 56,0 (21) Grau de dispneia Sem dispneia 3 (4,2) Leve 26 (36,6) Moderado 27 (38,0) Moderadamente grave 12 (16,9) Grave 2 (2,8) Muito grave 0 (0,0)

DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; e SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Shortform Health Survey. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp. cValores expressos em mediana (amplitude interquartílica).

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Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

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Tabela 2 - Comparação das características entre os indivíduos que apresentaram uma distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) menor que o limite inferior previsto (grupo DTC6-menor) e aqueles que apresentaram uma DTC6 normal (grupo DTC6-norm).a Variáveis Grupo 1 Grupo 2 p Desempenho alterado Desempenho normal (n = 23) (n = 47) Sexo Masculino 5 (21,7) 17 (36,2) 0,343 Feminino 18 (78,3) 30 (63,8) Etnia Branca 20 (87,0) 42 (89,4) 1,000 Não branca 3 (13,0) 5 (10,6) Idade, anosb 40,9 ± 18,5 61,2 ± 12,8 <0,001 Idade ao diagnóstico de bronquiectasias, anosc 18 (33) 40 (30) 0,006 História tabágica Nunca fumou 16 (69,6) 27 (57,4) 0,048 Fumante ativo 3 (13,0) 1 (2,1) Ex-fumante 4 (17,4)* 19 (40,4)* Renda familiar, salários mínimos <3 17 (73,9) 36 (76,6) 1,000 ≥3 6 (26,1) 11 (23,4) Grau de instrução Até ensino fundamental 7 (30,4) 17 (36,2) 0,119 Até ensino médio 14 (60,9) 30 (63,8) Até nível superior 2 (8,7) 0 (0,0) Causas de bronquiectasias Idiopáticas 13 (56,5) 19 (40,4) 0,65 Tuberculose 5 (21,7) 18 (38,3) Outras causas pós-infecciosas não por tuberculose 3 (13,0) 7 (14,9) Doenças do colágeno 1 (4,3) 2 (4,3) Discinesia ciliar 1 (4,3) 1 (2,1) Bacteriologia do escarro Pseudomonas aeruginosa 6 (26,1) 14 (29,8) 0,968 Haemophilus influenza 7 (30,4) 13 (27,7) 1,000 Streptococcus pneumoniae 4 (17,4) 6 (12,8) 0,719 Staphylococcus aureus 2 (8,7) 5 (10,6) 1,000 Moraxella catarrhalis 0 (0,0) 3 (6,4) 0,546 Sem identificação bacteriológica 10 (43,5) 15 (31,9) 0,495 IMC,b kg/m2 22,8 ± 5,8 26,9 ± 5,0 0,003 VEF1, % do previstob 39,8 ± 14,3 47,3 ± 14,0 0,041 CVF, % do previstob 55,3 ± 15,7 61,5 ± 14,8 0,116 VEF1/CVF, % do previstob 73,0 ± 21,1 77,2 ± 17,8 0,388 DTC6, mb 417,7 ± 86,7 451,5 ± 77,8 0,104 DTC6, % do previstob 66,4 ± 10,9 91,1 ± 14,1 <0,001 SpO2 repouso, %b 96,3 ± 2,2 95,4 ± 2,2 0,137 SpO2 final TC6, %b 93,7 ± 4,9 93,0 ± 4,7 0,566 FC repouso, bpmb 90,7 ± 12,6 87,6 ± 14,1 0,381 IMC: índice de massa corpórea; DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; TC6: teste de caminhada de seis minutos; MMII: membros inferiores; PA: pressão arterial; e SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey.aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp.cValores expressos em mediana (amplitude interquartílica). Teste t para amostras independentes (variáveis com distribuição normal) ou teste U de Mann-Whitney (variáveis ordinais ou sem distribuição normal); teste do qui-quadrado (variáveis categóricas). *Resíduos ajustados padronizados estatisticamente significativos (< − 1,96 ou > 1,96).

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Tabela 2 - Continuação... Variáveis

FC final TC6, bpmb FR repouso, ciclos/minb FR final TC6, ciclos/minb Escore escala de Borgc Dispneia repouso Dispneia final TC6 Fadiga MMII repouso Fadiga MMII final TC6 PA sistólica repouso, mmHgb PA sistólica final TC6, mmHgb PA diastólica repouso, mmHgb PA diastólica final TC6, mmHgb PImáx, % do previstob PEmáx, % do previstob Domínios do SF-36, %c Capacidade funcional Função física Dor corporal Estado geral de saúde Vitalidade Aspectos sociais Função emocional Saúde mental Grau de dispneia Sem dispneia Leve Moderado Moderadamente grave Grave Muito grave

Grupo 1 Desempenho alterado (n = 23) 108,6 ± 14,3 19,0 ± 3,4 24,1 ± 4,7

Grupo 2 Desempenho normal (n = 47) 119,1 ± 19,7 19,9 ± 4,6 26,9 ± 5,9

p

0,026 0,373 0,054

0 (0) 1 (3) 0 (0) 0 (3) 114,4 ± 8,8 119,2 ± 20,2 74,4 ± 12,0 74,8 ± 12,0 61,5 ± 30,0 63,3 ± 24,2

0 (0) 2 (4) 0 (0) 1 (3) 128,3±18,2 141,3 ± 24,6 77,2 ± 11,9 79,0 ± 14,2 67,2 ± 18,5 75,9 ± 19,0

0,256 0,166 0,943 0,915 0,004 <0,001 0,346 0,222 0,336 0,021

50,0 (30) 25,0 (50) 62,0 (44) 37,0 (27) 35,0 (30) 75,0 (25) 66,0 (33) 60,0 (16)

55,0 (45) 50,0 (25) 52,0 (31) 40,0 (22) 35,0 (20) 75,0 (37) 66,0 (33) 56,0 (20)

0,905 0,716 0,429 0,980 0,575 0,193 0,275 0,220

1 (4,3) 11 (47,8) 8 (34,8) 2 (8,7) 1 (4,3) 0 (0)

2 (4,3) 15 (31,9) 19 (40,4) 10 (21,3) 1 (2,1) 0 (0)

0,579

IMC: índice de massa corpórea; DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; TC6: teste de caminhada de seis minutos; MMII: membros inferiores; PA: pressão arterial; e SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Short-form Health Survey.aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp.cValores expressos em mediana (amplitude interquartílica). Teste t para amostras independentes (variáveis com distribuição normal) ou teste U de Mann-Whitney (variáveis ordinais ou sem distribuição normal); teste do qui-quadrado (variáveis categóricas). *Resíduos ajustados padronizados estatisticamente significativos (< − 1,96 ou > 1,96).

Outros estudos também demonstraram que uma parcela importante de pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas apresenta redução da capacidade ao exercício.(13,14) Um grupo de autores(13) avaliou 15 pacientes adultos com bronquiectasias, utilizando teste de exercício incremental máximo em bicicleta. O desempenho ao exercício estava reduzido em 7 dos 15 pacientes. Os autores concluíram que pacientes com bronquiectasias com mecânica pulmonar anormal e com escores de dispneia crônica mais elevados apresentavam redução na J Bras Pneumol. 2012;38(3):346-355

capacidade de exercício. Em outro estudo,(14) 6 pacientes com bronquiectasias foram avaliados quanto à tolerância ao exercício através do TC6, sendo que 4 dos participantes apresentaram DTC6 menor que o previsto. Os autores concluíram que as bronquiectasias podem levar à redução da tolerância ao exercício, avaliada pelo TC6. No presente estudo, a idade foi negativamente associada com a DTC6, isto é, pacientes mais jovens tiveram menor DTC6. Isso pode ser atribuído ao fato de que os pacientes mais jovens incluídos no estudo tinham doença pulmonar

Distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

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Tabela 3 - Regressão logística binária para distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos menor que a esperada. Variável b Wald Significância OR IC95% Idade −0,09 9,3 0,002 0,92 0,86-0,97 Sexo masculino −1,23 2,1 0,146 0,29 0,56-1,53 Idade ao diagnóstico 0,02 0,4 0,522 1,01 0,97-1,08 IMC −0,15 4,5 0,034 0,86 0,75-0,99 VEF1, % do previsto −0,02 0,72 0,398 0,98 0,93-1,03 PEmáx, % do previsto 0,004 0,05 0,819 1,00 0,97-1,04 Tabagismoa −0,17 0,06 0,813 0,84 0,21-3,50 Constante 8,45 11,2 0.001 4.672,63 IMC: índice de massa corpórea. aTabagismo inclui ex-fumantes e fumantes ativos.

mais grave e com diagnóstico mais precoce do que os pacientes mais velhos. Como o estudo foi transversal, pode ter ocorrido um viés de sobrevivência, ou seja, os pacientes com idade mais avançada seriam aqueles com diagnóstico mais tardio e doença mais leve. Em contraposição ao observado no presente estudo, Lee et al.,(10) avaliando 27 pacientes com bronquiectasias e doença pulmonar leve, não encontraram uma correlação significativa entre a DTC6 e a idade. O IMC é um índice nutricional global que pode identificar pacientes desnutridos e com pouca massa muscular. O IMC se associou negativamente com a DTC6, sendo que pacientes com menor IMC tiveram uma menor DTC6. Em contraste com esse achado, Lee et al.(10) e Kosmas et al.(13) não evidenciaram uma associação significativa entre IMC e desempenho ao exercício em pacientes com bronquiectasias. Entretanto, em um estudo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica,(24) foi demonstrada uma correlação significativa do IMC e da massa livre de gordura com a distância percorrida no teste de caminhada de 12 min, sugerindo que o prejuízo ao exercício somente ocorre quando a massa livre de gordura cai a valores baixos. Além disso, a perda seletiva de massa e de força dos músculos dos membros inferiores, independentemente do prejuízo da função dos músculos respiratórios, pode ser uma razão do prejuízo no desempenho ao exercício nesses pacientes.(25) Na análise univariada, a PEmáx em % previsto foi significativamente menor no grupo DTC6-menor do que no grupo DTC6-norm. Isso poderia ser atribuído a maior gravidade da doença pulmonar, pior estado nutricional e pior força muscular respiratória desses pacientes. Entretanto, na análise de regressão logística, essa variável não atingiu significância estatística.

Em nosso estudo, o ponto de corte para diferenciar entre DTC6 menor que a esperada e DTC6 normal foi baseado nos valores do limite inferior da normalidade descritos no artigo de Enright & Sherrill,(22) que demonstraram que fatores antropométricos, como idade, peso e altura, estavam associados de forma independente com a DTC6. Aqueles autores estabeleceram equações de referência para a DTC6 em indivíduos normais, bem como para o limite inferior da normalidade. Em poucos estudos foi avaliado o impacto das bronquiectasias na qualidade de vida relatada pelos pacientes.(10-12) Martínez-García et al.(11) estudaram 86 pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas, avaliando a qualidade de vida através do Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), no qual o valor zero corresponde ao melhor escore possível e 100, ao pior possível. As médias dos escores foram as seguintes: domínio sintomas, 45,4; domínio atividade, 53,5; domínio impactos psicossociais, 39,7; e escore total, 45,5. Os autores concluíram que os fatores que se associaram com o escore total de qualidade de vida foram o grau de dispneia, VEF1 após broncodilatador e a produção diária de expectoração. Entretanto, tal estudo não incluiu a avaliação do desempenho ao exercício. O’Leary et al.(12) estudaram 111 pacientes com bronquiectasias com o objetivo de avaliar o prejuízo do humor, analisando a qualidade de vida pelo SGRQ, a função pulmonar e a capacidade de exercício (teste shuttle). As médias dos escores dos domínios sintomas, atividade e impactos foram de, respectivamente, 71, 49 e 34, enquanto a média do escore total foi de 44. Os escores de ansiedade e de depressão se correlacionaram significativamente com os escores de qualidade de vida. Os escores de depressão se correlacionaram inversamente com a distância percorrida no teste shuttle. Não foram analisadas J Bras Pneumol. 2012;38(3):346-355

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as correlações entre qualidade de vida e teste de caminhada naquele estudo. Em outro estudo,(10) também foi avaliada a qualidade de vida através do SGRQ e do SF-36. A média do escore total do SGRQ foi de 41,5. As médias dos escores do SF-36 para os domínios função física e saúde mental foram de 38,5 e 48,3, respectivamente. A DTC6 se correlacionou positivamente com o domínio função física do SF-36 e negativamente com os domínios do SGRQ. Em nosso estudo, foi observada uma redução moderada nos escores para quase todos os domínios do SF-36. Apesar de os pacientes serem funcionalmente mais graves do que no estudo de Lee et al.(10) (média de VEF1 = 44,9% do previsto vs. média de VEF1 = 73,9% do previsto), a média dos escores no SF-36 foram mais elevadas para os domínios função física e saúde mental (50,0 e 56,0 pontos, respectivamente). Por outro lado, no presente estudo, não foram observadas associações significativas entre a DTC6 e os domínios do SF-36. O presente estudo possui algumas limitações. Primeiro, a principal limitação advém de seu delineamento transversal, que não permite o exame das relações temporais entre a DTC6 e as demais variáveis, em especial, com os domínios do SF-36. Segundo, deve-se observar que o estudo foi realizado em um hospital terciário do sistema público, sendo incluídos apenas os pacientes sintomáticos respiratórios e com VEF1 < 70% do previsto, o que torna a nossa amostra direcionada a uma população com doença mais grave e com nível socioeconômico mais baixo, levando a limitações na generalização dos resultados. Terceiro, os valores utilizados como previstos para a DTC6 e que originaram o ponto de corte para a divisão dos grupos não foram relacionados a uma população brasileira. Concluímos que, nesta amostra de pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas, uma parcela significativa apresentou uma baixa DTC6. O desempenho no exercício não se associou com a qualidade de vida. Os fatores idade e IMC se associaram de forma independente com menor DTC6.

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Sobre os autores Patrícia Santos Jacques

Mestranda. Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Marcelo Basso Gazzana

Médico Pneumologista. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Dora Veronisi Palombini

Médica Cardiologista. Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Sérgio Saldanha Menna Barreto

Professor Titular. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo de Tarso Roth Dalcin

Professor Associado. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Original Article Smoking and abdominal fat in blood donors*,** Tabagismo e obesidade abdominal em doadores de sangue

Cássia da Silva Faria, Clovis Botelho, Regina Maria Veras Gonçalves da Silva, Márcia Gonçalves Ferreira

Abstract Objective: To assess the association between smoking and abdominal fat among male blood donors. Methods: This was a cross-sectional study involving 1,235 adult male blood donors (age, 20-59 years) in the city of Cuiabá, Brazil. Socioeconomic, demographic, and anthropometric data, as well as information on the lifestyle of the participants, were collected. In this study, waist circumference and waist-to-hip ratio were used as markers of abdominal fat. The association between these two markers and smoking was analyzed by multiple linear regression in separate models, adjusted for potential confounders. Results: Of the 1,235 respondents, 273 (22.1%) reported being smokers, and, of those, 99 (36.3%) reported smoking more than 15 cigarettes per day. The average body mass index was lower among smokers than among nonsmokers (p < 0.001). In the multiple linear regression analyses, smoking was associated with waist circumference and waist-to-hip ratio for smokers of 6-10 cigarettes/day and of ≥ 11 cigarettes/day. Conclusions: In our sample, smoking was positively associated with indicators of abdominal fat, regardless of potential confounding factors, including the consumption of alcoholic beverages. Keywords: Smoking; Obesity; Abdominal fat.

Resumo Objetivo: Analisar a associação entre tabagismo e obesidade abdominal em doadores de sangue. Métodos: Estudo de corte transversal com 1.235 homens adultos doadores de sangue (idade: 20-59 anos) em Cuiabá, MT. Foram coletados dados socioeconômicos, demográficos e antropométricos, bem como informações sobre o estilo de vida dos participantes. Neste estudo, a circunferência da cintura e a relação cintura/quadril foram utilizadas como marcadores de obesidade abdominal. A associação desses dois marcadores com tabagismo foi analisada por meio da regressão linear múltipla em modelos distintos, ajustados para potenciais fatores de confusão. Resultados: Dos 1.235 entrevistados, 273 (22,1%) declararam ser fumantes e, desses, 99 (36,3%) relataram fumar mais de 15 cigarros por dia. A média do índice de massa corpórea nos fumantes foi menor que nos não fumantes (p < 0,001). Nas análises de regressão linear múltipla, o tabagismo mostrou-se associado à circunferência da cintura e à relação cintura/quadril em fumantes de 6-10 cigarros/dia e de ≥ 11 cigarros/dia. Conclusões: Nesta amostra, o tabagismo associou-se positivamente com os indicadores da obesidade abdominal, independentemente de potenciais fatores de confusão, inclusive o consumo de bebidas alcoólicas. Descritores: Tabagismo; Obesidade; Gordura abdominal.

* Study carried out at the Collective Health Institute, Federal University of Mato Grosso, Cuiabá, Brazil. Correspondence to: Clóvis Botelho. Rua Dr. Jonas Correa da Costa, 210, CEP 78030-365, Cuiabá, MT, Brasil. Tel. 55 65 3537-1471. Fax: 55 65 3023-0408. E-mail: fbotelho@terra.com.br Financial support: Cássia da Silva Faria is the recipient of a Master’s scholarship from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development). Submitted: 5 December 2011. Accepted, after review: 7 March 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Smoking and abdominal fat in blood donors

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Introduction

Methods

Smoking is currently the single most important public health problem worldwide, being a modifiable risk factor(1) for the development of numerous morbidities, including cardiovascular disease.(2-4) The relationship between smoking and nutritional status has been widely studied. Clinical and epidemiological research has demonstrated that smokers weigh less than do nonsmokers and gain weight when they quit smoking, which is actually one of the factors that impede smoking cessation, especially in women.(5) However, obesity is an epidemic disease worldwide.(1) In Brazil, the proportion of overweight men almost tripled between 1974 and 2009, having increased from 18.5% to 50.1%. During the same period, the proportion of overweight women increased from 28.7% to 48.0%.(6) Obesity, particularly central obesity, is a major risk factor for cardiovascular diseases,(1,2) mainly affecting adults and the elderly.(7) Abdominal fat is an indicator of the presence of visceral fat, which has an atherogenic profile,(8) causing metabolic complications(2,3,9) and increasing the risk of death. Abdominal fat deposition is influenced by several factors, some of which are well known, including age, gender,(10-12) and alcohol consumption.(13,14) The protective effect of physical activity seems more evident in individuals who engage in regular physical activities over a long period of time.(15) The association between smoking and indicators of fat distribution has been little explored, and few studies have consistently shown this association when potential confounders are controlled. Biological mechanisms play a role in the association between smoking and body fat distribution. Higher levels of cortisol increase lipogenesis, adipocyte differentiation, and abdominal fat deposition,(16) which is accelerated by a change in the activity of lipoprotein lipase in the abdominal and gluteal regions.(8) The prevalence of smoking remains high and the occurrence of obesity in the population is increasing, contributing to a significant increase in the incidence of cardiovascular disease.(17) The objective of the present study was to assess the independent association between smoking and anthropometric indicators of abdominal obesity, the association having been controlled for potential confounding factors.

The present study was based on a previous analysis of a cross-sectional study involving blood donors and conducted between August of 1999 and January of 2000. The study sample comprised 1,235 adult male blood donors aged 20-59 years and recruited from the Cuiabรก Blood Bank, located in the city of Cuiabรก, Brazil. Details on the sampling process for that study have been published elsewhere.(13) Socioeconomic and demographic data, as well as information on the lifestyle of the participants, were collected by administering a questionnaire in the form of an interview. Trained interviewers collected the data on anthropometric measurements and body composition. With regard to smoking, the participants who reported never having smoked were classified as nonsmokers; those who reported having smoked in the past but not currently were classified as former smokers; and those who reported smoking at least one cigarette per day were classified as current smokers.(13) Smoking history was calculated by dividing the number of cigarettes smoked per day by 20 (the number of cigarettes in a pack) and multiplying the result by the number of years of tobacco use (pack-years). Regarding physical activity, the participants were classified as physically active or physically inactive on the basis of self-reported physical activity during leisure time in the month prior to the interview. Alcohol consumption was assessed on the basis of the type of alcoholic beverage consumed, the frequency of consumption, and the amount consumed in the week preceding the interview. The amount of alcohol consumed was calculated on the basis of the average alcohol content of the most common alcohol beverages available, including beer (5%), wine (12.5%), and spirits (39%). Alcohol consumption was expressed in units per week, each unit of alcohol amounting to 10 g of alcohol consumed per week. All anthropometric measurements were taken prior to blood donation. Waist circumference (WC) was taken at the natural waistline, given that this more accurately reflects visceral adipose tissue.(18) Hip circumference was measured at the level of the maximum extension of the buttocks, at the largest prominence of the gluteal muscle. A flexible, inextensible 200-cm tape measure with 0.1-cm precision was used. Circumference measures were taken in duplicate, in accordance J Bras Pneumol. 2012;38(3):356-363

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with the recommendations by Callaway et al. (19) In order to calculate the waist-to-hip ratio (WHR), we used the mean WC and the mean hip circumference. Weight and body composition were assessed with a bioelectrical impedance device (TBF-305; Tanita Inc., Tokyo, Japan) with a low-frequency (50-kHz) 500-µA current and 0.2-kg precision. Height was measured with a self-retracting tape measure attached to a wooden pole and mounted to a wall with no baseboard. Details on the techniques used in order to take the anthropometric measurements have been described elsewhere.(13) Categorical variables were described as absolute frequencies and 95% CIs. The means of variables with non-normal distribution were compared by the nonparametric Mann-Whitney test and the nonparametric Kruskal-Wallis test. Multiple linear regression analysis was performed to assess the association between smoking and abdominal fat, adjusted for potential confounders. The level of significance required in order to reject the null hypothesis was set at 5% (p ≤ 0.05). The dependent variable was abdominal fat, represented by WC or WHR in separate models. Neither WC nor WHR showed normal distribution, both therefore requiring a logarithmic transformation in order to meet the required assumption of normal distribution in the linear regression models. Because the results of the analysis using models with and without logarithmic transformation were similar, we chose to present the results obtained with non-log-transformed dependent variables to facilitate their interpretation. The main independent variable of the study was smoking, which was treated as a dummy variable to test its effect on abdominal adiposity at different exposure levels, comparing smokers with never smokers. The models were adjusted for age, skin color/ ethnicity, number of years of schooling, income, percentage of body fat, physical activity, and alcohol consumption. The percentage of body fat was used in the models in order to remove the effect of total adiposity, because it is more effective than the body mass index (BMI) for this purpose.(20) The present study was conducted in accordance with Brazilian National Health Council Resolution 196/96 and was approved by the Research Ethics J Bras Pneumol. 2012;38(3):356-363

Committee of the Júlio Muller University Hospital (Protocol no. 703/CEP-HUJM/2009).

Results The mean age of the respondents in the present study was 30.00 ± 8.32 years. Of the 1,235 respondents, most (56.7%) were in the 20-29 year age bracket, had mixed skin color (55.2%), and had had more than eight years of schooling (73.0%). There was a high prevalence of alcohol consumption (52.0%) and physical inactivity during leisure time (44.5%). With regard to smoking, 22.1% of the respondents reported being current smokers, and 36.3% reported smoking more than 15 cigarettes/day; in addition, 16.3% of the respondents were former smokers and 61.6% were nonsmokers (Table 1). The BMI was significantly lower in the smokers than in the nonsmokers and former smokers (p < 0.001). The mean smoking history was lower among younger respondents than among those older than 30 years of age (p < 0.001), as were the mean anthropometric indicators of body fat distribution (p < 0.001). Alcohol consumption Table 1 - Sociodemographic and lifestyle characteristics of the male blood donors studied. Variable Participants (n = 1,235) n % Age bracket, years 20-29 700 56.7 30-39 363 29.4 40-59 172 13.9 Skin color/ethnicity White 441 35.7 Mixed 682 55.2 Black 112 9.1 Schooling, years ≤8 333 27.0 >8 902 73.0 Alcohol consumption Yes 641 51.9 No 594 48.1 Physical activity during leisure time Yes 687 55.6 No 548 44.4 Smoking status Nonsmokers 761 61.6 Current smokers 273 22.1 Former smokers 201 16.3

Smoking and abdominal fat in blood donors

(g of alcohol/day) was higher among younger respondents (p = 0.01) than among those older than 30 years of age (Table 2). We found that WC was higher among those who were older (p < 0.001), who were White (p = 0.05), and who had had fewer years of schooling (p = 0.01). The mean values of WHR in relation to the sociodemographic variables were similar to those of WC, showing a direct association with age and an inverse association with the level of education (Table 3). The mean values of WC and WHR were higher in alcohol consumers, and the mean values of WHR were higher in smokers, indicators of fat deposition therefore showing a direct linear association (p < 0.001) with smoking history and alcohol consumption. The mean values of WC and WHR were lower among those who reported being physically active during leisure time than among those who reported being physically inactive (p < 0.001; Table 3). After the linear regression models were adjusted for confounders, smoking remained associated with WC and WHR (p < 0.001), having an independent effect on abdominal fat in smokers of more than 5 cigarettes/day (Table 4).

Discussion The results of the present study showed a positive association between smoking and abdominal fat. This association was found for WC and WHR among smokers of more than 5 cigarettes per day, regardless of other factors. Various studies have investigated the association between smoking and body weight. (21-23) Smokers typically weigh less than nonsmokers. (22-25) The present study showed that the BMI was significantly lower in the smokers than in the

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nonsmokers and former smokers (p < 0.001). Smokers, especially women,(5) have often cited this as a reason for not quitting smoking.(10,16,26) In the first year of smoking cessation, men gain 2 kg, whereas women gain 3.1 kg.(2) It is of great importance to study the association between smoking and abdominal adiposity, given the increased risk of obesity associated with visceral fat.(8) Studies have shown that smoking can simultaneously affect lipoprotein lipase activity and increase cortisol levels, leading to accumulation of fat in the abdominal adipocytes.(8,16) In comparison with total adiposity, central adiposity is more strongly associated with outcomes such as dyslipidemia,(20) hypertension,(17) and diabetes mellitus.(27) When the association between smoking and body fat distribution is investigated, there is a need to control potential confounders, especially alcohol consumption, which has a direct relationship with smoking(28) and has been suggested as a strong predictor of abdominal fat.(13) In our study, the bivariate analysis showed an association between the outcome measures and known risk factors, such as age, ethnicity, alcohol consumption, physical activity, and smoking. Although we also found an association between the number of years of schooling and WC/WHR, the finding might be clinically unimportant. The influence of tobacco use on abdominal fat is still unclear. In the present study, the multivariate linear regression analysis confirmed the association between anthropometric indicators of abdominal adiposity (WC and WHR) and smoking after the adjustment for a few factors, including alcohol consumption. The study results showed a dose-response effect on these associations for both WC and WHR. When compared with nonsmokers, smokers of 6-10 cigarettes/day had

Table 2 - Lifestyle characteristics and variables related to nutritional status and body composition in the male blood donors studied. Variable Age bracket, years p* 20-29 30-39 40-59 Mean SD Mean SD Mean SD Alcohol consumption, g of alcohol/day 9.9 17.6 7.7 14.0 4.4 8.0 < 0.01 Smoking history, pack-years 5.6 5.0 13.1 8.8 21.5 12.2 < 0.001 Body mass index, kg/m2 23.6 2.8 25.0 2.9 25.5 2.6 < 0.001 Body fat, % 17.3 5.6 20.1 5.9 21.1 5.4 < 0.001 Waist circumference, cm 78.2 7.1 82.9 7.1 86.6 7.6 < 0.001 Waist-to-hip ratio 0.860 0.05 0.890 0.05 0.919 0.04 < 0.001 *Kruskal-Wallis test.

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Table 3 - Waist circumference and waist-to-hip ratio in relation to sociodemographic and lifestyle characteristics in the male blood donors studied. Variable Participants WC P WHR P (n = 1,235) n Mean (95% CI) Mean (95% CI) Age bracket, years* 20-29 700 78.23 (77.70-78.76) < 0.001 0.86 (0.85-0.86) < 0.001 30-39 363 82.88 (82.14-83.61) 0.89 (0.88-0.89) 40-59 172 86.61 (85.46-87.76) 0.91 (0.91-0.92) Skin color/ethnicity* White 441 81.44 (80.69-82.18) 0.05 0.88 (0.87-0.88) 0.23 Mixed 682 80.54 (79.95-81.12) 0.87 (0.87-0.88) Black 112 79.53 (78.06-80.99) 0.87 (0.86-0.88) Schooling, years** ≤8 333 81.70 (80.85-82.54) 0.01 0.89 (0.88-0.89) < 0.001 >8 902 80.42 (79.91-80.93) 0.87 (0.86-0.87) Alcohol consumption** Yes 641 81.36 (80.75-81.97) 0.01 0.88 (0.87-0.88) < 0.001 No 594 80.12 (79.50-80.75) 0.87 (0.86-0.87) Units of alcohol/week* None 594 80.12 (79.50-80.75) 0.01 0.87 (0.86-0.87) < 0.001 0.1-21.9 565 81.23 (80.59-81.87) 0.88 (0.87-0.88) ≥ 22 76 82.30 (80.28-84.32) 0.89 (0.87-0.89) Physical activity during leisure time** Yes 687 79.24 (78.70-79.79) < 0.001 0.86 (0.86-0.87) < 0.001 No 548 82.67 (81.99-83.35) 0.89 (0.88-0.89) Smoking status* Current smokers 273 82.10 (81.17-83.03) < 0.001 0.91 (0.90-0.91) < 0.001 Nonsmokers 761 79.68 (79.15-80.22) 0.86 (0.86-0.87) Former smokers 201 83.03 (81.88-84.17) 0.88 (0.87-0.88) Smoking history, pack-years* Nonsmokers 962 80.38 (79.89-80.88) < 0.001 0.86 (0.86-0.87) < 0.001 0.1-5.1 102 78.20 (77.05-79.35) 0.86 (0.85-0.87) 5.2-11.9 94 82.77 (81.38-84.15) 0.91 (0.91-0.92) ≥ 12.0 77 86.46 (84.47-88.44) 0.96 (0.95-0.97) WC: waist circumference; and WHR: waist-to-hip ratio. *Kruskal-Wallis test. **Mann-Whitney test.

Table 4 - Crude (β) and adjusted (βADJ) linear regression coefficients and p values (p) of the smoking habit and the indicators of fat distribution in the male blood donors studied. Smoking habit, WC* WHR* cigarettes/day β p p p p βADJ βADJ β 1-5 6-10 ≥ 11

−2.09 0.79 3.44

0.07 0.04 < 0.001

0.28 1.86 3.90

0.63 < 0.001 < 0.001

−0.004 0.03 0.07

0.60 < 0.001 < 0.001

0.007 0.03 0.07

0.22 < 0.001 < 0.001

WC: waist circumference; and WHR: waist-to-hip ratio. *Models adjusted for age, skin color/ethnicity, number of years of schooling, body fat, physical activity, income, and alcohol consumption.

a 2-cm increase in WC, whereas smokers of ≥ 11 cigarettes/day had a 4-cm increase. Some studies have failed to show this association.(10,21) Consistent with the results of the present study, Filozof et al.(5) reported that smoking history (in pack-years) caused a linear increase

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in the prevalence of increased WC and WHR, suggesting a positive association. A study involving 21,828 men and women aged 45-79 years and living in Norfolk, UK, reported that those with higher cumulative exposure to tobacco (i.e., a higher number of pack-years) had

Smoking and abdominal fat in blood donors

higher WHR than did nonsmokers, even after adjusting for confounders, including alcohol consumption.(8) Metabolic changes associated with smoking are more likely to occur in individuals with a long smoking history.(29) A cohort study conducted in the USA and involving men and women aged 51-72 years found that current and former smokers with a long smoking history had a higher mortality risk. When compared with nonsmokers, current smokers with a high WC had a fivefold increase in the mortality risk.(24) However, smoking cessation can reduce morbidity and mortality risks. In patients with coronary artery disease, smoking cessation can lead to a 36% reduction in the risk for all-cause mortality, regardless of age and gender.(4) Studies have explored the effect of tobacco on health and found a strong association between smoking and diabetes mellitus in smokers,(29) especially among heavy smokers (> 20 cigarettes/ day), when compared with nonsmokers.(3) The prevalence of obesity in children of mothers who smoked during pregnancy has also been reported.(3,30) In the present study, the mean smoking history was higher among older smokers than among younger smokers, which is most probably related to longer tobacco use among older individuals and, therefore, to a longer smoking history. A study conducted in Brazil showed similar results among men, and the frequency of heavy smoking (> 20 cigarettes/day) was twice as high in those aged 18-24 years and in those aged 55-64 years, declining thereafter.(7) Greater tobacco exposure, together with an increased risk with age, increases the health risks in this population group. In our study, BMI and other indicators of abdominal adiposity had a lower mean among younger respondents (p < 0.001). These findings are consistent with those reported by Skrzypcak et al. (11) and with those reported in another study conducted in Brazil, which found a similar trend(14) pointing to age as a strong predictor of total and local fat deposition. Despite having been adjusted for potential confounders, our analysis of the association between smoking and indicators of abdominal adiposity revealed a direct association between smoking and the outcomes studied (i.e., WC and WHR).

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The present study has some limitations. Its cross-sectional design does not allow us to infer a causal relationship between smoking and the outcomes studied. In addition, our sample comprised only male blood donors, which might have introduced a selection bias, given that such individuals are usually younger and healthier than the general population. Therefore, because of the characteristics of our study, the results should be interpreted with caution. Given the persistence of the smoking habit and the increased prevalence of abdominal obesity in the population, our results might contribute to the development of interventions for preventing and reducing smoking as a means of reducing the risk of central obesity and, consequently, the risks of chronic non-communicable diseases in the population. On the basis of our results, we conclude that smoking is associated with abdominal adiposity, regardless of alcohol consumption and other confounders.

Acknowledgements We would like to express our sincere gratitude to all of the blood donors for their collaboration. We would also like to thank Mr. John Hall for reviewing and correcting the manuscript.

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Smoking and abdominal fat in blood donors

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About the authors Cássia da Silva Faria

Nutritionist. Collective Health Institute, Federal University of Mato Grosso, Cuiabá, Brazil.

Clovis Botelho

Full Professor. Federal University of Mato Grosso, Cuiabá, Brazil.

Regina Maria Veras Gonçalves da Silva

Adjunct Professor. Federal University of Mato Grosso, Cuiabá, Brazil.

Márcia Gonçalves Ferreira

Adjunct Professor. Federal University of Mato Grosso, Cuiabá, Brazil.

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Original Article Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients*,** Impacto de um protocolo de desmame de ventilação mecânica na taxa de falha de extubação em pacientes de difícil desmame

Cassiano Teixeira, Juçara Gasparetto Maccari, Silvia Regina Rios Vieira, Roselaine Pinheiro Oliveira, Augusto Savi, André Sant’Ana Machado, Túlio Frederico Tonietto, Ricardo Viegas Cremonese, Ricardo Wickert, Kamile Borba Pinto, Fernanda Callefe, Fernanda Gehm, Luis Guilherme Borges, Eubrando Silvestre Oliveira

Abstract Objective: To determine whether the predictive accuracy of clinical judgment alone can be improved by supplementing it with an objective weaning protocol as a decision support tool. Methods: This was a multicenter prospective cohort study carried out at three medical/surgical ICUs. The study involved all consecutive difficultto-wean ICU patients (failure in the first spontaneous breathing trial [SBT]), on mechanical ventilation (MV) for more than 48 h, admitted between January of 2002 and December of 2005. The patients in the protocol group (PG) were extubated after a T-piece weaning trial and were compared with patients who were otherwise extubated (non-protocol group, NPG). The primary outcome measure was reintubation within 48 h after extubation. Results: We included 731 patients—533 (72.9%) and 198 (27.1%) in the PG and NPG, respectively. The overall reintubation rate was 17.9%. The extubation success rates in the PG and NPG were 86.7% and 69.6%, respectively (p < 0.001). There were no significant differences between the groups in terms of age, gender, severity score, or pre-inclusion time on MV. However, COPD was more common in the NPG than in the PG (44.4% vs. 17.6%; p < 0.001), whereas sepsis and being a post-operative patient were more common in the PG (23.8% vs. 11.6% and 42.4% vs. 26.4%, respectively; p < 0.001 for both). The time on MV after the failure in the first SBT was higher in the PG than in the NPG (9 ± 5 days vs. 7 ± 2 days; p < 0.001). Conclusions: In this sample of difficult-to-wean patients, the use of a weaning protocol improved the decision-making process, decreasing the possibility of extubation failure. Keywords: Ventilator weaning; Ventilation; Ventilators, mechanical.

Resumo Objetivo: Determinar se a acurácia preditiva do julgamento clínico isolado pode ser melhorada com o uso suplementar de um protocolo de desmame objetivo como ferramenta de suporte para a tomada de decisão. Métodos: Estudo prospectivo multicêntrico de coorte realizado em três UTIs clínicas/cirúrgicas. Foram incluídos no estudo todos os pacientes de desmame difícil (falha no primeiro teste de ventilação espontânea [TVE]), sob ventilação mecânica (VM) por mais de 48 h, admitidos em uma das UTIs entre janeiro de 2002 e dezembro de 2005. Os pacientes do grupo protocolo (GP) foram extubados após teste de tubo T de acordo com um protocolo de desmame e comparados com o grupo de pacientes extubados sem o uso do protocolo (GNP). O desfecho primário foi a taxa de reintubação em até 48 h após a extubação. Resultados: Foram incluídos 731 pacientes — 533 (72,9%) no GP e 198 (27,1%) no GNP. A taxa global de reintubação foi de 17,9%. As taxas de sucesso da extubação no GP e no GNP foram 86,7% e 69,6%, respectivamente (p < 0,001). Não houve diferenças significativas entre os grupos quanto a idade, gênero, escore de gravidade e tempo de VM antes da inclusão. Entretanto, DPOC foi mais frequente no GNP que no GP (44,4% vs. 17,6%; p < 0,001), ao passo que pacientes sépticos e em pós-operatório foram mais comuns no GP (23,8% vs. 11,6% e 42,4% vs. 26,4%, respectivamente; p < 0,001 para ambos). O tempo de VM após a falha no primeiro TVE foi maior no GP que no GNP (9 ± 5 dias vs. 7 ± 2 dias; p < 0,001). Conclusões: Nesta amostra de pacientes de desmame difícil, o uso de um protocolo de desmame melhorou o processo decisório, reduzindo a possibilidade de falha na extubação. Descritores: Desmame do respirador; Ventilação; Ventiladores mecânicos. * Study carried out at the Moinhos de Vento Hospital, at the Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, and at the Porto Alegre Hospital de Clínicas, Porto Alegre, Brazil. Correspondence to: Juçara Gasparetto Maccari. Rua Ramiro Barcelos, 910, Hospital Moinhos de Vento, CTI Adulto, CEP 90035‑001, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel/Fax: 55 51 3314-3387. E-mail: ju.maccari@hotmail.com Financial support: None. Submitted: 1 June 2011. Accepted, after review: 19 March 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients

Introduction Although mechanical ventilatory support is a critical life sustaining modality for patients with respiratory failure, a delay in the weaning process increases morbidity, as well as ICU costs. (1) Aggressiveness in discontinuing mechanical ventilation (MV) should be balanced against the possibility of complications due to premature discontinuation, including difficulties in reestablishing the artificial airway and compromised gas exchange.(1,2) Extubation failure is associated with adverse outcomes, including higher in-hospital mortality, longer hospital stay, and higher costs, as well as greater need for tracheotomy and transfer to post-acute care.(2,3) Esteban et al.(4) estimated that a patient on MV spends as much as 42% of the time on the withdrawal process and that this proportion is likely to be much higher in patients with slowly resolving lung disease. Although an acceptable rate of reintubation has yet to be determined, it has been reported that it should range from 5% to 15%.(1,5) The process of discontinuing mechanical ventilatory support begins by recognizing that the patient has begun to recover from the problems that required ventilatory support. Criteria by which clinicians decide whether the patient has sufficiently recovered in order to tolerate the withdrawal of ventilatory support have neither been clearly defined nor prospectively evaluated in a randomized controlled trial. Instead, various combinations of subjective and objective assessment criteria that might be surrogate markers of recovery have been employed.(6-12) Many of these physiological predictors have provided major insights into the mechanisms of weaning failure. However, 20-30% of patients have been considered difficult to wean from MV.(3,13) From a clinical standpoint, trial results have been disappointing. Extubation failure, defined as the need for reintubation within 48 h following extubation, is multifactorial, and a combination of indices might have greater predictive accuracy. It has been suggested that protocols to manage weaning and the release of patients from mechanical ventilatory support could reduce the time spent on MV.(14,15) In a recent meta-analysis, it was concluded that there is evidence of a reduction in the duration of MV and weaning, as well as in the length of ICU stay, when weaning protocols are used.(13) However, even when research clearly supports a change in this

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approach, it is very difficult to convince physicians to change their practice and management styles. In addition, the heterogeneous input from weaning research contributes to potential confounding factors, such as sedation protocols and the new weaning classification, i.e., difficult-to-wean patients. This suggests that different weaning approaches can be used in order to manage simple-to-wean patients and those with difficult or prolonged weaning.(16) After the publication of a consensus in 2001, we decided to gather information on the weaning steps in order to validate the findings by applying a protocol for extubation. Therefore, our assumption is that the application of the protocol can reduce extubation failure in difficult-to-wean patients, defined as patients who fail their first weaning trial.(16,17) The objective of the present study was to determine whether the predictive accuracy of clinical judgment alone can be improved by supplementing it with an objective decision support tool.

Methods This was a multicenter prospective doublecohort clinical study approved by the research ethics committees of three institutions. The study was conducted between January of 2002 and December of 2005 in three medical/ surgical ICUs (three tertiary care hospitals in the city of Porto Alegre, Brazil). There were structured daily shifts in the three ICUs, and the investigators were notified whenever a difficultto-wean patient was identified. Two of the ICUs admit patients from the public health system, and the three are teaching ICUs. Between January of 2002 and December of 2005, 3,722 patients were admitted to one of the three ICUs. Of those, 2,315 (62%) were on MV for more than 48 h. The study involved 731 difficult-to-wean patients, defined as those who failed the first spontaneous breathing trial (SBT). The patients were older than 18 years of age and were critically ill, having received mechanical ventilatory support for more than 48 h by means of one of the following models of mechanical ventilators: Servo 900C® (Siemens Elema AB, Solna, Sweden); Servo 300® (Siemens Elema AB); Evita 2-Dura® (Dräger Medical AG, Lubeck, Germany); or Evita 4® (Dräger Medical AG). The patients were extubated after a successful SBT. In order to be extubated, all of the patients had to meet J Bras Pneumol. 2012;38(3):364-371

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the following criteria: improvement or resolution of the underlying cause of acute respiratory failure; adequate gas exchange, characterized by a PaO2 > 60 mmHg, an FiO2 ≤ 0.4, and a positive end-expiratory pressure ≤ 5 cmH2O; and no further need for vasoactive or sedative agents. A patient was presumptively eligible to be included in the study when the ICU staff and the attending physician agreed that the patient was stable and ready to be weaned from MV. The patient was then submitted to an SBT and, in the event of failure, was included in the study. At that moment, the extubation protocol was presented to the attending physician, being implemented in case the physician agreed to use it. The patients submitted to the protocol formed the protocol group. In case the attending physician declined to use the protocol, extubation was performed on the basis of clinical judgment. The patients who were thus extubated formed the non-protocol group. For all of the patients, the ventilator settings, respiratory parameters, and arterial blood gas results were recorded prior to the weaning process. Tracheostomized patients and those who never gave written informed consent were excluded from the study. Extubation failure was defined as the need for reintubation within 48 h after extubation. Non-invasive MV was used in both groups, and its use did not characterize extubation failure. In the three institutions, non-invasive MV is a routine procedure used in order to prevent post-extubation failure in patients with COPD or heart failure. The primary outcome measure was reintubation within the first 48 h after extubation. Our institutional protocol was developed by a multidisciplinary team (including physicians, nurses, and physiotherapists) and required no additional support staff in order to be implemented in the three ICUs. The three ICUs used the same protocol (implemented in 2001 in all of them). After the interruption of mechanical ventilatory support, the patients started an SBT by means of a humidified T-piece and as much oxygen as necessary to achieve an SpO2 ≥ 90%, as determined by pulse oximetry. In the beginning of the SBT, the frequency-to-tidal volume ratio (f/VT) and MIP were measured. The f/VT was measured with a respirometer model 295 (Anesthesia Associates Inc., San Marcos, CA, USA) for 1 min, whereas MIP was measured with a manometer (Famabras, Itaquaquecetuba, Brazil) and was J Bras Pneumol. 2012;38(3):364-371

defined as the most negative value produced by three consecutive inhalation trials against a unidirectional valve.(18) Patients with an f/VT < 105 and an MIP < −30 cmH2O underwent 30-120 min of SBT, being extubated after showing adequate clinical tolerance to the SBT. Clinical tolerance was defined as follows: an RR < 35 breaths/min; an SpO2 > 90%; an HR < 130 bpm with less than 20% change from baseline values; no change in mental status (drowsiness, coma, agitation, or anxiety); no signs of respiratory discomfort; no diaphoresis; and no signs of difficulty in breathing (use of accessory respiratory muscles or paradoxical thoracoabdominal movement). Patients with an f/VT ≥ 105, an MIP ≥ −30 cmH2O, or clinical intolerance to the SBT returned to MV, and the weaning trial was repeated every 24 h. In the non-protocol group, patients were weaned either with pressure support ventilation without tube compensation or with a T-piece trial, being extubated at the discretion of the attending intensivist. The duration of the T-piece trial ranged from 10 min to 180 min (being determined by the attending physician), and the pressure support level was reduced to 10 cmH2O or less prior to extubation. Ventilatory parameters such as f/VT and MIP were not measured in the non-protocol group. The decision to extubate was based on the clinical judgment of the attending physician, and SBT tolerance was defined as the absence of signs of respiratory discomfort, diaphoresis, or increased work of breathing, including the use of accessory respiratory muscles or paradoxical thoracoabdominal movement. Data were expressed as means and standard deviations or as proportions. Baseline differences between the two groups were analyzed by the Student’s t-test or the Mann-Whitney test for continuous variables and the chi-square test for categorical variables, including Fisher’s exact test. Pearson’s and Spearman’s correlation coefficients were used for correlations of parametric and non-parametric variables, respectively. For all statistical analyses, we used the Statistical Package for the Social Sciences, version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Statistical significance was set at p < 0.05.

Results The study sample comprised 731 difficultto-wean patients. Of those, 533 (72.9%) were included in the protocol group and 198 were

Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients

included in the non-protocol group. The baseline characteristics of the patients are shown in Table 1. The groups were similar with respect to age, gender, number of days on MV prior to the weaning trial, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score at admission, ventilatory parameters, and blood gas results. Post-operative patients were more frequently included in the protocol group than in the non-protocol group (42.4% vs. 26.4%; p < 0.001), as were septic patients (23.8% vs. 11.6%; p < 0.001). In contrast, COPD patients were more frequently included in the non-protocol group than in the protocol group (44.4% vs. 17.6%; p < 0.001). Coronary artery disease was more common in the protocol group than in the non-protocol group (12.1% vs. 5.0%; p = 0.004; Table 1). Of the 533 patients included in the protocol group, 226 (42.4%) were post-operative patients, 127 (23.8%) had been admitted with sepsis, and 94 (17.6%) had COPD. The mean age was 63 ± 23 Table 1 - Baseline characteristics of the patients.a Characteristic Protocol group All ES (n = 533) (n = 462) Age, yearsb 63 ± 23 61 ± 20 Male gender 362 (67.9) 311 (67.3) APACHE II scoreb 18 ± 10 17 ± 11 Cause of ARF COPD exacerbation 94 (17.6) 68 (14.7) Neurological disorder 86 (16.2) 76 (16.5) Sepsis 127 (23.8)* 112 (24.3)*** Post-operative ARF 226 (42.4)* 206 (44.5)**** Comorbidities Diabetes 60 (11.2) 45 (9.7)**** End-stage chronic 34 (6.3) 21 (4.5)*** renal failure Hypertension 103 (19.3) 74 (16)*** Ischemic heart disease 65 (12.1)** 49 (10.6)**** Cirrhosis 6 (1.1) 4 (0.9) Cancer 36 (6.7) 23 (5.0) Ventilatory (PSV) and ABG parametersb PaO2, mmHg 80 ± 23 79 ± 20 PaCO2, mmHg 32 ± 5 31 ± 4 RR, breaths/min 22 ± 6 21 ± 4**** MV prior to weaning 5.0 ± 1.4 4.4 ± 2.0*** trial, daysb

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years, the mean APACHE II score at admission was 18 ± 10, and 67.9% were male. Extubation failure occurred in 71 patients (13.3%), of whom 26 (36.6%) had COPD (Table 1). Of the 198 patients included in the non-protocol group, 52 (26.4%) were postoperative patients, 23 (11.6%) had been admitted with sepsis, and 88 (44.4%) had COPD. The mean age was 60 ± 18 years, the mean APACHE II score was 19 ± 9, and 51.0% were male (Table 1). In addition, 134 patients were weaned with a T-piece trial, with an extubation failure rate of 30.5%, whereas 64 were weaned with pressure support ventilation, with an extubation failure rate of 29.6%. The extubation failure rate was significantly higher in the non-protocol group than in the protocol group (30.4% vs. 13.3%; p < 0.001; Table 2). The causes of reintubation were postextubation upper airway obstruction (in 4%), aspiration or excessive secretions (in 11%),

EF (n = 71) 63 ± 18 51 (71.8) 18 ± 9

Non-protocol group All ES EF (n = 198) (n = 138) (n = 60) 60 ± 18 58 ± 20 61 ± 15 101 (51.0) 60 (55.5) 41 (45.5) 19 ± 9 19 ± 8 18 ± 11

26 (36.6 10 (14.1) 15 (21.2) 20 (28.1)

88 (44.4) 35 (17.6) 23 (11.6) 52 (26.4)

59 (42.8) 24 (17.4) 17 (12.3) 38 (27.5)

29 (48.3) 11 (18.3) 6 (10.0) 14 (23.4)

15 (21.1) 13 (18.3)

15 (7.5) 4 (2.0)

10 (7.2) 3 (2.1)

5 (8.3) 1 (1.6)

29 (40.8) 16 (22.5) 2 (2.8) 13 (18.3)

26 (13.1) 10 (5.0) 2 (1.0) 7 (3.5)

18 (13.0) 7 (5.1) 2 (1.4) 6 (4.3)

8 (13.3) 3 (5.0) 0 (0.0) 3 (5.0)

82 ± 26 33 ± 6 24 ± 8 6.0 ± 3.3

83 ± 19 32 ± 6 23 ± 3 5.2 ± 2.1

82 ± 20 31 ± 4 22 ± 4*** 4.9 ± 2.3***

85 ± 16 33 ± 5 25 ± 2 6.7 ± 2.9

ES: extubation success; EF: extubation failure; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; ARF: acute respiratory failure; PSV: pressure support ventilation; ABG: arterial blood gas; MV: mechanical ventilation. aValues expressed as n (%), except where otherwise indicated. bValues expressed as mean ± SD. *p < 0.001 vs. non-protocol group. **p = 0.004 vs. non-protocol group. ***p < 0.001 vs. EF. ****p < 0.05 vs. protocol group.

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Table 2 - Outcomes.a Outcome Extubation failure Non-invasive mechanical ventilation use Number of days in the ICUb Number of days on mechanical ventilationb,c Mortality in the ICU

PG (n = 533) 71 (13.3) 174 (32.6) 11 ± 4 9 ± 5 24 (4.5)

NPG (n = 198) 60 (30.4) 89 (44.9) 8 ± 3 7 ± 2 24 (12.1)

p < 0.001 0.02 < 0.001 < 0.001 0.001

PG: protocol group; and NPG: non-protocol group. aValues expressed as n (%), except where otherwise indicated. bValues expressed as mean ± SD. cNumber of days on mechanical ventilation computed after failure in the first spontaneous breathing trial and the first extubation.

encephalopathy (in 15%), and respiratory failure (in 70%). The duration of MV prior to the weaning trial (until the first failed SBT) was similar between the protocol and non-protocol groups (5.0 ±1.4 days vs. 5.2 ± 2.1 days; p > 0.05). However, the total number of days on MV (after the first failed SBT until extubation) was higher in the protocol group than in the non-protocol group (9 ± 5 days vs. 7 ± 2 days; p < 0.001), as was the length of ICU stay (11 ± 4 days vs. 8 ± 3 days; p < 0.001). Mortality was higher in the non-protocol group than in the protocol group (12.1% vs. 4.5%; p = 0.001). Table 2 shows the outcomes of the study. The extubation failure rate in the 182 COPD patients was 30.2%. Non-invasive MV was more common in the patients in whom extubation failed than in those in whom extubation was successful (87.2% vs. 75.4%; p = 0.02). In an attempt to avoid reintubation, non-invasive MV was used for 6-24 h/day, for a maximum of 72 h.

Discussion The present study included a non-selected population of patients in three medical/surgical ICUs and reflected our everyday clinical practice. The main finding was that the use of an extubation protocol resulted in a reduction in the extubation failure rates in difficult-to-wean patients. Extubation failure is known to have a significant independent association with increased in-hospital mortality among general surgical and medical patients.(11,19-21) In addition, unsuccessful extubation significantly prolongs the duration of MV and the length of ICU and hospital stays, as well as increasing the need for tracheotomy.(2,20) Protocols are designed to wean patients from MV safely and efficiently, reducing unnecessary or harmful variations in this approach. There is evidence that, under certain circumstances, J Bras Pneumol. 2012;38(3):364-371

weaning protocols can reduce the duration of MV.(14,15) However, weaning indexes can be poor predictors of extubation outcome in simple-towean patients.(21,22) We believe that a combination of indexes might have greater predictive accuracy for difficult-to-wean patients, and our protocol included a combination of such indexes (f/VT, MIP, and clinical tolerance to the SBT). In our study, weaning failure was more common in the non-protocol group, in which mortality was higher. However, because of the stricter extubation criteria, the patients in the protocol group spent more time on MV and had longer ICU stays, which might explain the higher ICU mortality in the non-protocol group. Blackwood et al.(23) showed that weaning based on institutional protocols did not reduce the duration of MV and that weaning was not associated with increased reintubation rates or ICU mortality. Tanios et al.(24) demonstrated that including f/ VT in a protocol prolonged weaning time (2.0 vs. 3.0 days; p = 0.04); in addition, that weaning predictor neither conferred survival benefit nor reduced the incidence of extubation failure.(25) A multicenter randomized controlled trial with concealed allocation compared the usual care for weaning with computer-driven weaning, and the investigators found a reduction in weaning time (5 days vs. 3 days; p = 0.01) and in the total duration of MV (12.0 days vs. 7.5 days; p = 0.003); however, the reintubation rates did not differ (23% vs. 16%; p = 0.4).(26) Kollef et al.(27) argued that protocol-guided weaning from MV is safe and leads to extubation more rapidly than does physician-directed weaning. In their study, Cox proportional hazards regression analysis, adjusting for other covariates, showed that the rate of successful weaning was significantly higher in the patients receiving protocol-directed weaning than in those receiving physician-directed weaning

Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients

(risk ratio = 1.31; 95% CI: 1.15-1.50; p = 0.03), although in-hospital mortality was similar (22.3% vs. 23.6%; p = 0.77). Marelich et al.(28) determined the effect of a single ventilator management protocol used in medical and surgical ICUs on the duration of MV and on the incidence of ventilator-associated pneumonia. The duration of MV decreased from a median of 124 h in the control group to 68 h in the protocol group (p = 0.0001) with no adverse effects on patient outcomes. In comparison with the results of that study, our results showed a lower reintubation rate (13.3%) in the multidisciplinary protocol group. Unsuccessful extubation has been reported to occur in up to 20% of patients.(1,7,14,21,23) Ely et al. (14) reported that the relative risk of successful extubation in their protocol group was 2.3 (95% CI: 1.55-2.92; p < 0.001). Factors that appear to increase the risk are the type of patient (e.g., medical patients), age > 70 years, higher severity of illness at weaning onset, use of continuous intravenous sedation, and longer duration of MV prior to extubation.(14) In the present study, COPD was found to be a major factor influencing the use of the extubation protocol, a finding that is in agreement with those of various studies. (15,19,21) However, the overall rate of reintubation in the non-protocol group was high (30.4%), which suggests that many of those patients would have been prematurely considered for extubation by many experienced critical care physicians. Nevertheless, ventilatory and arterial blood gas parameters were not different between the two groups. The strengths of the present study are the large number of patients recruited and its multicenter nature, whereas the major limitation is the study design. This was not a study on weaning; the focus was on extubation in patients in whom the SBT was successful. We did not randomly assign the weaning method. Therefore, the decision to use the protocol or not might have correlated with unmeasured outcomes. The lack of blinding might have introduced an allocation bias, meaning that the attending physicians were more reluctant to allocate COPD patients to the protocol group, although this might have been compensated by the higher number of septic patients in that group. In the non-protocol group, the criteria for tolerance to the T-piece trial and for ventilatory support were determined by the attending physician, whereas, in the protocol

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group, the strict criteria adopted minimized the subjectivity of the medical decisions. A previous trial(29) showed that non-invasive MV facilitated early extubation and improved the outcome in selected patients. In our study, non-invasive MV was used in the protocol group (in accordance with the weaning protocol) and in the non-protocol group (depending on the decision of the attending physician). Non-invasive MV was more commonly used in the non-protocol group, especially in the patients with COPD. However, it was not the purpose of the present study to assess the use of non-invasive MV during the weaning process. The implementation of an extubation protocol reduced the reintubation rate in this specific sample of difficult-to-wean patients, without reducing the duration of MV. Protocols should be developed and implemented by multidisciplinary teams. Protocols should never replace clinical judgment; rather, they should be used in order to complement it. Further studies on the impact of protocol-based weaning are needed to determine the optimal management of specific populations, as well as to validate weaning predictors used in extubation protocols.

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Impact of a mechanical ventilation weaning protocol on the extubation failure rate in difficult-to-wean patients

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About the authors Cassiano Teixeira

Intensivist. Adult ICU, Moinhos de Vento Hospital; and Central ICU, Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre. Adjunct Professor, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFCSPA, Federal University of Health Sciences of Porto Alegre – Porto Alegre, Brazil.

Juçara Gasparetto Maccari

Intensivist. Moinhos de Vento Hospital and Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Silvia Regina Rios Vieira

Coordinator. Porto Alegre Hospital de Clínicas ICU, Porto Alegre, Brazil.

Roselaine Pinheiro Oliveira

Professor. University of Santa Cruz do Sul, Santa Cruz do Sul, Brazil; Intensivist. Adult ICU, Moinhos de Vento Hospital; and Central ICU, Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Augusto Savi

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

André Sant’Ana Machado

Intensivist. Adult ICU, Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Túlio Frederico Tonietto

Intensivist. Adult ICU, Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Ricardo Viegas Cremonese

Intensivist. Adult ICU, Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Ricardo Wickert

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital and Santa Casa Hospital Complex in Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

Kamile Borba Pinto

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Fernanda Callefe

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Fernanda Gehm

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Luis Guilherme Borges

Physical Therapist. Moinhos de Vento Hospital, Porto Alegre, Brazil.

Eubrando Silvestre Oliveira

Coordinator. Moinhos de Vento Hospital ICU, Porto Alegre, Brazil.

J Bras Pneumol. 2012;38(3):364-371

Meta-análise Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados* Thirty years of prophylactic cranial irradiation in patients with small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials

Gustavo Arruda Viani, André Campiolo Boin, Veridiana Yuri Ikeda, Bruno Silveira Vianna, Rondinelli Salvador Silva, Fernando Santanella

Resumo Objetivo: Determinar o papel da irradiação craniana profilática (ICP) em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Métodos: Foi realizada uma pesquisa para selecionar estudos em várias bases de dados, com os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos randomizados, publicados em periódicos ou em anais de congressos nos últimos 30 anos, avaliando o papel da ICP sobre a mortalidade em pacientes com CPPC que receberam ICP ou não. Resultados: Foram considerados elegíveis 16 estudos clínicos randomizados, os quais envolveram 1.983 pacientes. Entre esses, 1.021 foram submetidos a ICP e 962 não foram submetidos a ICP. Houve uma redução absoluta na mortalidade de 4,4% nos pacientes submetidos a ICP quando comparados com o grupo controle (OR = 0,73; IC95%: 0,57-0,97; p = 0,01), principalmente naqueles com resposta completa à quimioterapia de indução (OR = 0,68; IC95%: 0,50-0,93; p = 0.02) e que foram submetidos a ICP ao término desse tratamento (OR = 0,68; IC95%: 0,49-0,94; p = 0.03). A diminuição da mortalidade não se correlacionou com o estádio da doença: doença limitada (OR = 0,73; IC95%: 0,55-0,97; p = 0,03) e doença extensa (OR = 0,48; IC95%: 0,26-0,87; p = 0,02). Conclusões: Nossos achados sugerem que a ICP reduz a mortalidade em pacientes com CPPC, principalmente naqueles com resposta a quimioterapia de indução e que sejam submetidos a ICP ao término desse tratamento, independentemente do estadiamento da doença. Descritores: Carcinoma de pequenas células do pulmão; Radioterapia; Análise de sobrevida.

Abstract Objective: To determine the role of prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with small cell lung cancer (SCLC). Methods: We searched various databases, selecting randomized clinical trials published in journals or conference proceedings within the last 30 years and investigating the role of PCI in the mortality of patients with SCLC, submitted to PCI or not. Results: Sixteen randomized clinical trials, collectively involving 1,983 patients, were considered eligible for inclusion. Of those 1,983 patients, 1,021 were submitted to PCI and 962 were not. Overall mortality was 4.4% lower in the patients submitted to PCI than in those who were not (OR = 0.73; 95% CI: 0.57-0.97; p = 0.01), especially among the patients showing a complete response after induction chemotherapy (OR = 0.68; 95% CI: 0.50-0.93; p = 0.02) and in those submitted to PCI after that treatment (OR = 0.68; 95% CI: 0.49-0.94; p = 0.03). That decrease did not correlate with the stage of the disease: limited disease (OR = 0.73; 95% CI: 0.55-0.97; p = 0.03); and extensive disease (OR = 0.48; 95% CI: 0.26-0.87; p = 0.02). Conclusions: Our findings suggest that PCI decreases mortality in patients with SCLC, especially in those showing a complete response after induction chemotherapy and in those submitted to PCI after that treatment, regardless of the stage of the disease. Keywords: Small cell lung carcinoma; Radiotherapy; Survival analysis.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Gustavo Arruda Viani. Avenida Marília Cecília Alves, 192, CEP 17516-660, Marília, SP, Brasil. Tel. 55 14 3454-2065. Fax: 55 14 3402-1744. E-mail: gusviani@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 19/9/2011. Aprovado, após revisão, em 22/2/2012.

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Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

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Introdução

Métodos

O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer nos EUA, sendo responsável por aproximadamente 31% e 26% de todas as mortes por câncer em homens e em mulheres, respectivamente.(1) No Brasil, a estimativa para o ano de 2010 era de que 27.630 pessoas seriam atingidas, sendo 17.800 homens e 9.830 mulheres.(2) Na prática clínica, os carcinomas de pulmão são classificados em câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão não pequenas células. O CPPC corresponde a 13-20% de todos os tipos de câncer de pulmão, tendo grande relação com o tabagismo.(3) Com relação à terapêutica do CPPC, os resultados deixam a desejar. Os regimes quimioterápicos baseados em cisplatina ainda são o melhor tratamento para esses tumores em estádio extenso, aumentando a sobrevida sem um aumento significativo da toxicidade.(3) Entretanto, apesar da alta taxa de resposta inicial ao tratamento quimioterápico (60-70% de resposta à quimioterapia nos casos de doença extensa), a sobrevida média está em torno de 10 meses.(3) Isso se deve ao fato de que, mesmo com altas taxas de resposta, as recidivas são comuns, bem como as metástases. Nos pacientes que alcançam a remissão completa, metástases cerebrais ocorrem em 50-60% dos casos após dois anos, e, em 20-30% desses, o cérebro será o único sítio aparente de recidiva. Baseados nesses dados, diversos ensaios clínicos randomizados (ECRs) têm investigado o papel da irradiação craniana profilática (ICP) em pacientes com CPPC, seja com doença extensa, seja com doença limitada.(4-19) Uma meta-análise publicada em 1999, que incluiu 7 ECRs com 987 pacientes com CPPC e resposta completa a quimioterapia, evidenciou um aumento de 5,4% na sobrevida em três anos naqueles pacientes submetidos à ICP.(20) No entanto, desde a sua publicação, diversos ECRs têm sido publicados e dúvidas ainda persistem a respeito das indicações de ICP, tanto em pacientes com doença extensa quanto nos doentes com doença limitada e sem resposta completa a quimioterapia. Além disso, há incertezas quanto à melhor dose de ICP e a toxicidade relacionada ao tratamento. Dessa forma, o objetivo primário de nossa meta-análise foi avaliar o papel da ICP na mortalidade em pacientes com CPPC, com o objetivo secundário de analisar o impacto da resposta à quimioterapia, da extensão da doença e da dose de ICP sobre a mortalidade nesses pacientes.

Os critérios de inclusão para os estudos utilizados na presente meta-análise são descritos a seguir: Foram incluídos ECRs ou revisões sistemáticas de ECRs, publicados na íntegra em periódicos ou em outras publicações (anais de congressos), com pacientes com CPPC submetidos a tratamento de indução (quimioterapia/radioterapia), comparando aqueles submetidos a ICP com aqueles não submetidos a ICP, independentemente do estádio da doença (limitada ou extensa) e da resposta ao regime quimioterápico. As intervenções estudadas foram o uso de IPC ou a observação da população do estudo. O desfecho primário avaliado na presente meta-análise foi a influência da ICP na redução da mortalidade geral. Como desfechos secundários, avaliamos essa influência em termos das doses totais de ICP (< 20 Gy; 20-25 Gy; 25-30 Gy; e > 30 Gy), da resposta completa ao tratamento de indução ou não, e do estádio da doença (extensa ou limitada). A estratégia de busca para a seleção de artigos é descrita a seguir. Foram consultadas as bases de dados Medline (Ovid) e CancerLit (Ovid) — artigos publicados entre janeiro de 1996 e dezembro de 2010 — assim como Cochrane Library (Issue 2, 2010). Foram utilizados os seguintes descritores: “prophylactic”[All Fields] AND (“skull”[MeSH Terms] OR “skull”[All Fields] OR “cranial”[All Fields]) AND (“radiotherapy”[Subheading] OR “radiotherapy”[All Fields] OR “radiotherapy”[MeSH Terms]) AND (“lung neoplasms”[MeSH Terms] OR (“lung”[All Fields] AND “neoplasms”[All Fields]) OR “lung neoplasms”[All Fields] OR (“lung”[All Fields] AND “cancer”[All Fields]) OR “lung cancer”[All Fields]) AND (“Small”[Journal] OR “small”[All Fields]) AND “cell”[All Fields] OR “cells”[MeSH Terms] OR “cells”[All Fields]). Esses termos foram então combinados com os seguintes formatos de artigos: diretrizes, revisões sistemáticas, metaanálises, revisões, ECRs e ECRs controlados. Além disso, foram pesquisados os ensaios clínicos no banco de dados The Physician Data Query (http:// www.cancer.gov/clinicaltrials/search), assim como os anais de congressos da American Society of Clinical Oncology, da American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (de 1992 a 2010), da European Society of Therapeutic Radiology and Oncology (de 2000 a 2010) e da European Society for Medical Oncology (de 1998 J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

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Viani GA, Boin AC, Ikeda VY, Vianna BS, Silva RS, Santanella F

a 2010), buscando-se resumos relevantes. Os artigos relevantes e os resumos foram selecionados e revistos por dois pesquisadores, e a lista de referências dessas fontes foram pesquisadas para estudos adicionais. Os ECRs identificados pela estratégia de busca foram analisados para determinar se eles respeitavam os critérios de inclusão. A análise dos dados coletados foi feita com o programa Review Manager, versão 5.0 (RevMan 5; Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido). Todas as análises foram feitas com base na intenção de tratamento dos pacientes, ou seja, adotamos um método pelo qual todos os pacientes designados para um grupo de tratamento foram incluídos na análise estatística de acordo com a randomização, independentemente de terem recebido tratamento ou de terem sido excluídos da análise pelos investigadores. Para as variáveis categóricas, as estimativas de risco relativo e respectivos IC95% foram calculados usando o software RevMan 5, de acordo com o método de Peto.(21) Os resultados para heterogeneidade foram testados e foram considerados significativos para um valor de p < 0,05, de acordo com os métodos desenvolvidos por DerSimonian & Laird. (22) O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando não havia evidência de heterogeneidade entre os estudos; se houvesse evidência de heterogeneidade, o modelo de efeito randômico foi usado para a meta-análise. Para cada ensaio, foram calculados OR e IC95%, apresentados em representações gráficas de tipo forest plot. Quando possível, a análise foi feita separadamente para cada grupo, definidos como ICP e observação em cada um dos dois braços. As análises de subgrupo para cada resultado foram feitas recalculando-se OR e IC95% para cada uma das seguintes comparações: resposta ou não à quimioterapia; doença extensa ou limitada; e entre os diferentes períodos de inicio da ICP em relação à quimioterapia. Nós avaliamos a heterogeneidade entre os estudos utilizando a estatística I2. Essa estatística descreve a proporção da variação total entre os estudos que são decorrentes da heterogeneidade e não do acaso. A interpretação do I2 depende da magnitude e da direção dos efeitos, bem como da força da evidência para a heterogeneidade (isto é, o valor de p pelo teste do qui-quadrado ou o IC95% para I2). Para a detecção de viés de publicação, nós utilizamos o método gráfico do tipo funnel plot. Por esse método, uma assimetria no gráfico J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

representa a presença de viés, principalmente devido à presença de estudos com amostras pequenas, que são tendenciosos ao mostrarem grandes valores de OR, e também devido ao fato de que esses tipos de estudos, sem resultados significantes, são menos prováveis de serem publicados.

Resultados Um total de 16 ECRs,(4-19) publicados entre 1977 e 2007, foram considerados elegíveis para a inclusão no presente estudo. Suas principais características estão resumidas na Tabela 1. O número total de pacientes elegíveis incluídos foi de 1.983, com 1.021 pacientes randomizados para o grupo ICP e 962 pacientes para o grupo controle. Em 7 estudos (894 pacientes),(4,5,7,11,15) foi avaliado o papel da ICP em pacientes que tiveram uma resposta completa após a quimioterapia de indução. Em 5 estudos,(6,9,12-14) foi avaliado o papel da ICP administrada no início da quimioterapia de indução em pacientes considerados como livres de metástases cerebrais. Em 7 estudos (894 pacientes),(4,5,7,11,15) foi avaliado o papel da ICP em pacientes que a receberam durante a quimioterapia de indução. Em 2 estudos,(6,8) a ICP foi dada como tratamento de consolidação no final da quimioterapia, antes da avaliação da resposta. Em 10 estudos,(4-6,11,12,14,15) foram incluídos pacientes independentemente do estadiamento da doença (local ou extensa).(6-9,13) Por outro lado, em 6 estudos, foram incluídos somente pacientes com doença limitada, enquanto, em apenas 1 estudo, foram incluídos somente aqueles com doença extensa.(16)

Mortalidade geral Todos os 16 estudos reportaram os resultados sobre mortalidade em um ano, resultando em 1.983 pacientes (1.021 submetidos a ICP e 962 sem ICP). Combinando-se os dados dos 16 estudos, a ICP foi associada com uma redução significativa na mortalidade geral dos pacientes com CPPC, quando comparados com os pacientes sem ICP (OR = 0,73; IC95%: 0,57-0,97; p = 0,01), com uma redução absoluta na mortalidade de 4,4%, ou seja, para cada 25 pacientes tratados, evita-se uma morte (Figura 1). Não houve heterogeneidade através dos estudos (p = 0,3), demonstrando que os resultados são válidos.

Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

Tabela 1 - Características dos estudos incluídos na presente meta-análise. Estudos Pacientes, n Dose ICP, Gy/frações, n Estadiamento (15) Aisner et al. 29 30/10 Limitado/extenso Arriagada et al.(4) 300 24/8 Limitado/extenso Beiler et al.(12) 54 24/8 Limitado/extenso Cao et al.(18) 51 25,2-30,6/14-16 Limitado Eagan et al.(8) 30 36/20 Limitado Gregor et al.(7) 314 8-36/1-18 Limitado/extenso Hansen et al.(10) 109 40/20 Limitado Jackson et al.(6) 29 30/10 Limitado/extenso Kristjansen et al.(19) 55 24/8 Limitado/extenso Laplanche et al.(5) 211 24/8 Limitado/extenso Maurer et al.(14) 153 30/10 Limitado/extenso Niiranen et al.(13) 51 40/20 Limitado Ohonoshi et al.(11) 46 40/20 Limitado/extenso Seydel et al.(9) 217 30/10 Limitado Slotman et al.(16) 286 20-30/5-12 Extenso Wagner et al.(17) 32 24/8 Limitado/extenso

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Realização da ICP TQ TQ IQ TQ NR TQ NR IQ NR TQ IQ IQ TQ IQ TQ TQ

ICP: irradiação craniana profilática; TQ: ao término da quimioterapia; IC: no início da quimioterapia; e NR: não relatado.

Estudo ou subgrupo Aisner Arriagada Beiler Cao Kristjansen Eagan Gregor Hansen Jackson Laplanche Maurer Niiranen Ohonoshi Seydeu Slotman Wagner

Peso, % 1,10 9,40 2,10 4,10 2,40 1,10 16,20 3,80 1,40 11,70 9,50 1,80 1,40 20,80 11,80 1,70

Peto OR, (IC95%)

Peto Odds Ratio Peto, Fixed, 95% CI

2,05 (0,20-21,36) 1,43 (0,65-3,14) 0,49 (0,09-2,57) 0,61 (0,18-2,00) 0,76 (0,16-3,64) 2,05 (0,20-21,36) 0,53 (0,29-0,98) 0,36 (0,10-1,24 0,35 (0,04-2,81) 0,72 (0,36-1,47) 0,97 (0,44-2,13) 0,62 (0,10-3,86) 1,00 (0,13-7,60) 0,95 (0,56-1,61) 0,43 (0,21-0,87) 0,73 (0,57-0,93)

Total 100,00 0,73 (0,57-0,93) Total de eventos Heterogeneidade: qui-quadrado = 11,02; df = 15 (p = 0,75); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z = 2,53 (p = 0,01) Figura 1 - Mortalidade geral. df: degrees of freedom.

Mortalidade e a resposta à quimioterapia Uma análise de subgrupo foi realizada para se avaliar o impacto da resposta à quimioterapia sobre a mortalidade. Desse modo, os resultados foram estratificados de acordo com a avaliação

0.001 0.1 1 10 1000 Favours experimental Favours control

da resposta a quimioterapia, gerando dois grupos: aquele com resposta completa à quimioterapia e aquele sem resposta à quimioterapia. A análise de subgrupos identificou que os pacientes com resposta à quimioterapia (1.320 pacientes em 9 estudos) se beneficiaram do uso da ICP (OR = 0,68; IC95%: 0,50-0,93; p = 0,02), com uma redução J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

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absoluta na mortalidade de 5%, ou seja, para cada 20 pacientes tratados, evita-se uma morte (Figura 2). Por outro lado, não houve qualquer benefício da ICP para os pacientes sem resposta a quimioterapia (663 pacientes em 7 estudos; OR = 0,81; IC95%: 0,56-1,19; p = 0,29). Não houve heterogeneidade através dos estudos (p = 0,57), demonstrando que os resultados são válidos.

Mortalidade e estádio da doença Uma análise de subgrupo foi realizada para avaliar o impacto da extensão da doença sobre a mortalidade. Para isso, os resultados foram estratificados de acordo com o estádio do CPPC, gerando dois grupos: doença limitada e doença

extensa. A análise de subgrupos identificou que os pacientes com doença limitada (1.305 pacientes em 12 estudos) se beneficiaram do uso da ICP (OR = 0,73; IC95%: 0,55-0,97; p = 0,03), com uma redução absoluta na mortalidade de 4%, ou seja, para cada 25 pacientes tratados, evita-se uma morte em um ano (Figura 3). Para a doença extensa, também houve beneficio do uso de ICP (423 pacientes em 8 estudos; OR = 0,48; IC95%: 0,26-0,87; p = 0,02), com uma redução absoluta na mortalidade de 8%, ou seja, para cada 12 pacientes tratados, evita-se uma morte em um ano (Figura 3). Não houve heterogeneidade através dos estudos (p = 0,83), demonstrando que os resultados são válidos.

Estudo ou subgrupo Peso, % Peto OR, (IC95%) Peto Odds Ratio Peto, fixed, 95% CI Resposta completa a quimioterapia Aisner 1,10 2,05 (0,20-21,36) Arriagada 9,40 1,43 (0,65-3,14) Cao 4,10 0,61 (0,18-2,00) Kristjansen 2,40 0,76 (0,16-3,64) Gregor 16,20 0,53 (0,29-0,98) Laplanche 11,70 0,72 (0,36-1,47) Ohonoshi 1,40 1,00 (0,13-7,60) Slotman 11,80 0,43 (0,21-0,87) Wagner 1,70 0,73 (0,11-4,78) Subtotal 59,60 0,68 (0,50-0,93) Total de eventos Heterogeneidade: qui-quadrado = 6,67; df = 8 (p = 0,57); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z=2,41 (p = 0,02) Sem resposta completa a quimioterapia Beiler 2,10 0,49 (0,09-2,57) Eagan 1,10 2,05 (0,20-21,36) Hansen 3,80 0,36 (0,10-1,24) Jackson 1,40 0,35 (0,04-2,81) Maurer 9,50 0,97 (0,44-2,81) Niiranen 1,80 0,62 (0,10-3,86) Seydeu 20,80 0,95 (0,56-1,61) Subtotal 40,40 0,81 (0,56-1,19) Total de eventos Heterogeneidade: qui-quadrado = 3,84; df = 6 (p = 0,70); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z = 1,06 (p = 0,29) Total 100,00 0,73 (0,57-0,93) Total de eventos Heterogeneidade: qui-quadrado = 11,02; df = 15 (p = 0,75); I2 = 0% 0.01 0.1 1 10 100 Teste para efeito geral: Z = 2,53 (p = 0,01) Favours experimental Favours control Teste para diferenças no subgrupo: qui-quadrado = 0,51; df = 1 (p = 0,48); I2 = 0% Figura 2 - Mortalidade e resposta à quimioterapia. df: degrees of freedom.

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Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

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Estudo ou subgrupo

RCP Sem RCP Peso, Peto OR, (IC95%) % Eventos Total Eventos Total Doença Limitada Aisner 11 12 5 6 0,70 2,22 (0,11-45,94) Arriagada 108 124 105 120 11,50 0,96 (0,45-2,05) Cao 17 26 19 25 4,60 0,61 (0,18-2,00) Kristjansen 19 23 17 18 1,90 0,34 (0,05-2,19) Eagan 14 15 13 15 1,20 2,05 (0,20-21,36) Gregor 152 192 105 1129 17,90 0,53 (0,29-0,97) Hansen 46 54 52 55 4,20 0,36 (0,10-1,24) Laplanche 64 83 78 95 12,20 0,73 (0,35-1,53) Niiranen 22 25 24 26 1,90 0,62 (0,10-3,86) Ohonoshi 14 16 12 14 1,50 1,16 (0,15-9,24) Seydeu 55 107 58 110 23,10 0,95 (0,56-1,61) Wagner 11 14 10 11 1,50 0,41 (0,05-3,42) Subtotal 691 614 82,20 0,73 (0,55-0,97) Total de eventos 533 498 Heterogeneidade: qui-quadrado = 6,26; df = 11 (p = 0,86); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z = 2,19 (p = 0,03) Doença extensa Aisner 2 3 7 8 0,60 0,28 (0,01-7,44) Arriagada 25 25 30 31 0,40 6,09 (0,12-313,90) Kristjansen 5 5 7 9 0,70 5,39 (0,27-109,47) Gregor 1 2 1 1 0,40 0,22 (0,00-14,26) Laplanche 15 17 16 16 0,80 0,13 (0,01-2,26) Ohonoshi 6 7 8 9 0,80 0,76 (0,04-13,73) Slotman 117 143 132 143 13,70 0,40 (0,20-0,79) Wagner 3 3 3 4 0,40 5,75 (0,11-302,04) Subtotal 205 221 17,80 0,48 (0,26-0,87) Total de eventos 174 204 Heterogeneidade: qui-quadrado = 7,00; df = 7 (p = 0,43); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z = 2,40 (p = 0,02) Total 896 835 100,00 0,68 (0,52-0,87) Total de eventos 707 702 Heterogeneidade: qui-quadrado = 14,83; df = 19 (p = 0,73); I2 = 0% 0.01 0.01 1 10 100 Teste para efeito geral: Z = 3 (p = 0,003) Teste para diferenças no subgrupo: qui-quadrado = 1,57; df = 1 (p = 0,21); I2 = 36,1% Figura 3 - Mortalidade e estádio da doença. RCP: resposta completa à quimioterapia; df: degrees of freedom.

Mortalidade e tempo para a realização da ICP Na análise de subgrupo para a avaliação do tempo para a realização da ICP em relação ao tratamento de indução, foram criados dois grupos: ICP realizada no início do tratamento de indução (quimioterapia/radioterapia) e ICP após o tratamento de indução. A análise de subgrupos identificou que o grupo ICP realizada após o tratamento de indução (1.320 pacientes em 9

estudos) se beneficiou do uso da ICP (OR = 0,68; IC95%: 0,49-0,94; p = 0,03), com uma redução absoluta na mortalidade de 5%, ou seja, para cada 20 pacientes tratados, evita-se uma morte (Figura 4). Por outro lado, não houve qualquer benefício de ICP para o grupo ICP no início do tratamento de indução (663 em 7 estudos; OR = 0,81; IC95%: 0,56-1,19; p = 0.29). Não houve heterogeneidade através dos estudos (p = 0,57), demonstrando que os resultados são válidos. J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

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Estudo ou subgrupo

RCP Sem RCP Peso, Peto OR, Peto Odds Ratio % (IC95%) Peto, Fixed, 95% CI Eventos Total Eventos Total Início da quimioterapia Beiler 33 37 35 37 2,30 0,49 (0,09-2,57) Jackson 12 15 13 14 1,50 0,35 (0,04-2,81) Maurer 62 78 60 75 10,40 0,97 (0,44-2,13) Niiranen 22 25 24 26 1,90 0,62 (0,10-3,86) Seydeu 55 107 58 110 22,80 0,95 (0,56-1,61) Subtotal 262 262 39,00 0,86 (0,58; 1,30) Total de eventos 184 190 Heterogeneidade: qui-quadrado = 1,50; df = 4 (p = 0,83); I2 = 0% Teste para efeito geral: Z = 0,70 (p = 0,48) Término da quimioterapia Aisner 14 15 13 15 1,20 2,05 (0,20-21,36) Arriagada 133 144 135 151 10,30 1,43 (0,65-3,14) Cao 17 26 19 25 4,50 0,61 (0,18-2,00) Gregor 154 194 106 120 17,70 0,53 (0,29-0,98) Laplanche 80 100 94 11 12,80 0,72 (0,36-1,47) Ohonoshi 21 23 21 23 1,60 1,00 (0,13-7,60) Slotman 119 143 132 143 12,90 0,43 (0,21-0,87) Subtotal 645 588 61,00 0,68 (0,49-0,94) Total de eventos 538 520 Heterogeneidade: qui-quadrado = 6,65; df = 6 (p = 0,35); I2 =1,0% Teste para efeito geral: Z = 2,37 (p = 0,02) Total 907 850 100,00 0,74 (0,58-0,96) Total de eventos 722 710 0.01 0.1 10 100 1 Heterogeneidade: qui-quadrado = 9,01; df = 11 (p = 0,62); I2 = 0% Favours Favours Teste para efeito geral: Z = 2,29 (p = 0,02) experimental control Teste para diferenças no subgrupo: qui-quadrado = 0,86; df = 1 (p = 0,35); I2 = 0% Figura 4 - Mortalidade e tempo para realização da irradiação craniana profilática. RCP: resposta completa à quimioterapia; df: degrees of freedom.

Mortalidade e dose de ICP Na análise de subgrupo para a avaliação das diferentes doses e a mortalidade geral, foram criados quatro grupos com base nos níveis de dose: < 20 Gy; de 20-25 Gy; de 25-30 Gy; e > 30 Gy. Com essa estratificação, não houve beneficio para a redução de mortalidade em nenhum dos subgrupos, evidenciando que não houve uma relação entre o aumento de dose com a redução da mortalidade (OR = 0,81; IC95%: 0,56-1,19; p = 0.29).

Discussão No final da década de 1970, os ECRs comparando o tratamento de pacientes com CPPC em remissão completa, com e sem ICP, consistentemente revelaram uma diminuição J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

significativa na incidência de metástases cerebrais e sem o aumento de complicações neurológicas evidentes nos pacientes tratados com ICP.(6,810,12) Entretanto, os resultados permaneceram inconclusivos em relação ao beneficio da ICP sobre a sobrevida global até a década de 1990, quando, em 1999, com o objetivo de orientar e guiar as recomendações para a prática clínica em pacientes com CPPC, uma meta-análise foi realizada, a qual incluiu 7 ECRs, com 987 pacientes.(20) Os critérios para inclusão dos ensaios clínicos naquela metaanálise foram limitados (pacientes que haviam sido tratados com quimioterapia sistêmica, com ou sem radioterapia torácica, resposta clínica completa e que foram posteriormente randomizados para receber ou não ICP). O novo e importante achado oriundo daquela meta-análise foi a melhora significativa na sobrevida global e na sobrevida livre de doença para os pacientes submetidos

Trinta anos de irradiação craniana profilática em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

à ICP. Entretanto, desde a publicação daquela meta-análise, dúvidas ainda persistem quanto ao tempo ideal do início da ICP em relação à quimioterapia, se realmente há benefícios no uso da ICP para pacientes com doença extensa e qual a dose de radioterapia é mais efetiva. Dessa forma, o objetivo primário de nossa meta-análise foi tentar avaliar quais subgrupos de pacientes com CPPC mais se beneficiam do uso da ICP. Avaliando 1.983 pacientes incluídos em 16 ECRs, nossos dados demonstram que a ICP reduz a mortalidade por CPPC em aproximadamente 4%, principalmente nos pacientes com resposta completa a quimioterapia e com a realização da ICP ao término da quimioterapia de indução, independentemente do estádio da doença. Esses resultados são semelhantes àqueles da metaanálise publicada em 1999, na qual o benefício da ICP foi de 5,4%.(20) No entanto, a presente meta-análise difere da anterior devido à inclusão de ECRs com pacientes com doença extensa e sem resposta à quimioterapia. Em uma segunda meta-análise, publicada em 2001, Meert et al.(23) avaliaram o benefício da ICP em pacientes com CPPC oriundos de 12 ECRs (total de 1.547 pacientes). Os critérios de inclusão naquela meta-análise foram similares aos nossos, permitindo a inclusão de ECRs com pacientes com doença extensa, com ou sem resposta completa a quimioterapia. Entretanto, Meert et al.(23) não conseguiram evidenciar qualquer beneficio para a sobrevida global nos pacientes com doença extensa ou naqueles que não tinham sido submetidos à tomografia de crânio antes da randomização. Além disso, outro resultado obtido em nossa meta-análise — e não observado nas meta-análises anteriores — foi a redução da mortalidade para os pacientes que receberam ICP após a quimioterapia de indução. Para nós, esse resultado deve ser interpretado com cautela, já que, em nenhum momento, ele reflete o tempo, em meses ou em dias, no qual a ICP deva ser feita, mas sim, provavelmente, isso reflete a seleção de pacientes com boas taxas de resposta ao tratamento inicial, os quais se beneficiarão do tratamento. Consequentemente, esse dado realmente confirma a resposta à quimioterapia de indução, parcial ou completa, como um marcador prognóstico importante para a seleção e a orientação do tratamento. Além disso, tal resultado levanta a hipótese de que pacientes com qualquer resposta a quimioterapia de indução podem se beneficiar

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da ICP em termos de mortalidade, pois foram incluídos os pacientes com qualquer resposta à quimioterapia de indução. Em relação à dose da ICP, evidências indiretas, oriundas da metaanálise citada anteriormente,(20) apoiam que doses elevadas de ICP reduzem a incidência de metástases cerebrais. A análise da dose naquele estudo foi feita através da estratificação da ICP em quatro níveis de dose (8 Gy; 24-25 Gy; 30 Gy; e 36-40 Gy).(20) Uma tendência estatisticamente significativa para um melhor controle das metástases cerebrais foi observada com doses totais crescentes de radiação. Recentemente, a dose de radiação da ICP foi diretamente avaliada em um ensaio clínico multicêntrico de fase III, no qual 720 pacientes com CPPC em estádio limitado e com resposta completa ao tratamento inicial foram aleatoriamente randomizados para ICP com dose de 25 Gy em 10 frações ou de 36 Gy (administradas em 18 frações de 2 Gy ao dia ou em 24 frações de 1,5 Gy, administradas duas vezes ao dia).(24) Entre os pacientes randomizados para o braço de tratamento com 36 Gy, 78% receberam a ICP uma vez por dia. Em dois anos, as taxas de incidência de metástases cerebrais foram de 23% e de 29% para as doses de 36 Gy e 25 Gy, respectivamente. Essa diferença não foi estatisticamente significativa (hazard ratio [HR] = 0,80; IC95%: 0,57-1,11). No entanto, a dose de 36 Gy foi associada com uma taxa significativamente mais baixa de sobrevida em dois anos (37% vs. 42%; HR = 1,20; IC95%: 1,001,44). Até o momento, não há nenhuma explicação óbvia para o aumento da mortalidade no grupo tratado com doses mais elevadas de ICP naquele estudo.(24) Em nosso estudo, ao avaliarmos a dose de ICP, não encontramos nenhuma diferença estatisticamente significativa na mortalidade entre os estudos que usaram os diferentes níveis de dose estudados. Entretanto, esses resultados não foram avaliados em relação à resposta à quimioterapia ou ao estádio da doença, o que possivelmente pode mascarar qualquer efeito do aumento da dose sobre a mortalidade. Em conclusão, a presente meta-análise sugere que a ICP reduz a mortalidade em pacientes com CPPC, principalmente naqueles com resposta à quimioterapia de indução e submetidos a ICP ao término desse tratamento, independentemente do estadiamento da doença. Dessa forma, esses dados levantam a hipótese de que pacientes com qualquer tipo de resposta à quimioterapia de J Bras Pneumol. 2012;38(3):372-381

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Viani GA, Boin AC, Ikeda VY, Vianna BS, Silva RS, Santanella F

indução possam se beneficiar da ICP e não apenas os pacientes com resposta completa, como indicado em meta-análises prévias. Consequentemente, a ICP deveria ser dada como tratamento padrão em futuros estudos envolvendo esse tipo de pacientes.

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Sobre os autores Gustavo Arruda Viani

Professor Assistente. Departamento de Radioterapia e Oncologia, Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

André Campiolo Boin

Acadêmico de Medicina. Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

Veridiana Yuri Ikeda

Acadêmica de Medicina. Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

Bruno Silveira Vianna

Acadêmico de Medicina. Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

Rondinelli Salvador Silva

Acadêmico de Medicina. Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

Fernando Santanella

Médico Residente em Clínica Médica. Faculdade de Medicina de Marília – FAMEMA – Marília (SP) Brasil.

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Comunicação Breve Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na atenção básica em Fortaleza, Ceará* Prevalence of HIV infection in tuberculosis patients treated at primary health care clinics in the city of Fortaleza, Brazil

Helder Oliveira e Silva, Marcelo Luiz Carvalho Gonçalves

Resumo O objetivo deste trabalho foi determinar a prevalência da infecção pelo HIV em indivíduos com ≥ 15 anos de idade e diagnóstico confirmado de tuberculose, acompanhados em Centros de Saúde da Família de Fortaleza (CE). Uma amostra aleatória de 110 pacientes com diagnóstico de tuberculose de 26 Centros de Saúde da Família foi incluída no estudo, realizado entre os meses de janeiro e maio de 2009. Todos os participantes responderam a um questionário com dados sociodemográficos e clínicos e realizaram sorologia para o HIV. Nesta amostra, a prevalência de coinfecção tuberculose/HIV foi de 3,6% (IC95%: 0,2-7,0). Descritores: Tuberculose; Soroprevalência de HIV; Atenção primária à saúde.

Abstract The objective of this study was to determine the prevalence of HIV infection among individuals ≥ 15 years of age with a confirmed diagnosis of tuberculosis and treated at family health care clinics in the city of Fortaleza, Brazil. We evaluated a random sample of 110 patients with tuberculosis, treated at a total of 26 family health care clinics between January and May of 2009. All of the participants completed a questionnaire regarding sociodemographic and clinical data, and all underwent HIV testing. In this sample, the prevalence of tuberculosis/ HIV co-infection was 3.6% (95% CI: 0.2-7.0). Keywords: Tuberculosis; HIV seroprevalence; Primary health care.

A tuberculose permanece sendo um agravo com forte impacto no perfil de morbidade e mortalidade no Brasil. É mais frequente nos grandes centros urbanos, atingindo principalmente os indivíduos com maior vulnerabilidade social. O surgimento do HIV, no início dos anos 80, trouxe uma mudança no perfil clínico e epidemiológico da tuberculose.(1) A infecção pelo HIV tornou-se um importante fator de risco para o desenvolvimento da tuberculose.(1,2) Na presença da coinfecção, a progressão para a doença é estimada em 10% ao ano.(3) Estima-se que, no mundo, 9% dos pacientes com diagnóstico de tuberculose estejam infectados pelo HIV(4) e que o número de coinfectados atinja globalmente seis milhões de pessoas.(5) O Brasil notifica, em média, 85.000 casos de tuberculose por ano, sendo que aproximadamente 8% dos

portadores de tuberculose são também infectados pelo HIV.(6) O Ministério da Saúde recomenda que todos os pacientes com tuberculose sejam submetidos à testagem sorológica para o HIV.(7) Tal procedimento possibilita um diagnóstico precoce da infecção pelo HIV, permitindo, quando indicado, o início da terapia antirretroviral, gerando uma consequente diminuição de sua morbidade e mortalidade e constituindo-se em uma importante ferramenta para a elaboração e execução de políticas públicas. O propósito do presente estudo transversal foi calcular a prevalência da infecção pelo HIV em indivíduos com tuberculose atendidos nos Centros de Saúde da Família (CSF) de Fortaleza, CE, unidades responsáveis pela atenção básica no município. Em 2008, aproximadamente 81% dos casos de tuberculose de Fortaleza foram

* Trabalho realizado na Secretaria Municipal de Saúde de Fortaleza e na Secretaria da Saúde do Estado do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil. Endereço para correspondência: Marcelo Luiz Carvalho Gonçalves. IPEC/Fiocruz, Avenida Brasil, 4365, Manguinhos, CEP 21040360, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel. 55 21 8585-2408. E-mail: mlcg@ig.com.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Fundo Global Tuberculose Brasil. Recebido para publicação em 10/10/2011. Aprovado, após revisão, em 29/2/2012.

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Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na atenção básica em Fortaleza, Ceará

notificados na atenção básica.(8) O município possui 114 bairros, distribuídos em seis regiões administrativas. A amostragem dos CSF foi realizada de forma aleatória, sendo sorteados 30 unidades dentro do universo dos 90 CSF existentes na ocasião. O sorteio desses CSF ocorreu de forma estratificada, levando em consideração o número de unidades de saúde em cada uma das seis regiões administrativas. O cálculo amostral foi realizado com o auxílio do programa Epi Info, versão 3.5.1. Para um total de 2.038 casos de tuberculose notificados em 2008, e considerando-se uma prevalência esperada de infecção pelo HIV nos casos de tuberculose de 8,0%,(6) com uma precisão de 5,0%, a amostra mínima necessária para o cálculo da proporção de pacientes com a coinfecção tuberculose/HIV, com um nível de confiança de 95%, foi de 107 pacientes. Os pesquisadores contataram pessoalmente os enfermeiros responsáveis pelo programa de tuberculose dos CSF sorteados para o estudo, explicando os procedimentos da pesquisa. Esses fizeram o recrutamento dos pacientes e o preenchimento do instrumento de coleta de dados. A coleta de dados nos CSF ocorreu no período entre janeiro e maio de 2009. Todos os pacientes com diagnóstico de tuberculose atendidos sequencialmente nas unidades de saúde e que preencheram os critérios de inclusão foram convidados a participar do estudo, até o preenchimento do número amostral mínimo. Foram considerados os seguintes critérios de inclusão: residência no município; idade ≥ 15 anos; início de acompanhamento da tuberculose na atenção básica a partir de setembro de 2008; e diagnóstico de tuberculose confirmado de acordo com os seguintes critérios estabelecidos pelo Ministério da Saúde(7): duas baciloscopias positivas, ou uma baciloscopia positiva e uma radiografia de tórax sugestiva de tuberculose, ou um exame de cultura positiva para Mycobacterium tuberculosis, ou um resultado de biópsia compatível com tuberculose. A coleta de dados foi realizada por meio de um questionário, avaliando as variáveis sexo, idade, estado civil, escolaridade em anos, forma clínica da tuberculose e sorologia para o HIV. A sorologia para o HIV foi realizada no laboratório público de referência do município, seguindo o fluxo regular de exames das unidades de saúde. Os dados foram analisados no programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.5

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(SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para a variável sorologia para o HIV, foi considerado o intervalo de confiança de 95%. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Fortaleza, parecer nº 356/2008. Os pacientes que aceitaram participar foram informados dos objetivos da pesquisa e, após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, foram incluídos no estudo. Dos 30 CSF sorteados e contatados, 26 devolveram os instrumentos de coleta devidamente preenchidos. Todos os pacientes consecutivamente atendidos nessas 26 unidades e com diagnóstico confirmado de tuberculose foram convidados a participar do estudo. Do total de 114 pacientes convidados, 4 (3,5%) não desejaram participar. Os 110 pacientes incluídos na pesquisa tiveram início de tratamento da tuberculose entre os meses de setembro de 2008 e maio de 2009. A média de idade dos pacientes foi de 40,3 ± 16,7 anos (variação: 16-90 anos). A Tabela 1 apresenta o perfil sociodemográfico dos 110 pacientes incluídos no estudo. A prevalência da infecção pelo HIV nos pacientes com tuberculose avaliados foi de 3,6% (IC95%: 0,2-7,0). Dentre os 106 pacientes com tuberculose e com sorologia negativa para o HIV, 98 (92,5%) apresentaram a forma pulmonar da doença. Desses 98 pacientes, 93 (94,9%) apresentaram baciloscopia positiva. Dos 4 pacientes infectados pelo HIV, 2 (50,0%) apresentaram a forma pulmonar, ambos com baciloscopia positiva. Os pacientes com tuberculose extrapulmonar tiveram a confirmação do diagnóstico em unidades de atenção secundária, sendo encaminhados para tratamento nas unidades básicas de saúde. Não houve registro sobre a realização de cultura para micobactérias nos pacientes com tuberculose extrapulmonar. A confirmação do diagnóstico nesses pacientes ocorreu por meio de exame histopatológico. Nas últimas décadas, houve um aumento na incidência das formas extrapulmonares, principalmente devido à expansão da AIDS. Em indivíduos com imunodeficiência, as formas extrapulmonares são mais frequentes do que entre os imunocompetentes.(9) A prevalência da infecção pelo HIV em indivíduos com tuberculose no Brasil é estimada em 8% pelo Ministério da Saúde. Estudos em diversas regiões do país têm apresentado uma grande amplitude de variação dessa prevalência, J Bras Pneumol. 2012;38(3):382-385

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Silva HO, Gonçalves MLC

Tabela 1 - Perfil sociodemográfico dos pacientes com diagnóstico de tuberculose e com resultado conhecido da sorologia para o HIV, acompanhados nos Centros de Saúde da Família do município de Fortaleza, CE, 2009.a Variável HIV negativo HIV positivo Total (n = 106) (n = 4) (n =110) Sexo Masculino 69 (65,1) 3 (75,0) 72 (65,5) Feminino 37 (34,9) 1 (25,0) 38 (34,5) Faixa etária (em anos) < 20 11 (10,4) 11 (10,0) 20-29 20 (18,9) 20 (18,2) 30-39 26 (24,5) 2 (50,0) 28 (25,5) 40-49 18 (16,9) 2 (50,0) 20 (18,2) 50-59 16 (15,1) 16 (14,5) ≥ 60 15 (14,2) 15 (13,6) Estado civil Casado 54 (50,9) 2 (50,0) 56 (50,9) Solteiro 43 (40,6) 2 (50,0) 45 (40,9) Divorciado 4 (3,8) 4 (3,7) Viúvo 5 (4,7) 5 (4,5) Escolaridade, anos 0 12 (11,3) 1 (25,0) 13 (11,8) 1-3 19 (17,9) 19 (17,3) 4-7 40 (37,7) 2 (50,0) 42 (38,2) 8-11 27 (25,5) 1 (25,0) 28 (25,5) ≥ 12 8 (7,6) 8 (7,2)

de 0,8% a 30%, em função do local estudado e da metodologia utilizada.(10-13) A solicitação da pesquisa de anticorpos para a detecção da infecção pelo HIV em pacientes com diagnóstico de tuberculose no Brasil ainda é baixa. Em aproximadamente 50% dos pacientes, o resultado sorológico é conhecido em momento oportuno.(14) A detecção precoce da coinfecção tuberculose/HIV permite a adoção de medidas terapêuticas adequadas, como o início da terapia antiretroviral e a profilaxia de infecções oportunistas, reduzindo os custos com internações e melhorando a qualidade de vida dos pacientes. Uma estratégia viável e de fácil operacionalização com o objetivo de melhorar a cobertura do teste sorológico para o HIV nos pacientes com diagnóstico de tuberculose é a utilização de testes rápidos nas unidades de saúde da rede de atenção básica.

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Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na atenção básica em Fortaleza, Ceará

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Sobre os autores Helder Oliveira e Silva

Enfermeiro. Secretaria Municipal de Saúde de Fortaleza e Secretaria da Saúde do Estado do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil.

Marcelo Luiz Carvalho Gonçalves

Médico Assistente. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz; e Professor. Universidade Gama Filho, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo de Revisão Tuberculose grave com necessidade de internação em UTI* Severe tuberculosis requiring ICU admission

Denise Rossato Silva, Marcelo Basso Gazzana, Paulo de Tarso Roth Dalcin

Resumo A tuberculose é uma doença curável que pode evoluir para formas graves com necessidade de tratamento dos pacientes em UTI, especialmente se essa não for diagnosticada em tempo ou se afetar pacientes idosos, aqueles em diálise e aqueles com infecção pelo HIV ou outros estados de imunossupressão, assim como nos casos de doença multirresistente. O conhecimento da apresentação radiológica dos casos pode auxiliar no diagnóstico dessas formas graves, assim como a introdução de novos testes, como a detecção rápida do agente por PCR e a TC de tórax, favorecendo o início precoce do tratamento. Além disso, o uso de esquemas sem isoniazida e rifampicina, a absorção entérica incerta e as baixas concentrações séricas das drogas antituberculose podem contribuir para a diminuição da eficácia do tratamento. O prognóstico desses pacientes geralmente é ruim, com elevadas taxas de mortalidade. Descritores: Tuberculose; Insuficiência respiratória; Respiração artificial; Hospitalização.

Abstract Tuberculosis is a curable disease that can evolve to severe forms, requiring the treatment of the patients in an ICU, especially if there is a delay in the diagnosis or if it affects elderly patients, those on dialysis, or those with HIV infection or other states of immunosuppression, as well as in cases of multidrug resistant disease. Knowledge of the radiological presentation of the cases can help diagnose these severe forms, as can the introduction of new tests, such as the early detection of the etiological agent by PCR and chest CT, which favors the early initiation of treatment. In addition, the use of regimens without isoniazid and rifampin, as well as uncertain enteral absorption and low serum concentrations of antituberculosis drugs, can reduce the efficacy of treatment. For such patients, the prognosis is generally poor and mortality rates are high. Keywords: Tuberculosis; Respiratory insufficiency; Respiration, artificial; Hospitalization.

Introdução A tuberculose permanece como um dos principais problemas de saúde pública na maioria dos países do mundo. Estima-se que um terço da população mundial esteja infectado pelo Mycobacterium tuberculosis. O Brasil está em 22º lugar entre os 22 países com maior incidência notificada de tuberculose, apresentando 43 casos/100.000 habitantes em 2010.(1) Uma grande proporção dos pacientes com tuberculose ainda está sendo hospitalizada, e a mortalidade intra-hospitalar permanece alta, com estimativas variando de 2-12%. Geralmente, esses casos evidenciam as dificuldades de acesso à rede básica de saúde pelo paciente e/ou a baixa capacidade resolutiva dessa rede. Por outro lado, uma parcela dessas internações corresponde a

casos mais graves, com uma real necessidade de utilização de recursos hospitalares. Além disso, em muitos desses casos graves, é preciso que o paciente seja admitido em UTI.(2,3) O objetivo do presente estudo foi fazer uma revisão dos aspectos relacionados à tuberculose em pacientes em UTIs e suas peculiaridades.

Metodologia Foi realizada uma revisão da literatura, com busca eletrônica nas bases de dados PubMed (Medline) e LILACS (SciELO), utilizando combinações das seguintes palavras-chave: tuberculosis, intensive care unit, respiratory failure, mechanical ventilation, hospitalization,

* Trabalho realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil. Endereço para correspondência: Denise Rossato Silva. Rua Ramiro Barcelos, 2350, sala 2050, Santa Cecília, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel. 55 51 2101-8241. E-mail: denise.rossato@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 30/1/2012. Aprovado, após revisão, em 4/5/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394

Tuberculose grave com necessidade de internação em UTI

e respiratory distress syndrome. Os critérios de inclusão foram os seguintes: artigos publicados em português, inglês, espanhol, italiano ou francês que apresentassem as combinações de palavraschave selecionadas, com data de publicação até outubro de 2011, e que fossem acessíveis. Identificamos alguns estudos de pacientes com tuberculose e necessidade de internação em UTI e/ou com insuficiência respiratória aguda; em sua maioria, esses eram séries de casos ou estudos retrospectivos. A Tabela 1 mostra as características resumidas dos principais estudos. Relatos de casos não foram incluídos na tabela.

Epidemiologia Há algumas décadas, a insuficiência respiratória decorrente de tuberculose era relatada principalmente em casos de tuberculose miliar. Em 1977, foi descrita a primeira série de 16 casos de insuficiência respiratória em pacientes com tuberculose e doença fibrocavitária.(4) A frequência relatada de insuficiência respiratória aguda em pacientes com tuberculose ativa variou de 1,5-5,0%,(4-8) embora a tuberculose pulmonar seja raramente a causa primária dessa intercorrência. Em um estudo retrospectivo nos EUA, das 6.000 admissões em uma UTI médica, em um período de 15 anos, 70% das internações por tuberculose foram devidas à insuficiência respiratória.(9) Em um estudo retrospectivo na Alemanha, foram incluídos 58 pacientes com tuberculose que necessitaram de internação em UTI. Daqueles pacientes, 37,9% necessitaram de ventilação mecânica (VM).(10) No Brasil, em um estudo sobre as alterações histopatológicas pulmonares encontradas em 3.030 autopsias de pacientes falecidos por insuficiência respiratória aguda, a tuberculose foi diagnosticada como doença de base em 110 casos (3,6%).(11) Em um estudo retrospectivo realizado no estado de São Paulo durante um período de 15 anos, a insuficiência respiratória foi responsável por 5,4% das causas de internação em pacientes com tuberculose.(12) Em outro estudo, também em São Paulo, 6,5% das admissões hospitalares por tuberculose foram decorrentes de insuficiência respiratória aguda, sendo que a internação em UTI foi necessária em 8,5% dos casos.(13) Em uma análise das internações por tuberculose em um hospital universitário de Porto Alegre, RS, foi observado que 16,7% dos 311 casos de tuberculose precisaram de internação em UTI e que 15,4%

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evoluíram para insuficiência respiratória, com necessidade de VM.(14)

Apresentação clínica, laboratorial e radiológica Os sintomas mais comumente apresentados na admissão dos pacientes com tuberculose grave são febre, sudorese noturna, emagrecimento e tosse.(10,15) Em apenas um estudo, dispneia foi o sintoma mais frequentemente relatado.(6) A duração média dos sintomas antes da admissão hospitalar foi de cerca de 30 dias, na maioria dos estudos.(5,10,16) A presença de tuberculose extrapulmonar variou de 19-64% dos casos. (6,10,15,16) Comorbidades, especialmente aquelas relacionadas à imunossupressão, como a infecção pelo HIV, são consideradas fatores de risco para a evolução para insuficiência respiratória e necessidade de VM.(15) Com relação aos achados radiológicos, infiltrados reticulares e consolidação são os padrões mais frequentes,(5,6,10,15,17) sendo que cavitação pode estar presente em 27-50% dos casos.(6,10,16) As Figuras 1 a 4 mostram alguns dos principais padrões radiológicos nesse contexto. A principal causa de internação em UTI foi a insuficiência respiratória, e o escore Acute

Physiology and Chronic Health Evaluation II

(APACHE II) variou de 13 a 23 na maioria dos estudos.(5,6,10,15,17) Alguns autores avaliaram os fatores associados ao desenvolvimento de insuficiência respiratória e necessidade de VM. Pneumonia ou sepse por germes gram-negativos, DPOC, história de tratamento irregular para tuberculose e neoplasia foram fatores preditores de insuficiência respiratória.(9) Em uma série de 13 casos, 7 e 6 pacientes, respectivamente,

Figura 1 - Padrão radiológico miliar.

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Tabela 1 - Características dos principais estudos incluídos na presente revisão. País/ Principais resultados Tipo de Pacientes, Autor Ano quantidade estudo n de centros Série de 5 óbitos; sobreviventes com distúrbio restritivo Agarwal et al.(4) 1977 EUA/1 16 casos grave 70% de incidência de IRA em pacientes com Série de TB hospitalizados; 67% de mortalidade na (9) Frame et al. 1987 EUA/1 43 casos UTI; 81% de mortalidade nos pacientes com IRA 1,5% de incidência de IRA em pacientes com TB hospitalizados; tempo até início do Levy et al.(7) 1987 EUA/1 Coorte 15 tratamento: 3 ± 4 dias; 33% de mortalidade intra-hospitalar; 47% de mortalidade após a alta 69% de mortalidade nos pacientes com necessidade de VM; pacientes com TB miliar Penner et al.(8) 1995 Canadá/1 Coorte 13 com maior chance de necessitar de VM do que aqueles com pneumonia por TB (18,9 % vs. 0,8%) 38,4% de coinfecção TB/HIV; Todos com IRA; necessidade de VM em 50 (50,5%); 22 (22,2%) com SARA; 26,2% de taxa de mortalidade em Coorte 30 dias; fatores associados com mortalidade: (19) Zahar et al. 2001 França/2 99 retrospectiva tempo do início dos sintomas até o início do tratamento > 1 mês; número de órgãos com falência; albumina > 20 g/L; grande número de lobos envolvidos na radiografia de tórax Nenhum paciente HIV positivo; mortalidade Coorte intra-hospitalar de 65,9%; fatores de risco (6) Lee et al. 2003 Taiwan/1 41 retrospectiva para mortalidade: consolidação na radiografia de tórax e falência de múltiplos órgãos 22 (37,9%) pacientes com necessidade de VM; mortalidade na UTI de 22,4%; fatores Coorte Erbes et al.(10) 2006 Alemanha/1 58 associados com mortalidade: insuficiência retrospectiva renal aguda, necessidade de VM, pancreatite crônica, sepse, SARA e pneumonia nosocomial Mortalidade intra-hospitalar de 59%; fatores Coreia do Coorte Ryu et al.(5) 2007 32 preditores de mortalidade: pulmões destruídos Sul/1 retrospectiva pela TB, escore APACHE II ≥ 20, sepse Mortalidade intra-hospitalar de 68,2% (pneumonia por TB) e de 58,3% (TB miliar); Coreia do Coorte Kim et al.(16) 2008 90 fatores associados com mortalidade (grupo Sul/1 retrospectiva com pneumonia por TB): idade avançada e choque não relacionado à sepse Mortalidade na UTI de 37,8%; fatores Coorte associados com mortalidade: síndrome de Lin et al.(17) 2009 Taiwan/1 59 retrospectiva falência de múltiplos órgãos e pneumonia nosocomial 62 (92,5%) pacientes com necessidade de VM; coinfecção TB/HIV de 68,7%; mortalidade Coorte Silva et al.(15) 2010 Brasil/1 67 na UTI de 65,7%; fator associado com retrospectiva mortalidade: admissão precoce na UTI; fator protetor: pneumonia associada à VM Mortalidade na UTI de 58,2%; fator preditor Coreia do Coorte Lee et al.(35) 2011 67 de sobrevida: escore SOFA no dia do Sul/10 retrospectiva diagnóstico de SARA IRA: insuficiência respiratória aguda; TB: tuberculose; VM: ventilação mecânica; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; e SOFA: Sequential Organ Failure Assessment.

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insuficiência respiratória, apesar das características clínicas e radiológicas compatíveis com SARA, os achados histopatológicos foram compatíveis com broncopneumonia tuberculosa, sem evidência de SARA.(7) Em um estudo no Brasil, as alterações histopatológicas pulmonares encontradas em autopsias de pacientes que evoluíram a óbito por insuficiência respiratória aguda foram revisadas, e o principal padrão associado com tuberculose foi o dano alveolar difuso.(11)

Dificuldades no diagnóstico Figura 2 - Padrão miliar com componente alveolar.

Figura 3 - Radiografia de tórax de paciente com pneumonia tuberculosa, evidenciando consolidação em lobo inferior direito.

apresentavam tuberculose miliar/disseminada e pneumonia tuberculosa, necessitando cuidados intensivos. Comparados com os pacientes com pneumonia tuberculosa, os pacientes com tuberculose miliar/disseminada foram mais propensos a necessitar VM (18,9% vs. 0,8%; p < 0,0001).(8) Os achados laboratoriais mais comuns são anemia, leucopenia, leucocitose e hipoalbuminemia. (5,6,10,15) Em um relato de 6 casos de pacientes com tuberculose e insuficiência respiratória aguda, todos os pacientes apresentavam anemia e hipoalbuminemia.(18) Os pacientes com tuberculose e necessidade de cuidados intensivos podem evoluir para síndrome da angústia respiratória aguda (SARA). A incidência descrita de SARA é variável: 12,1%,(10) 13,4%,(15) 28,1%(5) e, em alguns estudos, até mais de 60%.(6,16) Em uma série de casos com 15 pacientes hospitalizados com tuberculose e

As características clínicas e a radiografia de tórax permanecem como as principais ferramentas para o diagnóstico precoce de tuberculose pulmonar ativa. A cultura para micobactérias demora 6-8 semanas. Assim, o tratamento dos pacientes internados em UTIs raramente poderá ser baseado em resultados de culturas. Além disso, a obtenção de material para a análise de micobactérias pode ser difícil, especialmente em pacientes com tuberculose extrapulmonar e em pacientes em VM cujos parâmetros não permitam a realização de procedimentos diagnósticos, como a broncoscopia. Apesar da potencial toxicidade do tratamento antituberculose, em pacientes que são internados em UTIs com sintomas de tuberculose, sugere-se que as medicações sejam iniciadas antes do resultado dos exames diagnósticos, visto que o atraso no início do tratamento pode resultar em óbito. Em pacientes imunossuprimidos, o índice de suspeita deve ser ainda maior.(19) A investigação diagnóstica apropriada e o conhecimento das apresentações clínicas e radiológicas da tuberculose grave podem auxiliar no diagnóstico mais precoce e no início mais rápido da terapêutica. O tempo entre o início dos sintomas e o início do tratamento antituberculose descrito nos estudos foi maior do que 30 dias em 28,8-34,0% dos casos.(6,17) O tempo entre a admissão e o início da terapêutica adequada foi avaliado em apenas um estudo, sendo relatada uma média de 4,3 dias. Naquele estudo retrospectivo, o tempo entre a admissão e o início do tratamento foi menor nos pacientes com tuberculose miliar do que naqueles com pneumonia tuberculosa (2,8 ± 2,5 dias vs. 5,0 ± 7,0 dias; p = 0,048).(16) Pode haver atraso no diagnóstico e, consequentemente, no começo do tratamento pela difícil diferenciação radiológica entre pneumonia tuberculosa e pneumonia bacteriana grave. Considerando essa dificuldade J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394

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Figura 4 - Radiografias de tórax de paciente com tuberculose com evolução para SARA, com intervalo de sete dias entre a primeira e a segunda radiografia (figuras A e B).

na distinção entre as duas patologias, um estudo avaliou as diferenças nas características clínicas e radiológicas de pacientes com pneumonia grave com e sem tuberculose internados em UTIs. A história de sintomas com duração maior do que duas semanas e a presença de micronódulos ou de padrão cavitário na radiografia de tórax foram significativamente associados com tuberculose pulmonar ativa.(20) Adicionalmente, o padrão miliar na radiografia de tórax também pode ser erroneamente interpretado como insuficiência cardíaca congestiva.(18) Pelo exposto acima, o papel da radiografia de tórax no diagnóstico clínico da tuberculose pulmonar permanece incerto em pacientes em UTIs, podendo não contribuir tanto quanto o esperado. Em um estudo caso-controle, 89 pacientes com tuberculose pulmonar e um número igual de controles foram avaliados, sendo que o padrão radiológico mais comumente encontrado foi a consolidação, em 61 pacientes (6,5%). Na análise multivariada, a história de tuberculose pulmonar prévia foi associada com a suspeita clínica de tuberculose, mas os padrões radiológicos não foram associados a essa suspeita.(21) A introdução de novas técnicas, como a detecção rápida por técnicas de PCR, poderia ajudar no diagnóstico e favorecer o início precoce do tratamento.(22) Além disso, a TCAR vem sendo utilizada em situações nas quais a radiografia de tórax não contribui para o diagnóstico de doença em atividade, como nos casos de alterações parenquimatosas mínimas e na diferenciação de lesões antigas fibróticas das lesões características de disseminação broncogênica.(22,23) A TCAR é especialmente útil nos pacientes com baciloscopia J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394

negativa, já que pode determinar o início do tratamento antituberculose antes dos resultados da cultura.(24-26)

Aspectos relacionados ao tratamento O tratamento antituberculose adequado é um importante fator que pode afetar o desfecho do paciente. Uma maior mortalidade é encontrada em pacientes que não recebem um tratamento ótimo que inclua isoniazida e rifampicina. (10) Muitas vezes, pacientes com tuberculose internados em UTIs necessitam de esquemas alternativos (sem isoniazida e rifampicina) para a manutenção do tratamento durante um período de recuperação de hepatotoxicidade. Além disso, em pacientes criticamente doentes, pode haver absorção entérica incerta.(27) Uma baixa concentração sérica de drogas antituberculose tem sido associada com desfechos adversos, como falência do tratamento, recidivas, resistência adquirida e óbito.(28-30) Adicionalmente, níveis séricos baixos de albumina, que são frequentes entre os pacientes com tuberculose internados em UTI, podem prejudicar a absorção de medicamentos e estão associados com concentrações reduzidas de rifampicina e etambutol.(31) No tratamento da tuberculose, os corticosteroides são usados como adjuvantes, especialmente em formas extrapulmonares da doença, como na tuberculose meníngea e pericárdica. Os corticosteroides agem inibindo a liberação de linfocinas e citocinas, responsáveis pelos sintomas constitucionais e pelo dano tecidual. Além disso, podem permitir que as drogas antituberculose penetrem nos granulomas,

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desfazendo a formação dos mesmos.(32,33) Estudos sugerem que os corticosteroides podem levar a uma resolução mais rápida dos infiltrados pulmonares e ao fechamento das cavidades, principalmente em pacientes com doença mais grave.(6,10,16,17) Os efeitos benéficos dos corticosteroides no manejo da tuberculose pulmonar com insuficiência respiratória têm sido descritos em vários relatos de casos; entretanto, ainda não foram avaliados em estudos prospectivos, especialmente em ensaios clínicos randomizados. O seu uso geralmente é considerado em pacientes selecionados com formas graves de tuberculose pulmonar, muitas vezes naqueles com evolução para SARA.(6,10,16,17) Apenas um estudo(16) demonstrou uma menor taxa de mortalidade nos pacientes com tuberculose pulmonar e insuficiência respiratória que usaram corticosteroides (OR = 0,54; p = 0,011). Contudo, os dados apresentados não permitem concluir que o uso dessa medicação possa ser útil em pacientes com tuberculose pulmonar, fundamentalmente devido à natureza retrospectiva do estudo.

Complicações Além do desenvolvimento de SARA já descrito anteriormente, os pacientes com tuberculose internados em UTIs podem desenvolver outras complicações, tais como pneumonia associada à VM (PAVM), falência de múltiplos órgãos, choque séptico, insuficiência renal aguda, coagulação intravascular disseminada e sangramento digestivo.(5,6,10,15-17) A incidência dessas complicações é extremamente variável entre os estudos. No caso da PAVM, a incidência é de aproximadamente 30% na maioria dos estudos,(5,10,15) atingindo 49,2% em um estudo. (17) Os patógenos mais comumente isolados são Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter  spp., Staphylococcus aureus e Stenotrophomonas maltophilia.(10,17)

Mortalidade e fatores prognósticos A mortalidade intra-hospitalar dos pacientes com tuberculose permanece alta, particularmente entre os pacientes que necessitam admissão em UTI. A insuficiência respiratória aguda causada por tuberculose e com necessidade de VM tem sido associada com taxas de mortalidade entre 17,5% e 81,0%.(6,8-10,12,13,15) Mesmo após a alta hospitalar, a mortalidade mantém-se elevada. Em uma série de casos com

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15 pacientes hospitalizados com tuberculose e insuficiência respiratória, a mortalidade foi de 33% na UTI e de 47% nos três meses seguintes à alta hospitalar.(7) Em um estudo de coorte retrospectivo,(15) com seguimento de um ano, a mortalidade após a alta foi de 17,4%, sendo que os óbitos ocorreram, em média, 3,7 meses subsequentes à alta. Em alguns estudos, têm sido relatados fatores que podem contribuir para a mortalidade entre pacientes com tuberculose criticamente doentes. A doença disseminada, geralmente no contexto de infecção pelo HIV, tem sido reconhecida como um importante fator preditor de óbito. Outros fatores que podem influenciar as taxas de mortalidade são a presença de doença fibrocavitária extensa e de consolidações na radiografia de tórax. Também acarretam uma alta mortalidade SARA, sepse, falência de múltiplos órgãos, insuficiência renal aguda e pneumonia nosocomial.(5,6,8,10) Da mesma forma, o atraso maior que 24 h no início do tratamento pode estar associado com uma maior mortalidade (73,1% vs. 0%; p = 0,033).(17) Em um estudo retrospectivo, durante um período de 7 anos, 99 pacientes com tuberculose internados em UTI foram avaliados, e os preditores de mortalidade em 30 dias foram identificados. Quatro fatores foram independentemente associados com a mortalidade: tempo entre o início dos sintomas e do tratamento maior que um mês (OR = 3,49; IC95%: 1,20-10,20), número de órgãos com falência (OR = 3,15; IC95%: 1,76-5,76); grande número de lobos pulmonares envolvidos em radiografia de tórax (OR = 1,83; IC95%: 1,12-2,98) e nível de albumina sérica acima de 20 g/L (OR = 3,96; IC95%: 1,04-15,10). (19) Os níveis séricos de albumina e hemoglobina, refletindo o estado nutricional, foram os melhores preditores de sobrevida em estudo com pacientes internados em UTI com tuberculose não miliar e insuficiência respiratória.(34) Na avaliação prognóstica desses pacientes, o escore APACHE II na admissão da UTI pode subestimar a taxa de mortalidade entre os pacientes com tuberculose e necessidade de VM. A mediana do escore APACHE II foi de 16 em um estudo, valor que geralmente está associado com uma mortalidade de 20-30%, e não com os 59% de mortalidade relatados. (5) Em outros dois estudos,(15,17) as médias dos escores APACHE II foram de 21,2 ± 6,5 e de 22,8 ± 6,8, respectivamente, indicando uma J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394

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mortalidade de 30-40%. Entretanto, as taxas de mortalidade encontradas foram de 67,8% e 65,7%, respectivamente. É possível que eventos durante a hospitalização, como o desenvolvimento de PAVM ou de outras complicações, possam ter contribuído para o aumento de mortalidade. Em um estudo multicêntrico desenvolvido na Coreia do Sul,(35) o escore APACHE II não foi um preditor de sobrevida. Naquele estudo, foram avaliados as características e os desfechos de pacientes com SARA causada por tuberculose miliar. Foi encontrada uma alta mortalidade intra-hospitalar e em UTI (61,2% e 58,2%, respectivamente), e o escore Sequential Organ Failure Assessment no dia do diagnóstico de SARA foi um importante indicador prognóstico (OR = 0,809; IC95%: 0,691-0,946; p = 0,008).

Biossegurança Como de regra em outros cenários e situações, as medidas de controle de transmissão da tuberculose dividem-se em três grupos: a) medidas administrativas, com a investigação, diagnóstico e tratamento precoces, assim como o isolamento dos casos suspeitos; b) medidas ambientais (ou de engenharia), com quartos de isolamento com pressão negativa e uso de filtro high efficiency particulate air (HEPA); e c) e medidas de proteção respiratória, com o uso de respiradores N95 pela equipe de saúde.(22) Assim, no ambiente de terapia intensiva, é obrigatória a alta suspeição clínica, com pesquisa de BAAR e cultura das secreções respiratórias nos casos suspeitos. Todos os casos suspeitos devem ser colocados em quartos individuais com pressão negativa e com a instituição de precauções respiratórias. Deve ser utilizado um sistema fechado para aspiração endotraqueal e filtro bacteriano no circuito expiratório da VM.(36) É importante reforçar a orientação para a intubação endotraqueal. Na suspeita de tuberculose, o procedimento deveria ser realizado em um quarto com pressão negativa e com 6-12 trocas de ar a cada hora. A exaustão para o exterior deve ser realizada longe de janelas/circulação de pessoas ou deve ser utilizado um sistema de filtração HEPA. Os profissionais de saúde que participarem do procedimento devem usar máscara N95 ou respirador HEPA em procedimento de intubação/aspiração dos pacientes, assim como durante a realização de fibrobroncoscopia.(36) J Bras Pneumol. 2012;38(3):386-394

É recomendado que a instituição faça um inquérito tuberculínico nos profissionais de saúde que trabalham em áreas de risco. O profissional de saúde deveria ser avaliado por ocasião de sua admissão, e testagens periódicas devem ser realizadas para a identificação daqueles conversores, ou seja, com infecção latente.(36,37) Esses devem ser orientados para o tratamento de infecção latente de acordo com os critérios de consenso.(22)

Considerações finais Os pacientes com tuberculose que têm necessidade de internação em UTI ou que apresentam insuficiência respiratória têm algumas peculiaridades, especialmente com relação ao diagnóstico e tratamento da doença. O diagnóstico da tuberculose nesses casos é particularmente complicado devido à possível interpretação errônea dos achados radiológicos, à dificuldade de obtenção de material para a análise de micobactérias e à indisponibilidade de cultura na maioria dos casos. Por isso, muitas vezes, o início do tratamento é retardado. Além disso, o uso de esquemas sem isoniazida e rifampicina, a absorção entérica incerta e as baixas concentrações séricas das drogas antituberculose podem contribuir para a diminuição da eficácia do tratamento. O prognóstico desses pacientes geralmente é ruim, com elevadas taxas de mortalidade. Ações focadas no diagnóstico e no tratamento precoce da tuberculose na rede pública, com especial atenção aos pacientes com maior risco de evolução para insuficiência respiratória e necessidade de terapia intensiva, como os pacientes portadores de HIV, podem contribuir para melhorar essa situação.

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Sobre os autores Denise Rossato Silva

Professora Adjunta de Pneumologia. Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Marcelo Basso Gazzana

Médico Pneumologista. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo de Tarso Roth Dalcin

Professor Associado de Pneumologia. Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Série de Casos Bronquiolite associada à exposição a aroma artificial de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil* Bronchiolitis associated with exposure to artificial butter flavoring in workers at a cookie factory in Brazil

Zaida do Rego Cavalcanti, Alfredo Pereira Leite de Albuquerque Filho, Carlos Alberto de Castro Pereira, Ester Nei Aparecida Martins Coletta

Resumo Objetivo: Relatar quatro casos de bronquiolite decorrente de exposição a aroma artificial de manteiga em uma fábrica de biscoitos no Brasil. Métodos: Descrevemos os achados clínicos, espirométricos e tomográficos nos quatro pacientes, assim como achados de biópsia pulmonar em um dos pacientes. Resultados: Os quatro pacientes eram homens jovens, não fumantes, e desenvolveram obstrução persistente ao fluxo aéreo (relação VEF1/CVF reduzida e VEF1 de 25-44% do previsto) após 1-3 anos de exposição a diacetil, sem a utilização de equipamentos de proteção individual, em uma fábrica de biscoitos. A TCAR mostrou achados indicativos de bronquiolite. Em um paciente, a biópsia pulmonar cirúrgica mostrou bronquiolite obliterante associada a células gigantes. Conclusões: A bronquiolite decorrente de exposição a flavorizantes artificiais deve ser considerada em trabalhadores com obstrução ao fluxo aéreo no Brasil. Descritores: Diacetil; Aromatizantes; Bronquiolite.

Abstract Objective: To report the cases of four patients with bronchiolitis caused by exposure to artificial butter flavoring at a cookie factory in Brazil. Methods: We described the clinical, tomographic, and spirometric findings in the four patients, as well as the lung biopsy findings in one of the patients. Results: All four patients were young male nonsmokers and developed persistent airflow obstruction (reduced FEV1/FVC ratio and FEV1 at 25-44% of predicted) after 1-3 years of exposure to diacetyl, without the use of personal protective equipment, at a cookie factory. The HRCT findings were indicative of bronchiolitis. In one patient, the surgical lung biopsy revealed bronchiolitis obliterans accompanied by giant cells. Conclusions: Bronchiolitis resulting from exposure to artificial flavoring agents should be included in the differential diagnosis of airflow obstruction in workers in Brazil. Keywords: Diacetyl; Flavoring agents; Bronchiolitis.

Introdução As bronquiolites em adultos têm etiologia variada, incluindo infecções virais, tabagismo, inalação de substâncias tóxicas, rejeição crônica em transplantes de pulmão e de medula óssea, doenças do colágeno e formas idiopáticas.(1) Tendo em vista suas características clínicas e espirométricas, é frequentemente confundida com doenças mais comuns, sobretudo a asma e a DPOC. Sua evolução clínica é variável, mas comumente observa-se progressão para doença obstrutiva grave e incapacitante. Nos últimos anos, tem sido

descrita uma grave forma de bronquiolite causada pela inalação de aromatizantes em trabalhadores de fábricas de alimentos, sobretudo de pipoca de microondas (daí a designação “pulmão da pipoca”), principalmente nos EUA, mas também na Europa.(2-7) O objetivo do presente estudo foi descrever os achados clínicos, espirométricos e tomográficos em quatro jovens com exposição ao aroma artificial de manteiga numa fábrica de biscoitos no Brasil. Os achados da biópsia pulmonar, realizada em um paciente, são relatados.

* Trabalho realizado no Hospital Barão de Lucena, Sistema Único de Saúde, Recife (PE) Brasil. Endereço para correspondência: Zaida do Rêgo Cavalcanti. Rua do Futuro, 480/1902, Graças, CEP 52050-010, Recife, PE, Brasil. Tel. 55 81 3423-1825. E-mail: zaidarc@globo.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 24/8/2011. Aprovado, após revisão, em 1/3/2012.

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Métodos Estudo descritivo do tipo série de casos. O termo de consentimento e o protocolo para a coleta de dados foram aprovados pelo comitê de ética em pesquisa do Hospital Agamenon Magalhães, em Recife (PE).

Resultados Quatro jovens do sexo masculino, previamente hígidos, não tabagistas, com idade entre 24 e 27 anos na ocasião da primeira consulta, que trabalhavam numa fábrica de biscoitos no Recife, tiveram exposição ao aroma de manteiga — diacetil (2,3-butanodiona) — por períodos que variaram de 1-3 anos. Todos trabalhavam no preparo da massa do biscoito, que constava de uma mistura contendo o aroma artificial de manteiga, gordura vegetal, farinha de trigo, açúcar, entre outros ingredientes, sem aquecimento. Todos referiam forte cheiro ao manusear o aroma artificial de manteiga e nenhum deles usava equipamentos de proteção individual, tais como máscaras, contrariando a recomendação existente no rótulo do produto. Tosse seca, dispneia progressiva e sibilância foram relatadas por todos. Sintomas sistêmicos, como perda de peso, fadiga, mialgia e irritação

nasal, estiveram presentes em alguns casos (Tabela 1). Na espirometria inicial, todos os pacientes apresentaram padrão obstrutivo de grau moderado a acentuado, com redução da CVF (Tabela 2). Dois casos apresentaram respostas significativas ao salbutamol inalado (casos 1 e 4). Nas espirometrias realizadas 4 anos mais tarde, observou-se a persistência do padrão de obstrução ao fluxo aéreo (Tabela 3). Não foram realizadas as determinações de CPT e de DLCO pela indisponibilidade dos equipamentos necessários para tanto em nossa região. Todos os casos evoluíram sem melhora clínicofuncional após o afastamento do ambiente de trabalho. A radiografia de tórax evidenciou hiperinsuflação pulmonar em três casos e foi normal apenas no caso 1. Entre as alterações encontradas na TC de tórax, estavam presentes hiperinsuflação pulmonar, aprisionamento aéreo, espessamento brônquico e perfusão em mosaico (Figura 1). A presença de vidro fosco foi evidenciada apenas no caso 4. Entre os exames hematológicos, observou-se eosinofilia importante no sangue periférico (eosinófilos > 1.000 células/mm3) apenas no caso 2. A dosagem de IgE total encontrava-se elevada em todos os casos, com valores que variaram

Tabela 1 - Características clínicas dos casos expostos ao aroma de manteiga. Características Caso 1 Caso 2 Caso 3 Sexo masculino sim sim sim Idade ao início dos sintomas 24 24 25 Ano de início no trabalho 2005 2003 2007 Ano de início dos sintomas 2007 2006 2008 Tosse sim sim sim Dispneia sim sim sim Sibilância sim sim sim Febre não não não Irritação nasal sim sim não Irritação na pele não não não Perda de peso sim não não

Caso 4 sim 27 2006 2007 sim sim sim não não não não

Tabela 2 - Resultados das espirometrias iniciais dos casos expostos ao aroma de manteiga. Variáveis Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 VEF1, L (% previsto)a 1,32 (32) 1,82 (44) 1,11 (25) 1,36 (34) CVF, L (% previsto)a 2,72 (56) 2,97 (62) 2,92 (55) 2,92 (62) VEF1/CVF, % 48,52 61,27 38,01 46,57 VEF1 após BD, L 1,35 1,88 1,23 1,72 CVF após BD, L 3,12 3,09 2,90 3,04 BD: broncodilatador (dose de 400 µg de salbutamol inalatório). aValores de referência brasileiros.(10)

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Bronquiolite associada à exposição a aroma artificial de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil

Tabela 3 - Resultados das espirometrias após quatro anos de evolução. Variáveis Caso 1 Caso 2 a VEF1, L (% previsto) 1,31 (32) 1,95 (47) CVF, L (% previsto)a 2,62 (54) 2,92 (61) VEF1/CVF, % 50,00 66,78 VEF1 após BD, L 1,21 1,81 CVF após BD, L 2,15 2,71

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Caso 3 0,99 (22) 2,13 (40) 46,47 1,04 2,11

Caso 4 1,12 (28) 2,44 (52) 45,90 1,23 2,47

BD: broncodilatador (dose de 400 µg de salbutamol inalatório). aValores de referência brasileiros.(10)

Figura 1 - Imagens de TC de tórax do caso 2 em inspiração (em A), evidenciando pulmões hiperinsuflados e espessamento das paredes brônquicas, e em expiração (em B), evidenciando padrão em mosaico.

Figura 2 - Em A, fragmento de pulmão adquirido por biópsia cirúrgica; com leve infiltrado de células mononucleares, discreta distorção das pequenas vias aéreas e áreas de hiperinsuflação (H&E; aumento, 100×). Em B, granuloma epitelioide, não necrótico, com células gigantes multinucleadas em região subpleural (H&E; aumento, 100×).

entre 164 e 622 UI/mL, sendo o limite superior do método igual a 100 UI/mL. A dosagem de IgE específica para poeira domiciliar foi elevada nos casos 2 e 4, e, em todos os casos, foi negativa para ácaros. Não foram realizados testes cutâneos. Foi realizada biópsia pulmonar a céu aberto em um dos casos (caso 1), que evidenciou padrão de bronquiolite obliterante, caracterizada por

leve distorção das pequenas vias aéreas com hiperplasia da musculatura lisa da parede, discreto infiltrado linfomononuclear; além de áreas de aprisionamento aéreo e hiperinsuflação (Figura 2A). Em região subpleural, identificou-se granuloma epitelioide isolado, não necrótico e com presença de células gigantes multinucleadas (Figura 2B).

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Discussão Este relato descreve os primeiros casos de bronquiolite em trabalhadores que manuseavam aromatizantes em território brasileiro. Nossos casos provêm de uma fábrica de biscoitos localizada na região metropolitana do Recife (PE). Os relatos iniciais do problema, em esfera mundial, surgiram em 1985,(8) quando não havia ainda uma identificação química do agente etiológico. Em 2007, a bronquiolite relacionada a aromatizantes havia sido diagnosticada em quatro estados nos EUA.(1) No mesmo ano, foram publicados os três primeiros casos europeus, identificados a partir de um inquérito realizado em uma fábrica produtora de diacetil na Holanda.(6) Os pacientes descritos na presente série tiveram características clínicas, radiológicas e funcionais bastante semelhantes às relatadas na literatura.(9) Todos atuavam na função de mistura do aromatizante a uma solução previamente preparada; esta tem sido a função específica mais frequentemente relatada nos casos já descritos.(6) Os trabalhadores buscaram ajuda de um pneumologista num período de 1-3 anos após o início da exposição; na literatura, o intervalo até o surgimento dos sintomas tem variado de poucos meses a 5 anos.(7) Os sintomas predominantes foram dispneia progressiva e tosse, sem melhora apreciável em finais de semana ou em períodos de férias; essa característica ajuda no diagnóstico diferencial com a asma ocupacional.(9) Nenhum dos pacientes era tabagista. O padrão observado na espirometria foi, essencialmente, o de obstrução com redução da CVF, o que é compatível com aprisionamento de ar, como demonstrado nas imagens de TC. Dois dos quatro pacientes apresentavam resposta significativa à inalação de salbutamol; tal achado contrasta com a maioria dos relatos,(7,9) embora haja exceções.(5) Os aspectos da TCAR do tórax observados na presente série, sobretudo o padrão de aprisionamento de ar (presente em todos os pacientes) e o espessamento de paredes brônquicas, compõem um padrão característico de bronquiolite. (7,9) Opacidades em vidro fosco, observadas em um de nossos casos, são descritas excepcionalmente na literatura.(9) Na literatura, poucos casos foram submetidos à biópsia pulmonar cirúrgica.(9) Tais casos têm sido caracterizados como de bronquiolite obliterante ou constritiva, englobando inflamação J Bras Pneumol. 2012;38(3):395-399

e fibrose bronquiolar. Granulomas, como no caso biopsiado, têm sido observados em alguns casos,(2,5) levando os patologistas ao diagnóstico de bronquiolite granulomatosa ou pneumonite de hipersensibilidade. Entretanto, nos casos relatados e na presente série, outros achados de pneumonite de hipersensibilidade, tais como evidências de restrição pulmonar, progressão para fibrose e resposta aos corticosteroides sistêmicos, não foram observados.(9) É usual que os pacientes, sobretudo os primeiros casos de bronquiolite em uma determinada fábrica, sejam diagnosticados inicialmente como portadores de asma ou DPOC. (7,9) Em três dos pacientes, realizou-se o teste terapêutico com corticoide sistêmico e inalado associado a um beta-adrenérgico de longa ação, não se observando melhora clínica ou funcional em nenhum deles, de forma semelhante à descrita na literatura.(10) Nesses três indivíduos, os padrões clínicos e espirométricos se mantiveram após um seguimento médio de 4 anos. Um achado intrigante nos casos aqui descritos foi a elevação da IgE sérica total, presente em todos os pacientes. Nas principais séries de casos e revisões sobre a doença, não há sequer menção à dosagem de IgE.(1-6,10) A elevação da IgE sérica, aliada à observação de uma resposta significativa à inalação de salbutamol, em dois dos nossos pacientes, poderia sugerir asma como um diagnóstico alternativo no presente grupo. No entanto, os achados radiológicos fortemente sugestivos de bronquiolite, a ausência de histórico de asma ou de rinite alérgica em todos os pacientes, bem como a ausência de resposta clínica e funcional ao tratamento com corticosteroides enfraquecem fortemente essa possibilidade. A elevada prevalência de infestação parasitária em nossa região poderia explicar os níveis elevados de IgE, hipótese que não foi, no entanto, verificada nos pacientes descritos. Apenas o primeiro de nossos pacientes foi submetido à biópsia pulmonar. Nos outros casos, a observação de achados característicos de bronquiolite na TCAR, aliada à exposição ocupacional compartilhada, permitiram o estabelecimento do diagnóstico.(7) Observa-se que a confirmação histopatológica da bronquiolite pode ser difícil, dada a distribuição aleatória dos focos de doença no tecido pulmonar e ao longo das vias aéreas.(9)

Bronquiolite associada à exposição a aroma artificial de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil

Os aromatizantes químicos são altamente voláteis, sendo facilmente inalados quando evaporam a partir de sua forma líquida. Certas atividades, como a de mistura do aromatizante a outros ingredientes, são as mais envolvidas no surgimento dos casos de bronquiolite. A possibilidade de que outras indústrias alimentícias, produtoras de outros itens que não a pipoca de microondas, poderiam levar ao surgimento de casos de bronquiolite(9) está confirmada pela presente série de casos (nossos pacientes atuavam na produção de biscoitos). Mesmo após a identificação do diacetil como o mais provável causador da doença pulmonar, medidas preventivas não têm sido adotadas rotineiramente. Essas incluem medidas de engenharia (ventilação efetiva, vedação de contêineres e minimização de transbordamentos) e de proteção respiratória (uso apropriado de respiradores com filtros de partículas e cápsulas de proteção contra vapores).(2) Tal controle de exposição, assim como programas de vigilância e busca ativa de casos, começaram a ser implementados apenas em algumas companhias.(2,11) Em conclusão, descrevemos na presente série de casos, pela primeira vez em nosso meio, quatro casos de bronquiolite secundária à inalação de aromatizantes em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos. A bronquiolite decorrente de exposição a flavorizantes deve ser considerada em trabalhadores com obstrução ao fluxo aéreo no Brasil.

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Sobre os autores Zaida do Rego Cavalcanti

Pneumologista. Hospital Barão de Lucena, Sistema Único de Saúde, Recife, (PE) Brasil.

Alfredo Pereira Leite de Albuquerque Filho

Pneumologista. Hospital Barão de Lucena, Sistema Único de Saúde, Recife, (PE) Brasil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Pneumologista. Universidade Federal de São Paulo; e Diretor. Serviço de Doenças Respiratórias, Hospital do Servidor Público Estadual – HSPE – São Paulo (SP) Brasil.

Ester Nei Aparecida Martins Coletta

Professora de Patologia. Universidade Federal de São Paulo; e Médica Assistente. Serviço de Anatomia Patológica, Hospital do Servidor Público Estadual – HSPE – São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(3):395-399

Case Report Pleural effusion following ovarian hyperstimulation*, ** Derrame pleural secundário à hiperestimulação ovariana

Jader Joel Machado Junqueira, Ricardo Helbert Bammann, Ricardo Mingarini Terra, Ana Cristina Pugliesi de Castro, Augusto Ishy, Angelo Fernandez

Abstract Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) is an iatrogenic complication that occurs in the luteal phase of an induced hormonal cycle. In most cases, the symptoms are self-limited and spontaneous regression occurs. However, severe cases are typically accompanied by acute respiratory distress. The objective of the present study was to describe the clinical presentation, treatment, and outcome of pleural effusion associated with OHSS in three patients undergoing in vitro fertilization. The patients ranged in age from 27 to 33 years. The onset of symptomatic pleural effusion (bilateral in all cases) occurred, on average, 43 days (range, 27-60 days) after initiation of hormone therapy for ovulation induction. All three patients required hospitalization for massive fluid resuscitation, and two required noninvasive mechanical ventilation. Although all three patients initially underwent thoracentesis, early recurrence of symptoms and pleural effusion prompted the use of drainage with a pigtail catheter. Despite the high output from the pleural drain (mean, 1,000 mL/day in the first week) and prolonged drainage (for 9-22 days), the outcomes were excellent: all three patients were discharged from hospital. Although pleural effusion secondary to OHSS is probably underdiagnosed, the associated morbidity should not be underestimated, especially because it affects potentially pregnant patients. In this study, early diagnosis and appropriate supportive measures yielded favorable results, limiting the surgical approach to adequate pleural drainage. Keywords: Fertilization in vitro; Ovarian hyperstimulation syndrome; Pleural effusion.

Resumo A síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO) é uma complicação iatrogênica que ocorre na fase lútea de um ciclo hormonal induzido. Na maioria dos casos, os sintomas são autolimitados e regridem espontaneamente. Entretanto, casos graves comumente cursam com desconforto respiratório agudo. O objetivo deste estudo foi descrever a apresentação clínica, o tratamento e os desfechos de derrame pleural associado a SHEO em três pacientes submetidas a fertilização in vitro. A idade das pacientes variou de 27 a 33 anos, e o aparecimento do derrame pleural sintomático (bilateral em todos os casos) ocorreu, em média, 43 dias (variação: 27-60 dias) após o início da terapia hormonal para a indução da ovulação. Todas as pacientes necessitaram de internação hospitalar para reposição volêmica maciça, e duas delas necessitaram de ventilação mecânica não invasiva. Embora todas as pacientes tenham sido inicialmente submetidas à toracocentese, a recidiva precoce dos sintomas e do derrame pleural fez com que se optasse pela drenagem pleural com cateter do tipo pigtail. Apesar do alto débito de drenagem (média de 1.000 mL/dia na primeira semana) e do tempo de drenagem prolongado (9-22 dias), os desfechos foram excelentes (alta hospitalar). Embora o derrame pleural secundário a SHEO seja provavelmente subdiagnosticado, a morbidade associada não deve ser subestimada, principalmente devido a seus efeitos em pacientes potencialmente gestantes. Neste série de casos, o diagnóstico precoce e as medidas de suporte clínico adequadas permitiram uma evolução favorável, limitando a abordagem cirúrgica a uma drenagem pleural adequada. Descritores: Fertilização in vitro; Síndrome de hiperestimulação ovariana; Derrame pleural.

* Study carried out in the Departments of Thoracic Surgery at Hospital Sírio-Libanês and Hospital Nove de Julho, São Paulo, Brazil. Correspondence to: Jader Joel Machado Junqueira. Rua Adma Jafet, 50, conjunto 55, Cerqueira César, CEP 01308-050,São Paulo, SP, Brasil. Tel./Fax: 55 11 3214-6661 E-mail: jader_junqueira@yahoo.com.br Financial support: None. Submitted: 15 July 2010. Accepted, after review: 18 October 2010. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2012;38(3):400-403

Pleural effusion following ovarian hyperstimulation

Introduction Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) is an iatrogenic complication that occurs in the luteal phase of an induced hormonal cycle.(1) The pathogenesis of OHSS involves the effect of vasoactive substances (cytokines, interleukins, endothelins, the renin-angiotensin system, tumor necrosis factor, and endothelial growth factor) that are secreted upon ovarian stimulation and cause increased vascular permeability, with depletion of intravascular volume and massive extravasation of protein-rich fluid into the peritoneal space, the pleural space, and, less commonly, the pericardial space.(2-6) In most cases, the clinical manifestations of OHSS are self-limited and OHSS resolves spontaneously within a few days, provided that appropriate supportive measures are taken.(6,7) However, OHSS has been associated with substantial morbidity, principally acute respiratory distress, and fatal complications have been reported in patients with severe or critical OHSS.(8) Information regarding OHSS is not widely disseminated, being primarily restricted to studies published in journals specializing in gynecology and obstetrics or human reproduction. The purpose of the present report was to describe the clinical presentation, treatment, and course of pleural effusion secondary to OHSS in three patients who were treated by the same thoracic surgery team at two private, tertiary care hospitals in the city of São Paulo, Brazil. The institutional review boards approved the study, and the three patients gave written informed consent.

Case reports Three patients, ranging in age from 27 to 33 years, were hospitalized because of progressive dyspnea and massive bilateral pleural effusion. All patients were receiving ovulation induction therapy for in vitro fertilization. Two of the patients had already undergone embryo transfer. The three patients presented with ovarian hypertrophy and various follicular cysts, with or without ascites. Pleural effusion was initially treated with bilateral thoracentesis (in two of the patients) or paracentesis (in one) for symptom relief. However, because of early recurrence of pleural effusion, drainage was subsequently performed with a pigtail catheter. As can be seen in Table 1, the daily output was very high. Nevertheless, no specific

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measure other than aggressive fluid resuscitation was attempted in order to manage such a high drainage rate. The patients received intravenous injection of crystalloids (2,000-4,000 mL/day) and 20% human albumin solution (200-300 mL/day) for an average of 7 days. Two of the patients required noninvasive mechanical ventilation. The three patients responded favorably to the treatment given, and the length of hospital stay ranged from 9 to 17 days (in two cases, the chest tubes were removed at outpatient clinics, after the patients had been discharged). Further clinical and laboratory information is shown in Table 1.

Discussion The classification of OHSS can be based on clinical and laboratory parameters, as well as on ultrasound findings. According to its severity, OHSS can be classified as follows(3,5,7): • mild (abdominal distension and discomfort) • moderate (ascites revealed only by ultrasound) • severe (ascites revealed by physical examination, or the presence of pleural or pericardial effusion associated with hemoconcentration (hematocrit > 45% and leukocyte count > 15,000 cells/µL) • critical (the symptoms described above are accompanied by hypotension, acute renal failure, and thromboembolic disorders due to elevated hemoconcentration: hematocrit > 55% and leukocyte count > 25,000 cells/µL) Severe or critical OHSS has been reported to occur in less than 2% of patients.(5) The three cases described in the present report can be regarded as severe or critical, respiratory symptoms having manifested, on average, 43 days (range, 27-60 days) after the initiation of ovulation induction therapy. The symptoms of OHSS generally manifest within 4 or 5 days after egg harvesting, and OHSS tends to resolve spontaneously within a few days if pregnancy does not occur. However, if pregnancy occurs, OHSS tends to be more severe and last longer. Of the two patients who had previously undergone embryo transfer, only one remained pregnant, and there were no further complications during that pregnancy. Accurate and effective medical history taking will inevitably reveal respiratory impairment secondary to the fertility treatment. However, the assessment of pleural effusion should be primarily based on the physical examination findings. The J Bras Pneumol. 2012;38(3):400-403

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Junqueira JJM, Bammann RH, Terra RM, Castro ACP, Ishy A, Fernandez A

Table 1 - Clinical and laboratory data (at admission and over hospital stay) of the three patients with pleural effusion secondary to ovarian hyperstimulation syndrome. Variable Case 1 Case 2 Case 3 Age, years 27 30 33 Comorbidities Polycystic ovary syndrome None None Ovulation induction Choriogonadotropin alpha Choriogonadotropin alpha Cabergoline + folic acid Onset of symptoms Day 4 after embryo transfer Day 7 after embryo transfer Day 3 after egg harvesting Hematocrit at admission, 40.5 53.7 47.0 % Plasma leukocyte count, 23,240 20,490 26,380 cells/µL Thoracentesis at Right: 1,000 mL; Right: 1,600 mL; Right: 1,200 mL; admission Left: 700 mL Left: 650 mL Left: 900 mL Pleural fluid analysis Transudate Exudate Transudate Ascites No Yes Yes (ultrasound finding) Ovary size, cm3 Right: 261; Left: 348 Right: 547; Left: 428 Right: 983; Left: 339 Noninvasive mechanical No Yes Yes ventilation Other measures None Prophylactic enoxaparin Antibiotic therapy for (40 mg/day) urinary infection Length of hospital stay, 9 17 14 days Total drainage rate, Right: 10,700 in 13 days Right: 22,360 in 22 days Right: 11,580 in 12 days mL in n of days Left: 6,640 in 9 days Left: no chest tube Left: 8,100 in 10 days Obstetric course Spontaneous abortion in Successful, term twin Declined to proceed with gestational week 6 pregnancy fertility treatment

diagnosis should be confirmed preferably by ultrasound, given that radiation exposure should be avoided in potentially pregnant patients. The most common respiratory symptom is dyspnea, which is easily explained by the presence of fluid in the pleural cavity, affecting lung expansion and causing basal atelectasis. In addition, ascites, progressive ovarian enlargement, and paralytic ileus contribute to a worsening of respiratory distress.(9) The abdominal discomfort commonly reported by patients is not necessarily due to ascites, but to the volume of each hyperstimulated ovary, which can be over 500 cm3, as occurred in one of the three cases described herein. Ascites formation is not related to rupture or extravasation of the enlarged ovaries but rather to the mechanisms of increased capillary permeability.(7) Pleural effusion accompanied by ascites can be explained by the migration of fluid from the abdominal cavity to the thoracic cavity through pores in the diaphragm, influenced by negative intrapleural pressure.(3,6) However, the pathophysiology of isolated pleural effusion J Bras Pneumol. 2012;38(3):400-403

(without ascitic fluid, as occurred in one of the cases reported here) is not entirely clear.(6) The analysis of the pleural fluid revealed the presence of exudate in one of the cases and transudate in the other two cases, which is in accordance with other studies in the literature,(10) suggesting that there are multiple mechanisms involved in pleural effusion and underscoring the lack of precise information regarding its pathophysiology. When pleural effusion recurs, pleural drainage reduces dyspnea significantly and improves respiratory function. Lung re-expansion and supplemental oxygen therapy are aimed not only at controlling the symptoms but also at correcting hypoxemia in potentially pregnant patients, minimizing the risk of more serious complications affecting the embryo.(2) The severity of OHSS is intimately related to the degree of ovarian follicular response.(3) As individual response to ovulation induction is unpredictable, a preventive approach is practically impossible. However, special attention should be given to potential risk factors, some of which

Pleural effusion following ovarian hyperstimulation

were observed in the three cases reported here: being younger than 35 years of age; having been diagnosed with polycystic ovary syndrome; visually identifying more than ten ovarian follicles; and having plasma levels of estradiol higher than 2,000 pg/mL.(11) It is likely that the accumulation of pleural effusion secondary to OHSS is underdiagnosed. However, a diagnosis of pleural effusion secondary to OHSS should be considered if the anamnesis includes currently undergoing or having recently undergone in vitro fertilization. The morbidity associated with OHSS should not be underestimated, especially because patients might be pregnant. Severe or critical OHSS is an indication for hospitalization, continuous hemodynamic monitoring being necessary until intravascular volume is re-established, which is accomplished by intravenous injection of crystalloid and colloid solutions. When the diagnosis is established early and appropriate supportive measures are taken, the prognosis of OHSS is favorable.

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About the authors Jader Joel Machado Junqueira

Surgical Resident. Department of Thoracic Surgery, Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brazil.

Ricardo Helbert Bammann

Thoracic Surgeon. Department of Thoracic Surgery, Hospital Nove de Julho, São Paulo, Brazil.

Ricardo Mingarini Terra

Thoracic Surgeon. Department of Thoracic Surgery, Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brazil.

Ana Cristina Pugliesi de Castro

Thoracic Surgeon. Department of Thoracic Surgery, Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brazil.

Augusto Ishy

Thoracic Surgeon. Department of Thoracic Surgery, Hospital Nove de Julho, São Paulo, Brazil.

Angelo Fernandez

Thoracic Surgeon. Department of Thoracic Surgery, Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brazil.

J Bras Pneumol. 2012;38(3):400-403

Carta ao Editor Pneumomediastino espontâneo (síndrome de Hamman) Spontaneous pneumomediastinum (Hamman’s syndrome)

Giordano Rafael Tronco Alves, Régis Vinícius de Andrade Silva, José Roberto Missel Corrêa, Cassiano Minussi Colpo, Helen Minussi Cezimbra, Carlos Jesus Pereira Haygert

Uma paciente de 21 anos, previamente hígida, não tabagista, procurou o serviço de emergência com queixa de aumento recente e progressivo do volume da face, região cervical e tórax (Figura 1). Entretanto, negava dor, dispneia ou disfagia no momento da internação. Relatou quadro breve de odinofagia na semana anterior quando, durante um episódio de tosse, referiu forte dor retroesternal, de caráter dissecante, que aliviou em poucos minutos e, desde então, não apresentara quaisquer outros sintomas além do aumento de volume anteriormente descrito. O exame físico evidenciou extenso enfisema subcutâneo, desde o apêndice xifoide até os músculos temporais, incluindo todo o pescoço e face. A percussão e a ausculta pulmonar não apresentavam alterações. À ausculta cardíaca, notou-se a presença do sinal de Hamman (estertores crepitantes ou bolhosos, associados ao batimento cardíaco) em qualidade crepitante. A oroscopia, assim como o restante do exame físico, mostrou-se normal. A TC de crânio, pescoço e tórax confirmou a presença de pneumomediastino, pneumotórax (Figura 2A), extenso enfisema de tecidos moles na região cervical (Figura 2B), incluindo face, tecidos periorbitários e músculos temporais (Figura 2C), além de documentar a presença de pneumorraque (Figura 2D). A partir do segundo dia de internação, observou-se uma diminuição progressiva do enfisema subcutâneo. O tratamento instituído foi conservador, com repouso, dieta livre e analgesia, se necessário. Os exames laboratoriais de rotina, como hemograma e análise de urina, revelaram-se normais. Foram realizadas radiografias de tórax para o controle, observando-se uma redução diária dos achados acima descritos. A paciente permaneceu em observação por mais cinco dias, estando assintomática e com regressão quase completa do quadro clínico na alta hospitalar (Figura 1). J Bras Pneumol. 2012;38(3):404-407

O pneumomediastino espontâneo ou síndrome de Hamman é definido pela presença de ar livre no mediastino, não sendo resultado de trauma, cirurgias ou outros procedimentos.(1) Constitui-se em uma entidade infrequente na prática médica,(1-6) tendo uma prevalência estimada entre 0,001% e 0,01%.(2) Em vista do seu curso quase sempre benigno, estima-se que uma série de diagnósticos seja perdida, porquanto muitos pacientes não procuram auxílio médico. Além disso, a detecção de uma causa não espontânea para o pneumomediastino, como cirurgias, traumas ou uso de ventilação mecânica, também diminui a sua prevalência. Entre os fatores descritos como desencadeantes da doença, encontram-se exercícios físicos, trabalho de parto, cetoacidose diabética, inalação de drogas, tosse e vômitos.(3) O marco inicial da fisiopatologia da síndrome de Hamman é a ruptura alveolar, que resulta de uma alta pressão intra-alveolar, de uma baixa pressão perivascular, ou de ambas. Após o evento inicial, o ar penetra livremente no mediastino durante o ciclo respiratório, buscando equilibrar os gradientes pressóricos.(4) Esse mecanismo é conhecido como efeito ou fenômeno de Macklin, que descreveu detalhadamente esse cenário em 1939.(7) Em dois terços dos casos, assim como no presente relato, pode haver progressão e acometimento da região cervical(5) e, menos frequentemente, dos tecidos faciais. O achado de pneumorraque, no entanto, é ainda mais raro, havendo apenas algumas descrições isoladas na literatura.(6) Acredita-se que, nessa situação, ocorra a passagem de ar pelos planos mediastinais posteriores, atingindo os neuroforames e o espaço epidural.(6) Se a passagem do ar para o mediastino e para os outros planos anatômicos anteriormente descritos não for suficiente para diminuir a pressão intra-alveolar, pode haver, como no presente caso e em 6-30% dos pacientes,(1) ruptura pleural com pneumotórax associado.(2)

Pneumomediastino espontâneo (síndrome de Hamman)

Figura 1 - Em A, observa-se um importante aumento do volume do pescoço, face e olho esquerdo no momento da internação. Em B, evidencia-se resolução quase completa do quadro, horas antes da alta hospitalar.

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Outros locais passíveis de acometimento são o pericárdio e a cavidade peritoneal,(4) os quais, no presente caso, estavam preservados. A maioria dos pacientes com síndrome de Hamman mostra-se sintomática em algum momento, sendo os sintomas mais frequentes a dispneia, a dor torácica e a tosse.(2) Em nosso caso, acreditamos que a tosse tenha sido o fator desencadeante, estando a paciente assintomática no restante do curso clínico da doença. Algumas patologias vêm sendo associadas à síndrome de Hamman, como doenças intersticiais pulmonares, enfisema pulmonar, asma, bronquiectasias, malignidades intratorácicas

Figura 2 - Imagens de TC. Em A, TC do tórax revelando a presença de pneumotórax (setas brancas), pneumomediastino afastando as estruturas vasculares do mediastino médio e extenso enfisema subcutâneo (asteriscos). Em B, reconstrução coronal da TC demonstrando a extensão cervical do pneumomediastino, com acometimento dos planos musculares do pescoço e da face. Em C, TC do crânio mostrando a presença de ar livre sob os músculos temporais bilateralmente (setas pretas) e na região periorbitária esquerda (seta branca). Em D, TC do tórax evidenciando a presença de pneumorraque (seta preta).

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Alves GRT, Silva RVA, Corrêa JRM, Colpo CM, Cezimbra HM, Haygert CJP

e lesões císticas ou escavadas, assim como em pacientes após transplante pulmonar.(1,2) No caso descrito, a história clínica e a avaliação tomográfica da paciente conduziram-nos à exclusão de tais diagnósticos. A radiografia do tórax costuma ser o primeiro exame realizado na triagem de pacientes com suspeita de pneumomediastino, seja ele espontâneo ou não. Para o pneumomediastino espontâneo, a sensibilidade do método mostra-se satisfatória, de aproximadamente 90%,(1) embora dependa sabidamente da extensão da afecção. No caso que apresentamos, a radiografia foi utilizada para o seguimento do caso, enquanto o diagnóstico foi determinado pela TC, considerada o padrão ouro na síndrome de Hamman.(3,5) Embora se reconheça a importância dos estudos endoscópicos,(3) broncoscópicos e esofagográficos,(1) alguns autores recomendam suas realizações apenas na presença de disfagia, vômitos, traumas prévios, febre, leucocitose, derrame pleural, pneumoperitônio e doenças do aparelho digestivo,(4) achados ausentes no caso descrito. Além disso, tendo em vista a alta associação de enfisema cervical e odinofagia, esta última não é considerada como critério para a realização de exames invasivos.(4) O tratamento da síndrome de Hamman ainda é controverso. A maioria dos estudos é limitada e sugere tratamento conservador, com repouso e analgesia, se necessário, apontando para a benignidade dessa condição.(2) No entanto, não existem consensos sobre o manejo desses pacientes. (4) Alguns centros têm recomendado restringir o uso de exames invasivos e de antimicrobianos, assim como evitar a restrição dietética, pois tais fatores aumentam o tempo médio de internação. (4) Além disso, a falta de familiaridade com essa entidade pode levar a estudos diagnósticos desnecessários e a tratamentos indevidos.(2) As possíveis complicações variam de acordo com a etiologia ou o fator desencadeante. Em alguns casos, o atraso no diagnóstico e a não detecção de uma causa primária para o pneumomediastino podem levar, por exemplo, a ruptura esofágica, mediastinite ou pneumotórax hipertensivo.(1,4,5) A ocorrência de recidivas é rara, não sendo obrigatória a realização de seguimento a longo prazo.(2)

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Giordano Rafael Tronco Alves Acadêmico de Medicina, Curso de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Régis Vinícius de Andrade Silva Médico Residente, Serviço de Radiologia, Hospital Universitário de Santa Maria, Curso de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil José Roberto Missel Corrêa Médico Residente, Serviço de Radiologia, Hospital Universitário de Santa Maria, Curso de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Cassiano Minussi Colpo Médico Residente, Serviço de Cirurgia, Hospital Universitário de Santa Maria, Curso de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Helen Minussi Cezimbra Médica Residente, Serviço de Infectologia, Hospital Universitário de Santa Maria, Curso de Medicina da Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Carlos Jesus Pereira Haygert Professor Auxiliar da Disciplina de Diagnóstico por Imagem, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil

Pneumomediastino espontâneo (síndrome de Hamman)

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4. Al-Mufarrej F, Badar J, Gharagozloo F, Tempesta B, Strother E, Margolis M. Spontaneous pneumomediastinum: diagnostic and therapeutic interventions. J Cardiothorac Surg. 2008;3:59. PMid:18980688 PMCid:2596119. http:// dx.doi.org/10.1186/1749-8090-3-59 5. Conti-de-Freitas LC, Mano JB, Ricz HM, Mamede RC. A importância da suspeita clínica da síndrome de Hamman na sala de urgência. Rev Bras Cir Cabeça Pescoço. 2009;38(2):122-3. 6. Song Y, Tu L, Wu J. Pneumorrhachis with spontaneous pneumomediastinum and subcutaneous emphysema. Intern Med. 2009;48(18):1713-4. PMid:19755782. http:// dx.doi.org/10.2169/internalmedicine.48.2256 7. Macklin CC. Transport of air along sheaths of pulmonic blood vessels from alveoli to mediastinum. Arch Intern Med. 1939;64(5):913-26. http://dx.doi.org/10.1001/ archinte.1939.00190050019003

Recebido para publicação em 1/11/2011. Aprovado, após revisão, em 29/11/2011.

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Carta ao Editor Relato de dois casos de pacientes com SARA tratados com membrana extracorpórea de troca gasosa sem bomba Report of two cases of ARDS patients treated with pumpless extracorporeal interventional lung assist

Alexandre Peixoto Coscia, Haroldo Falcão Ramos da Cunha, Alessandra Gouvea Longo, Enio Gustavo Schoeder Martins, Felipe Saddy, Andre Miguel Japiassu A SARA ocorre em pacientes com insuficiência respiratória de diversas etiologias e acarreta alta morbidade e mortalidade. Mesmo quando se aplica estratégia ventilatória protetora,(1) métodos alternativos de manutenção da troca gasosa são necessários. A hipercapnia pode ser tratada com um dispositivo de extracorporeal membrane oxygenation (ECMO, oxigenação extracorpórea por membrana), que requer aparato próprio complexo e se associa a paraefeitos, ficando seu uso limitado a centros de referência. Em contraste à ECMO, o sistema interventional lung assist (iLA), que promove a troca gasosa para a remoção de CO2 sem a utilização de bomba, é aplicado através de shunt artificial, implantado através de dissecção arterial e venosa. Seu uso está indicado no controle de acidose respiratória e hipoxemia causados pelos altos níveis de CO2 (> 80 mmHg) durante estratégia ventilatória protetora. O fluxo sanguíneo ocorre através de diferença arteriovenosa, sem a necessidade de circulação extracorpórea. A instalação de iLA implica em shunt de aproximadamente 30% do débito cardíaco. A estabilidade hemodinâmica sem a utilização de aminas ou com aminas em doses baixas e função cardíaca adequada são pré-requisitos. A adequação do fluxo através do shunt e da membrana é medida continuamente através de Doppler acoplado ao sistema. Seu uso ainda é tema de relatos ou série de casos, já que é uma metodologia recente.(2,3) Relatamos dois casos em que a estratégia com iLA (Novalung GmbH, Talheim, Alemanha) foi empregada. No primeiro caso, uma paciente gestante na 24ª semana, 31 anos de idade, com diagnóstico recente de leucemia mieloide aguda (subtipo M3) foi admitida na UTI com insuficiência respiratória hipoxêmica e evolução para SARA. Ela foi tratada com quimioterapia e necessitou politransfusão. As hipóteses de causas da SARA foram síndrome all trans-retinoic acid, secundária a politransfusão, e J Bras Pneumol. 2012;38(3):408-411

pneumonia. Não houve sangramento oriundo do trato respiratório. Sem melhora, houve necessidade de intubação traqueal no 4º dia. Iniciou terapia de substituição renal no mesmo dia por falência renal. A ventilação foi ajustada com limite de pressão de platô < 30 cmH2O, com volume corrente (VC) de 6 mL/kg de peso e positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) de 15 cmH2O. A pressão intra-abdominal (PIA) era 20 mmHg, e tentamos equilibrá-la com a PEEP final ajustada. Após 24 h, a relação PaO2/ FiO2 caiu para abaixo de 90. Procedemos um novo ajuste da pressão inspiratória até atingir pressão de abertura pulmonar de 30 cmH2O e VC de 5 mL/kg. Observou-se hipercapnia e acidose respiratória (PaCO2 = 115 mmHg e pH = 7,15). Manobras de recrutamento pulmonar, com delta de pressão de 15 cmH2O com PEEP de 35 cmH2O por 2 min, não lograram êxito. Por ser gestante, a posição prona não pôde ser implementada. Optou-se pela colocação de iLA sem anticoagulação sistêmica, porque a paciente já apresentava tempo de tromboplastina parcial em 2,3 vezes o normal e plaquetopenia (57.000 células/mm3). Após 20 min da instalação, com suplementação de 9 L/min de O2, os parâmetros ventilatórios foram os seguintes: PEEP de 20 cmH2O, VC de 4 mL/kg, pressão de abertura pulmonar de 20 cmH2O e relação inspiratória:expiratória 1:1. Isso resultou em um aumento na relação PaO2/ FiO2 de 100% e na diminuição de CO2 em 50%. A paciente permaneceu independente de aminas vasoativas, e o fluxo no circuito de iLA situava-se em torno de 1,4 L/min. Após 14 h de uso de iLA, foi iniciado suporte ventilatório em modo Bivent em ventilação com suporte pressórico mantendo a pressão de abertura pulmonar em 15 cmH2O. Passadas 48 h do início de uso de iLA, houve parto espontâneo, com consequente redução da PIA para 7 mmHg. A complacência estática e a relação PaO2/FiO2 melhoraram 56%

Relato de dois casos de pacientes com SARA tratados com membrana extracorpórea de troca gasosa sem bomba

e 64%, respectivamente. No 8º dia de iLA, foi iniciada pressão positiva contínua nas vias aéreas em ventilação com suporte pressórico e PaCO2 sustentada em menos de 40 mmHg, sendo dispensado o dispositivo iLA (Figura 1). Houve necessidade de traqueostomia, e o desmame ventilatório ocorreu no 36º dia de UTI. A paciente faleceu 53 dias após a internação em consequência de complicações da doença hematológica. No segundo caso, um paciente do sexo masculino, 74 anos, apresentou tosse seca e dispneia progressiva aos esforços 6 dias antes da internação. Foi tratado ambulatorialmente com fluoroquinolona por 3 dias, sem melhora.

Figura 1 - Em A, evolução da troca gasosa (PaO2/FiO2) e da PaCO2 antes e imediatamente após a instalação de interventional lung assist (iLA), e nos dias 2, 3, 4, 5 e 9 após a instalação. Em B, evolução da variação de pressão (ΔP, pressão inspiratória menos pressão expiratória) e positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva) antes, imediatamente após a instalação de iLA, e nos dias 2, 3, 4, 5 e 9 após a instalação.

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Hipertensão arterial e doença arterial coronariana eram doenças associadas. Foi admitido na UTI com insuficiência respiratória aguda hipoxêmica por SARA (PaO2 = 51 mmHg; SaO2 = 89%) e necessidade de intubação orotraqueal. O esquema antibiótico foi ampliado para piperacilina/ tazobactam, azitromicina e sulfametoxazol/ trimetoprima, devido à suspeita de infecção por germes resistentes e oportunistas. Houve piora progressiva, com relação PaO2/FiO2 de 95 e PaCO2 de 85 mmHg, sob pressão de platô de 35 cmH2O e pressão de abertura pulmonar de 20 cmH2O. Foi iniciada hemodiálise para o controle de fluidos e de acidose grave (pH = 7,06). A PIA manteve-se menor que 12 mmHg, e não houve necessidade de uso de vasopressores. Foram realizadas manobras de recrutamento alveolar sem sucesso (delta de pressão de 15 cmH2O com PEEP de 35 cmH2O por 2 min). No 3º dia, o paciente foi submetido à biópsia pulmonar, seguida da implantação de iLA e anticoagulação sistêmica. Após 24 h, observou-se uma redução da PaCO2 para 50 mmHg, com VC de 5 mL/kg, pressão platô de 30 cmH2O e pressão de abertura pulmonar de 15 cmH2O. No 5º dia, o sistema iLA foi removido, pois houve melhora (PaCO2 de 47 mmHg e PaO2/FiO2 de 225). O diagnóstico de pneumonia criptogênica em organização foi estabelecido no 6º dia pós-biópsia. O paciente foi tratado com metilprednisolona por 3 dias. O paciente melhorou e recebeu alta hospitalar após 134 dias, e encontrava-se funcionalmente independente em seu domicílio até o momento de redação desta carta. Descrevemos dois casos em que pacientes apresentavam SARA, hipercapnia grave e impossibilidade de implementação de estratégia protetora ventilatória. Em ambos os casos, pelo fato de iLA ser uma terapia inovadora, a decisão para a instalação do dispositivo foi tomada em conjunto com a direção médica do CTI e do hospital, a equipe assistente e o responsável direto pelo paciente. Houve condição hemodinâmica suficiente para garantir um gradiente de pressão entre o território vascular arterial e venoso.(2) Além da melhora na troca gasosa e da remoção de CO2, a evolução radiológica foi satisfatória. O principal benefício na troca gasosa é a remoção de CO2, com pouco efeito sobre a oxigenação.(3) O uso de iLA já foi descrito em certos cenários, como trauma torácico,(4) trauma craniano,(5) infecção por influenza H1N1,(6) doenças pulmonares J Bras Pneumol. 2012;38(3):408-411

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Coscia AP, Cunha HFR, Longo AG, Martins EGS, Saddy F, Japiassú AM

Tabela 1 - Indicações para o uso de membrana extracorpórea de troca gasosa para remoção de CO2 sem bomba. Conceito Indicações Ponte para melhora com Trauma torácico grave, SARA, hipertensão intracraniana, pneumonia ou tratamento clínico pneumonite extensa (pneumonia intersticial ou com consolidação e pneumonia criptogênica em organização), obstrução grave de vias aéreas, grave restrição torácica por aumento do volume abdominal (gravidez e pneumopatia aguda) Ponte para tratamento Pneumopatas graves na lista de espera de transplante, com transplante potenciais doadores de órgãos Suporte durante o ato cirúrgico Ressecções pulmonares extensas, cirurgia de via aérea central

obstrutivas,(7) transplante pulmonar(8) e grandes cirurgias torácicas.(9) Seu uso está frequentemente associado ao uso de terapias de substituição da função renal, na tentativa de tratar o quadro de acidose.(10) As contraindicações absolutas são trombocitopenia induzida por heparina, choque séptico e/ou cardiogênico graves e peso inferior a 20 kg. Até onde sabemos, este é o primeiro relato do uso de iLA em uma paciente grávida e os dois primeiros casos no Brasil. Seu uso deve ser lembrado como ferramenta no tratamento de pacientes com hipercapnia grave refratária (Tabela 1).

Alexandre Peixoto Coscia Médico, Centro de Tratamento Intensivo, Hospital Quinta D’Or, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Haroldo Falcão da Cunha Ramos Médico, Centro de Tratamento Intensivo, Hospital Quinta D’Or, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Alessandra Gouvea Longo Médica, Centro de Tratamento Intensivo, Hospital Quinta D’Or, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Enio Gustavo Schoeder Martins Médico, Centro de Tratamento Intensivo, Hospital Quinta D’Or, Rio de Janeiro (RJ) Brasil

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Felipe Saddy Médico, Unidade de Pacientes Ventilados, Hospital Copa D’Or, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Andre Miguel Japiassu Médico, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas da Fundação Oswaldo Cruz e Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino, Rio de Janeiro (RJ) Brasil

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Relato de dois casos de pacientes com SARA tratados com membrana extracorpórea de troca gasosa sem bomba

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9. Wiebe K, Poeling J, Arlt M, Philipp A, Camboni D, Hofmann S, et al. Thoracic surgical procedures supported by a pumpless interventional lung assist. Ann Thorac Surg. 2010;89(6):1782-7; discussion 1788. 10. Kielstein JT, Tolk S, Hafer C, Heiden A, Wiesner O, Kühn C, et al. Effect of acute kidney injury requiring extended dialysis on 28 day and 1 year survival of patients undergoing interventional lung assist membrane ventilator treatment. BMC Nephrol. 2011;12:15. PMid:21489261 PMCid:3096900. http://dx.doi. org/10.1186/1471-2369-12-15

Recebido para publicação em 10/10/2011. Aprovado, após revisão, em 26/12/2011.

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Carta ao Editor Hemossiderose pulmonar associada à doença celíaca: melhora após dieta livre de glúten Pulmonary hemosiderosis associated with celiac disease: improvement after a gluten-free diet

José Wellington Alves dos Santos, Abdias Baptista de Mello Neto, Roseane Cardoso Marchiori, Gustavo Trindade Michel, Ariovaldo Leal Fagundes, Leonardo Gonçalves Marques Tagliari, Tiago Cancian

Ao Editor: A hemossiderose pulmonar é uma doença grave e potencialmente fatal, que se manifesta principalmente durante a infância e a adolescência. Ocorre quando há extravasamento de sangue dos capilares alveolares para o tecido pulmonar. Consequentemente, há a transformação da hemoglobina em hemossiderina, que é fagocitada por macrófagos, os quais produzirão uma resposta inflamatória crônica. Com a persistência das hemorragias, poderão ocorrer depósitos de ferro no parênquima pulmonar, anemia por deficiência de ferro e fibrose pulmonar.(1) A associação entre hemossiderose pulmonar e doença celíaca foi inicialmente descrita em 1971 por Lane & Hamilton,(2) e seus fenômenos fisiopatológicos ainda não estão completamente desvendados. A hemossiderose pulmonar apresenta-se, na maioria dos casos, com febre e anemia, associadas a sintomas respiratórios, tais como tosse, hemoptise e dispneia.(3) Uma vez realizado o diagnóstico e instituída a dieta livre de glúten, o prognóstico é favorável, e raros casos necessitam terapia medicamentosa. Gostaríamos de relatar um caso de um paciente com hemossiderose pulmonar associada à doença celíaca assintomática. Tratava-se de um paciente de 29 anos, do sexo masculino, branco, casado, motorista, natural e procedente de Santa Maria, RS. Previamente hígido, há cinco meses iniciara com fadiga e dispneia aos médios esforços, acompanhadas de perda ponderal de 4 kg, sem acompanhamento médico no período. Nos quinze dias anteriores à admissão hospitalar, houve piora da dispneia, acompanhada de tosse seca persistente. Negava quaisquer outros sintomas. Encontrava-se em bom estado geral, eutrófico, lúcido, orientado, coerente, com mucosas úmidas e descoradas (3+/4+), anictérico, acianótico, eupneico, com sinais vitais dentro dos limites da normalidade e SpO2 em ar ambiente de 98%. O exame J Bras Pneumol. 2012;38(3):412-414

cardiopulmonar, neurológico e abdominal não mostrou anormalidades. Não apresentava lesões cutâneas ou articulares, edema periférico ou hipocratismo digital. A avaliação laboratorial inicial mostrava anemia microcítica e hipocrômica (hemoglobina = 5,5 g/ dL; hematócrito = 21,2%; hemoglobina corpuscular média = 15,8 pg; volume corpuscular médio = 60,7 fL; concentração de hemoglobina corpuscular média = 25,9 g/dL e red cell distribution width = 17%). Os testes anti-HIV, anticorpos anticitoplasma de neutrófilos C, anticorpos anticitoplasma de neutrófilos P e anticorpos antimembrana basal glomerular foram não reagentes. A radiografia torácica evidenciava opacidades alveolares bilaterais (Figura 1A). A TCAR de tórax demonstrou áreas em vidro fosco de predomínio medular, com algumas áreas de consolidação alveolar (Figura 1B). O diagnóstico de hemossiderose pulmonar foi considerado durante a avaliação da TCAR de tórax. A fibrobroncoscopia não evidenciou lesões; porém, foram visualizados macrófagos alveolares contendo grânulos de hemossiderina (siderófagos) no lavado broncoalveolar. Na investigação de anemia ferropriva, foi detectada positividade para anticorpo antiendomísio e antigliadina. A colonoscopia não detectou alterações, e a biópsia de mucosa ileal demonstrou hiperplasia de folículos linfoides. Durante a esofagogastroscopia, foi observada duodenite enantematosa leve. As biópsias sugeriram gastrite crônica inativa, não atrófica (grau 1), com pesquisa de Helicobacter pylori negativa e processo inflamatório crônico em atividade na mucosa duodenal, com achatamento moderado das vilosidades e áreas de aparente linfocitose intraepitelial, consistentes com o diagnóstico de doença celíaca.

Hemossiderose pulmonar associada à doença celíaca: melhora após dieta livre de glúten

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Figura 1 - Em A, radiografia de tórax mostrando opacidades alveolares bilaterais. Em B, TCAR de tórax apresentando áreas de vidro fosco com predomínio medular e algumas áreas de consolidação alveolar.

Com a instituição da dieta livre de glúten, houve regressão das lesões pulmonares e melhora clínica após seis meses. Até o momento da redação desta carta, o paciente encontrava-se em acompanhamento no serviço de pneumologia, assintomático, com radiografia de tórax e níveis de hemoglobina normais (Figura 2). A manifestação de hemossiderose pulmonar associada à doença celíaca em um adulto de 29 anos é rara, visto que as faixas etárias com maior número de casos são aquelas que incluem a infância e a adolescência.(4) Em um estudo de 2007, quinze pacientes possuíam idade inferior aos 20 anos, enquanto apenas cinco tinham mais de 20 anos.(5) Tais dados sugerem uma tendência de que essas doenças se manifestam em pessoas mais jovens. O diagnóstico de hemossiderose pulmonar deve ser aventado quando o paciente apresenta a tríade de hemoptise recorrente, anemia por deficiência de ferro e radiografia de tórax demonstrando infiltrado na região medular do

Figura 2 - Radiografia de tórax normal após seis meses com dieta livre de glúten.

parênquima pulmonar. No entanto, como no caso descrito, a apresentação clínica pode ser atípica, sem a manifestação de hemoptise, o que dificulta o diagnóstico. Em geral, a TCAR de tórax demonstra um padrão em vidro fosco, com predomínio em lóbulos pulmonares inferiores e sem acometer a periferia do parênquima pulmonar. Após a exclusão de outras doenças por testes sorológicos, microbiológicos e radiológicos, o lavado broncoalveolar com a presença de macrófagos com ligantes de hemossiderina (siderófagos) confirma o diagnóstico. Em seguida, devem-se excluir doenças ou agentes sabidamente relacionados, dentre eles, a doença celíaca.(6) Para isso, a pesquisa sorológica de anticorpos antiendomísio e antigliadina deve ser feita mesmo na ausência de sintomas gastrointestinais.(7) É importante confirmar a presença da doença celíaca, pois é sabido que o tratamento com a dieta livre de glúten pode auxiliar na regressão de todos os sintomas e proporcionar uma melhora radiológica na maioria dos indivíduos,(8) como visto no presente caso clínico. O acompanhamento nutricional em longo prazo também é importante, pois há registros de que a má adesão à dieta pode reativar os sintomas respiratórios e gastrointestinais.(3) Em conclusão, a associação entre hemossiderose pulmonar e doença celíaca em adultos é rara, devendo ser suspeitada, visto que a enfermidade pulmonar causa repercussões clínicas importantes. Se não tratada, pode determinar um mau prognóstico, com evolução para fibrose pulmonar e limitação respiratória crônica. A investigação de doença celíaca em pacientes com hemossiderose pulmonar deve ser realizada mesmo na ausência de sintomas gastrointestinais. As escassas evidências

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dos Santos JWA, Mello Neto AB, Marchiori RC, Michel GT, Fagundes AL, Tagliari LGM et al.

da literatura demonstram que a dieta livre de glúten é o tratamento mais eficaz para a remissão dos sintomas, apesar de o mecanismo pelo qual ocorre a melhora clínica do quadro pulmonar ainda ser desconhecido. Em alguns casos, pode haver benefício através da utilização de corticosteroides e imunossupressores como opção terapêutica.(3)

José Wellington Alves dos Santos Chefe do Serviço de Pneumologia, Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Abdias Baptista de Mello Neto Médico Residente em Pneumologia, Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Roseane Cardoso Marchiori Professora da Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Gustavo Trindade Michel Professor da Disciplina de Pneumologia, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil

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Ariovaldo Leal Fagundes Médico Pneumologista, Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Leonardo Gonçalves Marques Tagliari Acadêmico do Curso de Medicina, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Tiago Cancian Acadêmico do Curso de Medicina, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria (RS) Brasil Recebido para publicação em 1/11/2011. Aprovado, após revisão, em 1/12/2011.

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Carta ao Editor Gestação como fator de risco para internação hospitalar na influenza pandêmica A (H1N1) 2009 Pregnancy as a risk factor for hospitalization due to pandemic influenza A (H1N1) 2009

Lessandra Michelim Rodriguez Nunes Vieira, Juliano Fracasso, Viviane Raquel Buffon, Mariana Menegotto, Thaiana Pezzi

Ao Editor: Nossa equipe de estudos em infectologia parabeniza os autores do artigo intitulado “Influenza pandêmica A (H1N1) 2009: fatores de risco para o internamento”(1) pelos resultados observados. Nosso serviço realizou um estudo retrospectivo entre os meses de julho e agosto de 2009, período de maior incidência de casos de influenza pandêmica A (H1N1) 2009 na serra gaúcha. O estudo foi realizado através de uma revisão dos casos de pacientes internados em um hospital universitário e que tiveram confirmação do diagnóstico por PCR. No estudo realizado, 64 pacientes com diagnóstico confirmado de influenza H1N1 necessitaram internação. Em relação à faixa etária, obtivemos 90,6% de pacientes hospitalizados com mais de 50 anos de idade; porém, a indicação de internação foi mais frequente em menores de 2 anos de idade (34%), confrontando com os dados apresentados no artigo citado, no qual a maioria dos pacientes internados encontrava-se na faixa etária de 20-29 anos de idade.(1) Além disso, observamos também 6 gestantes hospitalizadas com a doença (9,4%), sendo que todas estavam no terceiro trimestre gestacional. A hospitalização de mulheres no período gestacional com diagnóstico confirmado de influenza H1N1 é um tema que nos interessa, e, dessa forma, gostaríamos de saber se há alguma explicação para que a gestação não tenha sido observada como um fator de risco para o internamento e se alguma estratégia de prevenção foi tomada em relação a esse grupo de pacientes, considerado de risco em outros estudos realizados.(2,3)

Lessandra Michelim Rodriguez Nunes Vieira Professora Adjunta de Doenças Infecciosas e Coordenadora do Serviço de Infectologia e Controle de Infecção, Hospital Geral de Caxias do Sul, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul (RS) Brasil Juliano Fracasso Médico Infectologista, Hospital Geral de Caxias do Sul, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul (RS) Brasil Viviane Raquel Buffon Médica Infectologista, Hospital Geral de Caxias do Sul, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul (RS) Brasil Mariana Menegotto Acadêmica do Curso de Medicina, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul (RS) Brasil Thaiana Pezzi Acadêmica do Curso de Medicina, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul (RS) Brasil

J Bras Pneumol. 2012;38(3):415-416

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Michelim L, Fracasso J, Buffon VR, Menegotto M, Pezzi T

Referências 1. Lenzi L, Mello AM, Silva LR, Grochocki MH, Pontarolo R. Pandemic influenza A (H1N1) 2009: risk factors for hospitalization. J Bras Pneumol. 2012;38(1):5765. PMid:22407041. http://dx.doi.org/10.1590/ S1806-37132012000100009 2. Lapinsky SE. H1N1 novel influenza A in pregnant and immunocompromised patients. Crit Care Med. 2010;38(4

Suppl):e52-7. PMid:19935415. http://dx.doi.org/10.1097/ CCM.0b013e3181c85d5f 3. Dodds L, McNeil SA, Fell DB, Allen VM, Coombs A, Scott J, et al. Impact of influenza exposure on rates of hospital admissions and physician visits because of respiratory illness among pregnant women. CMAJ. 2007;176(4):463-8. PMid:17296958 PMCid:1800555. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.061435

Recebido para publicação em 18/5/2012. Aprovado, após revisão, em 21/5/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(3):415-416

Notícias Pós-Doutorado em pneumologia com Bolsa da FAPESP A FAPESP oferece uma oportunidade de Bolsa de Pós-Doutorado com duração de 24 meses para o projeto “Avaliação da musculatura ventilatória ins e expiratória nas doenças respiratórias”. O candidato deve ter: doutoramento concluído há menos de sete anos; experiência com medidas de mecânica ventilatória e fisiologia respiratória; experiência com avaliações das respostas fisiológicas pulmonares ao esforço; experiência de pelo menos um ano em um centro internacional. O candidato interessado e que preencha os requisitos em questão deverá enviar currículo atualizado para o professor Carlos Carvalho (crrcarvalho@uol.com.br), no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, até o dia 30 de junho de 2012. Maiores informações, favor acessar o link: http://www.fapesp.br/oportunidades/340

Graduate scholarship in pulmonology from FAPESP The Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation) is offering a 24-month scholarship for graduate work on the project entitled Avaliação da musculatura ventilatória inspiratória e expiratória nas doenças respiratórias (“Evaluation of the inspiratory and expiratory musculature in lung disease”). Candidates must have held a doctoral degree for at least seven years; must have experience in the measurement of respiratory mechanics and physiology; must have experience in the evaluation of the physiological responses of the lung to exertion; and must have worked in an international center for at least one year. Interested applicants who meet the prerequisites should send their updated curriculum to Prof. Carlos Carvalho (crrcarvalho@uol.com.br), at the Heart Institute of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, by 30 June, 2012, 2012. Additional information at http://www.fapesp.br/oportunidades/340

J Bras Pneumol. 2012;38(3):417

Referências bibliográficas: 1) Bula do Produto. 2) Haughney, J. et al. Patient-centred outcomes in primary care management of COPD - what do recent clinical trial data tell us? Prim Care Respir J, 2004; 13(4):185-97. 3) Halpin, D.M.G. et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine, 2008; 102: 1615-1624.

Symbicort® Turbuhaler® (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) 6/100 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações asmáticas. A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: Symbicort®Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. 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Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. 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1. Volgelmeier C et al. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364:1093-103. 2. Brusasco V. Reducing cholinergic constriction: the major reversible mechanism in COPD. Eur Respir Rev 2006; 15(99): 32-36. 3. Tashkin DP et al. UPLIFT ® (understanding potencial Long – term impacts on function with tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54. 4. Decramer M et al. UPLIFT Investigators. Effect of tiotropium on out comes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet, published on-line August 28, 2009, DOI:10.16/S0140-6736(09)61298-8. 5. Decramer M. Tiotropium as essential maintenance therapy in COPD. Eur Respir Rev 2006; 15: 99, 51–57. 6. Bula do Produto.

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Eventos 2012 NACIONAIS

INTERNACIONAIS

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V Encontro Nacional sobre Tuberculose e II Fórum da Parceria Brasileira contra a Tuberculose 30/05 a 02/06, Belém - PA Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose Data: 28 a 30 de junho Local: CREMEGO – Conselho Regional de Medicina do Estado de Goiás Rua T- 28 n° 245, Qd. 24, Lt. 19 e 20 Setor Bueno, Goiânia - GO XXXVI Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia XII Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória VII Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia Data: 27/11 a 01/12 Local: Minascentro, Belo Horizonte - MG. Informações: SBPT 0800 61 62 18 – sbpt@sbpt.org.br

VIII Congresso ALAT 2012 05 a 07 de julho Local: Radisson Victoria Plaza Hotel Montevideo – Uruguay Informações: www.alatox.com ERS 2012 Data: 01-05 de setembro de 2012 Local: Viena, Austria Informações: www.ersnet.org CHEST 2012 Data: 20 a 25 de outubro de 2012 Local: Atlanta, GA-EUA Informações: www.chestnet.org

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas. Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais. O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal. A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras. A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver. Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado. Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras. Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida. Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente. Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30. Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão. O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20. Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original. Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida. Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez. Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração. As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas. Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas. Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13. 2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SCS - Quadra 01 - Bloco K - salas 203/204 Ed. Denasa. Asa Sul - Brasília/DF - 70398-900. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61-3245-6218, 0800 61 62 18

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

Alguns pacientes com asma

*

e DPOC não sabem como 1 a vida pode ser melhor.

Faça mais hoje 1

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. DX_0710_0211_VPS . *Marca Depositada.

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Um corpo extenso de evidências no qual o Doutor pode basear-se. Eficácia que definiu o padrão no tratamento da asma e da DPOC.3

Dados

es o padrõ5 definind to n e m de trata

6,7

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O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).

Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

Nycomed Pharma Ltda. Rua do Estilo Barroco, 721 - CEP 04709-011 - São Paulo - SP Mais informações poderão ser obtidas diretamente com o nosso Departamento Médico ou por meio de nossos representantes. Produto de uso sob prescrição médica. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Parcerias confiáveis2

2

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado. Janeiro/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Componentes

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

REPENSE BR/SFC/0080/11 – FEV/12

SERVIÇO DE INFORMAÇÃO MÉDICA 0800 701 2233 www.sim-gsk.com.br

www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEP 22783-110 CNPJ 33247743/0001-10

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 3, p. 279-416 Maio/Junho 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Broncoespasmo induzido pelo exercício em corredores de elite brasileiros Comparação entre dois métodos de avaliação do controle da asma dependentes da percepção individual

Diretrizes de Doenças Pulmonares Intersticiais

Força dos músculos respiratórios em crianças e adolescentes com asma: similar à de indivíduos saudáveis?

BRONCOSCOPIA Broncoscopia flexível como primeira opção no tratamento de aspiração de corpo estranho em adultos

CÂNCER

SEVERIDADE

Trinta anos de Radioterapia profilática craniana em câncer de pulmão de pequenas células: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

DOENÇA INTERSTICIAL A imunofenotipagem e o remodelamento são diferentes na sarcoidose pulmonar e extrapulmonar Bronquiolite associada a exposição ao aroma de manteiga em trabalhadores de uma fábrica de biscoitos no Brasil

RISCOS

DPOC

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Maio/Junho 2012 volume 38 número 3

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade , possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7 4

Influência das características sociodemográficas, clínicas e do nível de dependência na qualidade de vida de pacientes com DPOC em Oxigenoterapia Domiciliar Prolongada Adaptação cultural e reprodutibilidade do Questionário de Problemas Respiratórios (BPQ) em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica no Brasil

FIBROSE CÍSTICA Desempenho no teste de caminhada de seis minutos não se relaciona com a qualidade de vida em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas

TABAGISMO Tabagismo e adiposidade abdominal em doadores de sangue

TUBERCULOSE Prevalência da infecção pelo HIV em pacientes com tuberculose na Atenção Básica em Fortaleza, Ceará

493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

The influence of a protocol for spontaneous breathing trial on the successful extubation of patients with difficult weaning from mechanical ventilation

p.279-416

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Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 3 (Maio/Junho) - Ano 2012