Issuu on Google+

Psikofarmakoloji Notlar覺 Sedatif Hipnotikler 1. Bask覺 Dr. Emrah SONGUR, M.D.

Psikofarmakoloji - 2

İçindekiler Sedatif-Hipnotikler Benzodiazepinler ............................................................................ 3 Etki Mekanizmaları ..................................................................................... 4 GABA ‘nın rolü 4 Benzodiazepin reseptörlerinin Ligandları 5 Farmakolojik Özellikleri ........................................................................... 5 Farmakokinetiği ve Atılımları ................................................................ 6 Uykunun evrelerine etkileri; 7 Endikasyonlar ............................................................................................... 8 Yan Etkiler ve Toksikoloji ....................................................................... 9 Anne Sütüne Geçiş 11 Tolerans ve Bağımlılık 11 Tedavinin kesilmesi ................................................................................ 11 İlaç etkileşimleri ........................................................................................11 Benzodiazepin Türevi İlaçlar Hakkında Notlar ............................ 13 Alprazolam 13 Klonazepam 13 Kaynaklar ..................................................................................................... 15

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 3

Sedatif-Hipnotikler Sedatif ilaçlar; Heyecanı azaltır - anksiyolitik Aktiviteyi düşürürler Kişiyi sakinleştirir - trankilizan Uykuya yol açar. Uykunun başındaki EEG karakteristiğine benzer bir şekilde uykunun başlamasını sağlarlar. MSS’i baskılarlar. MSS ‘i baskılayıp koma yaptıkları dozdan çok daha düşük dozlarda terapötik etki gösterirler. Bazıları antiepileptik, kas gevşetici, paraanestizik medikasyonda kullanılabilirler. Sedatif hipnotik ajanlar; Benzodiazepin olmayan yeni ajanlar

Hızlı etki eden ve uzun süre etkili

Zopiklon

kalanlar

Triazolopiridazinler

o

Diazepam

Pirazoloqunolinon deriveleri

o

Nitrozepam

Zolpidem

o

Nordiazepam

Zaloplen

o

N-dealkilflurazepam

Beta-karbolin deriveleri

Benzodiazepinler •

Hızlı etki eden kısa süre etkili kalanlar

Sedatif antidepresanlar •

Trisiklik antidepresanlar

Trazodon Mirtazapin Nefazodon

o

Triazolam

o

Klorazepat

o

Halazepam

o

Prazepam

Difenhidram

o

Flurazepam

Doksilamin

o

N-hidroksietil-flurazepam

Hidroksizin

Geç başlangıçlı, orta süre etkili kalanlar

Sedatif Antihistaminikler

Sedatif Antikolinerjikler •

Skopolamin

o

Alprozolam

o

Lorazepam

Melatonin

o

Oksazepam

Valerian

o

Temazepam

o

Klordiazepoksit

o

Demetilklordiazepoksit

Doğal ürünler

Daha eski sedatif hipnotikler •

Klor hidrat

Benzodiazepinler Alprozolam ilk kez 1992 ‘de Panik Bozukluğu tedavisinde FDA onayı almıştır.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 4

İlk bulunan BDZ: klordiazepoksit’tir. MSS baskılama özellikleri barbitüratlara nazaran çok daha azdır. GABA ‘nın güçlü uyarıcısıdırlar. GABA BDZ varlığında daha güçlü postsinaptik inhibisyon oluşturur. GABA ‘nın inhibitör etkisi Cl kanallarıyla düzenlenir. Barbitüratlar Cl kanalının açık kalma süresini artırırlar. BDZ ‘ler ise Cl kanalının açık kalma süresini değil frekansı artırarak etki gösterirler. (Enna ve Möhler 1987; Richter ve Holman 1982) BDZ agonistleri GABAerjik geçişi kolaylaştırır. Bu durumda BDZ agonistleri sadece fizyolojik olarak başlatılmış GABA ‘nın GABAa reseptöründe etkisini sürdürür. Barbitürat ve alkol ion kanallarını doğrudan etkilediğinden daha tehlikelidirler. Benzodiazepinler ise iyon kanallarını doğrudan etkilemezler, etkileri endojen GABA miktarıyla sınırlıdır.

Etki Mekanizmaları GABA ‘nın rolü BDZler GABA’nın klor kanalları üzerindeki etkisini artırır. Açılan klor kanalı sayısını artırarak hücrenin uyarılabilirliğini güçleştirir.

Benzodiazepin reseptörleri BDZ reseptörlerine bağlanabilen maddeler; •

Pikrotoksin

Alkol

Barbitürat

Muskimol

Penisilin

Nörosteroidler

GABAa reseptörleri; Oligomerik bir glikoproteindir. Her biri 20 aa ‘dan ouşan 2 alfa ve 2 beta olmak üzere 4 alt birimden oluşur. GABA beta alt bölümüyle, BDZler alfa alt bölümleriyle ilişkilidir. Benzodiazepin reseptörleri tablosu

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 5

Reseptör tipi

Bulunduğu yerler

Görevi ve özellikleri

ω1

Serebellum

Beta-karbolinler, imidazopiridinler (örn.

Serebral korteks

zolpidem) ve triazolopiridazinler’e

Hipokampus (az)

duyarlıdırlar.

Periferde adrenal kromofin

SSS ‘de en sık rastlanan alt tip

hücrelerde

ω2

Spinal kord

Beta-karbolinler, imidazopiridinler (örn.

Serebral korteks

zolpidem) ve triazolopiridazinler’e duyarlı

Hipokampus

değildirler.

Periferde adrenal kromofin hücrelerde

ω3 Periferal BDZ reseptör alt tipi

Sinir dokularında

GABAa reseptörleriyle ilişkili değildir.

Glial hücre membranı

BDZler ve isoquinoline karboksamit için

Adrenal bezler, testis ve

yüksek afiniteli.

karaciğer gibi organlarda

Görevi bilinmiyor.

MSS ‘de özellikle

Bazı nöroaktif steroidlerin hipnotik

mitokondrial membran

etkilerinde rol oynadığı düşünülüyor.

üzerinde

Benzodiazepin reseptörlerinin Ligandları Diazepam-bağlayan inhibitörler = Endozepinler – BDZ benzeri nöromodülatör etkili endojan maddelerdir. İdiyopatik reküren stuporda miktarları artar. Beyinde farmakolojik olarak etkin dozlarda bulunurlar ve hem fizyolojik hem de patolojik olarak etkin rol oynayabilirler. Flumazenil enjeksiyonuyla stupor engellenir. Benzodiazepin benzeri maddeler – Non-BDZ hipnotikler; •

Zopiklon

Triazolopiridazinler

Pirazoloqunolinon deriveleri

Zolpidem

Zaloplen

Beta-karbolin deriveleri – direkt olarak Cl kanalı açılma sayısını azaltırlar. Anksiyojenik ???

Flumazenil = BDZ antagonisti

Farmakolojik Özellikleri SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 6

Hepsinin; •

Belirgin hipnotik (kortikal ve hatta limbik alanlara etkisi sonucu, retiküler formasyon etkilenir) aktiviteleri

Kas gevşetici (spinal korda etkisi sonucu) özellikleri

Antikonvülzan (GABAerjik etki) etkileri vardır.

Ataksik belirtiler serebelluma etkilerinden kaynaklanır.

Amnestik yan etkileri hipokampüse etkilerinden kaynaklanır.

Antipanik etkileri çabuk çıkar (1 haftada) çıkar. Erken dönemdeki yan etkileri azdır.

Beklenti anksiyetesine ve eşlik eden yaygın anksiyeteye atkilidirler.

Farmakokinetiği ve Atılımları Klorazepat abzorbe olmadan önce midede aktif metabolitine dönüşür. Emilim miktarı yemeklerle değişim göstermez ama emilim hızı gösterir. BDZler hızla ve tamamen abzorbe edilirler. Oral biyoyararlanım diazepam için %98dir. Faz I Metabolizması

Faz II Metabolizması

Faz I ve II Metabolizması

BDZler primer olarak KC ‘de

Lorazepam

Diazepam

metabolize olup, oksidasyon

Temazepam

Klordiazepoksit

yoluyla biotransformasyona

Lormetazepam

Flurazepam

uğrar.

Oksazepam (Aktif olmayan glukronitler, sülfatlar, asetillenmiş maddelere konjügasyon yoluyla biotransforme olurlar.)

Sadece Faz II (lorazepam, temazepam, lormetazepam, oksazepam) ile metabolize edilenler KCFT’si bozuk hastalarda daha iyi tolere edilirler. Midazolam suda çözünen BDZ ‘dir. Sadece midazolam ve lorazepam IM enjeksiyondan sonra iyi abzorbe edilir. Desmetildiazepam 72 saatlik yarıömrüyle en önemli metabolitleri. Diazepamın yarı-ömrü yaklaşık 36 saat kadar. Lipofiliktirler. Oksazepam dışında. Beyne geçişleri hızlıdır. Kilolu hastalarda BDZler daha uzun etkilidir. Zira BDZ yağ dokusunda dağılır.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 7

BDZlerin yarıömürleri yağda çözünürlükleriyle doğru orantılıdır. Etki süreleri ana bileşikten çok aktif metabolitin etkisiyle ilişkilidir. Etkileri midazolam gibi ultra kısa etkili BDZler hariç yarıömürle değil ilaç dağılımıyla belirlenir. Kısa etkili

Orta etkili

Uzun etkili

Triazolam*

Lorazepam

Diazepam

Midazolam???

Alprozolam

Klonazepam???

Alprazolam???

Diazepam???

Lorazepam???

Klonazepam

Nitrozepam

Oksazepam???

Oksazepam

Nordiazepam

Klorazepat

Temazepam

N-dealkilflurazepam**

Halazepam

Klordiazepoksit??? Klorazepat???

Klordiazepoksit

Prazepam

Demetilklordiazepoksit

Flurazepam N-hidroksietil-flurazepam

Nemeroff Klinik Psikofarmakolojinin Esasları Köroğlu, Psikiyatri Temel Kitabı TPD, Anksiyete Bozuklukları Tedavi Klavuzu

* Triazolam – en kısa yarıömürlü <4 saat ** Flurozepam (major aktif metaboliti olan N-desalkilflurazepam 100 saat) ve nitrozepam – uzun yarıömürlü

Uykunun evrelerine etkileri; BDZ ‘ler de novo uyku üretmekten daha çok uyanıklık sırasında birikmiş uykuyu ortaya çıkarmayı kolaylaştırırlar. (Mignot ve ark. 1992) İlk kez kullanıldıklarında uyku latansını düşürür ve uyanma sayısını azaltırlar. BDZlerin ve Barbitüratların Uyku Üzerine Etkileri

To p l a m u y k u süresi Evre 2 %

Benzodiazepinler

Barbitüratlar

⇑ Kısa etki süreli ajanlarla

⇑ hızlı tolerans

toleransta ⇑

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 8

Benzodiazepinler

Barbitüratlar

⇓ (hafif)

REM latansı

REM %

⇓ (hafif)

Geri çekilme

Kısa süre etkili ajanlarla rebound

Evre 2 ve toplam uyku

insomnia

süresinde rebound azalma

Uzun etkili ajanlarla etkinliğin

REM reboundu

Ya v a ş - d a l g a uykusu (Evre 3-4) %

uzaması REM reboundu (hafif)

Hasta dirençli ve yüksek seviyede anksiyeteye sahipse desmetildiazepamın prekürsörleri olan diazepam veya klorazepat seçilir. Dalgalanan anksiyetesi olanlarda, stres durumlarının oluştuğu durumlarda oksazepam (tek lipofilik olmayan BDZ), lorazepam kullanılabilir. İdeal hipnotik ertesi gün sedasyon yapmayan ve hızla uyku sağlayan ilaçtır.

Endikasyonlar •

Uyku bozuklukları - Klonazepam infant ve yetişkinlerde uyku bozukluklarında endikedir.

Kas gevşetici – kas spazmları, distoni, “huzursuz bacak sendromu”, antidepresanların sebep olduğu myoklonus (özellikle klonazepam)

Akatizi ve katatoni tedavisinde kullanılırlar.

Antikonvülzan – Status epileptikus, petit mal, infantil spazmlarda kullanılır. Epilepsi eşiğini artırarak EKT etkinliğini azaltırlar.

IV anestezik - Lorazepam ve diazepam minör operasyonlarda premedikasyonda sedasyon için kullanılabilirler. EKT sobrası midazolam ileri derecede sedasyon için verilir.

Alkol yoksunluğu tedavisi - Alkolle çapraz tolerans gösterdiklerinden alkol bağımlılığı tedavisinde yüksek dozda kullanılmak zorunda kalınırlar.

Anksiyete bozuklukları

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 9

o Alprozolam ve klonazepam – panik bozukluğu, agorafobi, sosyal fobi tedavisinde o Yaygın Anksiyete Bozukluğunda – primer farmakolojik tedavidir o Klonazepam bütün bu endikasyonlarda •

Akut bipolar bozukluğun manik evresi - klonazepam kullanılabilir.

Şizofrenide nöroleptiklerle beraber ajitasyonun azaltılmasında

Depresyon – Alprazolam antidepresan etkili tek BDZ.

Nevraljik ağrı – klonazepam

Premenstrüel ağrıda - alprazolam

Tetanoz

Serebral malaria

Klorokin toksisitesi

Maternal eklempsi

Yan Etkiler ve Toksikoloji Genelde etkilerini 1 hafta gibi kısa sürede gösterirler. Görülen yan etkiler, dikkat edilmesi gereken durumlar; •

Sedasyon

Psikomotor yavaşlama

Amnezi – triazolamla oral dozlarda, özellikle IV uygulanan BDZlerde daha çok görülür. Terapötik dozlarda Kısa süreli etkili BDZler;

da görülebilir. Bazı hastalar yeni şeyler

Rebound insomnia

öğrenmekte zorluk çeker. Geçici ve

Rebound anksiyete

zamanla tolerans gelişen bir yen

Anterograd amnezi

etkidir. BDZler genelde retrograd

Paradoksal öfke

amneziye sebep olurlar. Kısa etkililer

yapabilirler.

ve yüksek potensli olanlar anterograd amnezi yapar.

Ataksik yürüyüş – Yaşlı hastalarda kısa etkili bileşikler önerilir. Uzun etkililer sedasyon yapıp düşmeye sebep olabilirler. Yaşlı hastalarda konfüzyon ve dezoriyantasyon sık görülür. Blockout ve amnezi dönemleri de olabilir. Özellikle uzun etkili BNDZler birikme etkisi sebebiyleyaşlılarda dikkatli kullanılmalıdırlar.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 10

Paradoks ajitasyon – özellikle SSS patolojisi olanlar ve MR olan

hastalarda görülür. MR hastalarda ajitasyonda psikofarmakolojik tedavi; Agresyon ve kendine zarar verme davranışı için; • Lityum • Naltrakson - Endojen opioid reseptörleriyle olan etkileşimi ile. • Karbamzepin • Valproik asit Patlayıcı öfke davranışı için; • Buspiron • Propranalol Ayrıca steriotipik motor hareketler için; • Halloperidol • Klorpromazin Hastaların 1/3 ‘ünde tardif diskinezi çıkabilir. Tadif diskinezi ihtimaline karşı dikkat edilmeli. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite için; •

Metilfenidat - Uzun dönemde sosyal yetenekler ve öğrenme üzerine etkisi gösterilememiş

BDZler apne frekansını artırabilir.

Kronik bronşitli hastalarda O2 desatürasyonunu artırabilir. Yani durumu kötüleştirebilirler.

Myastania Gravis ‘te kas relaksasyonu ve kas atonisini kötüleştirebilirler.

Diazepam ve klordiazepoksit IV uygulandığında uygulama yerinde ilacın presipitasyonuna bağlı olarak lokal ağrı ve tromboflebit ortaya çıkabilir.

Kilo alımı, cilt döküntüleri (alerji çok nadir), menstrüel düzensizlikler, cisel fonksiyon bozukluğu nadir yan etkiler.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 11

Anne Sütüne Geçiş Diazepam; süte geçer ve çocuğu etkiler (En önemli yan etki bebekte sedasyondur. Vücut ısısının regülasyonu problemleri ve laterji). Ayrıca gebelikteki kullanımları hakkında yeterli bilgi yoktur ve gebelik boyunca kullanılmamalıdırlar. Gebelikte 3. trimesterde kullanımıyla bebekte Fetal Benzodiazepin Sendromu ‘na sebep olur. Doz aşımı; Alkolle veya diğer psikotik ilaçlarla beraber alınmadıkça erişkinlerde tek başlarına yüksek dozlarda fatal değildirler. Tedavi destekleyici Mide yıkama terapötik olmaktan ziyade cezalandırıcı bir girişimdir. Proteinlere yüksek oranda bağlandıklarından dializ faydasızdır.

Tolerans ve Bağımlılık Psikolojik ve fiziksel bağımlılık görülür ????. Ilımlı bir bağımlılıktır. İlaç arama davranışı barbitüratlardan daha az dirençlidir. Normal dozda bile yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir.

Tedavinin kesilmesi Rebound – Hastanın ilacın kesiminden sonra daha öncekinden daha fazla yakınmasının olması. Relaps – Hastanın ilacın kesiminden sonra eski yakınmalarını aynen devam etmesi. Geçici yoksunluk belirtilerinin atlatılması hastaya yan etkiler ve yaşayabileceği sıkıntılar anlatıldığında daha kolay olmaktadır. !!!!

İlaç etkileşimleri Cimetidine ve disülfram uzun etkili BDZler başta olmak üzere tüm BDZlerin metabolizmasını yavaşlatırlar. BDZ + gallamin veya süksinilkolin = paralizi İzoniazit ve östrojen BDZetkisini potansiyalize eder Fluvoksamin – P450CYP 3A4 inhibisyonuyla alprozolam düzeyini artırır. Tütün ve rifampin enzim inhibisyonuyla BDZ etkisini azaltır. Antiasitler emilimleri azaltarak BDZ etkisini azaltırlar.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 12

BDZ + digoksin = digoksin yarıömrü uzar BDZ + diğer sedatifler veya alkol = potansiyalizasyon SSS depresyonu ve solunum depresyonu İlaç

Eşdeğer doz

Klinik açıklama

(mg)

Alprazolam

Düşük düzey sedasyon yapar.

0,5

Günde 3 kez verilmesi önerilir. %80 proteinebağlanır.

Klordiazepoksit

IM abzorbsiyonu kötü.

25

Sirozlu hastalarda yarıömrü 2-3 kat fazla Orta derece sedasyon

Klonazepam Klorazepat dipotasyum Diazepam

0,25 10 5

Lorazepam

İleri derecede sedasyon yapar Sedatif gücüyle doğrudan bağlantısı olmayan bir şekilde

1

anterograd amnezi yapar. Çekilme belirtileri uzun etkili ilaçlara nazaran daha çabuk çıkar.

Midazolam

Nitrazepam

Sadece PE

TA düşürebilir. Anterograd amnezi yapabilir.

2,5

Oksazepam

Yarıömrü ve plazma klirensi yaştan, cinsiyetten ya da karaciğer hastallığından pek fazla etkilenmez. KC yetmezlikli hastalarda; Lorazepam, Temazepam,

15

Lormetazepam, Oksazepam yalnızca Faz II metabolizmasına uğradıklarından rahatlıkla kullanılabilirler. Yoksunluk insomniası yapabilir. Lipofilik değildir.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 13

Benzodiazepinlerin bırakılması; 1. Bir benzodiazepini bırakmak için eş değeri olan dozda diazepam başlanır. 2. Toplam günlük doz 20mg/gün diazepam olana kadar doz hergün 10mg azaltılır. 3. Sonra günde 5mg azaltılmaya başlanır ve ilaç azaltılarak kesilir. 4. Kesme işlemi sırasında propranolol yardımcı olabilir. 5. Bu protokol alprazolam için geçerli değil. Alprazolam haftada 0,5mg azaltılıp kesilir. Hızlı kesilirse konfüzyon ve deliryuma sebep olabilir. Çocuklarda BDZler hızlı metabolize olduklarından bölünmüş küçük dozlarda verilmeli. Çocuklarda yan etki olarak disinhibisyona dikkat etmeli.

Benzodiazepin Türevi İlaçlar Hakkında Notlar Alprazolam Xanax (Preparat formları) SR = sustained release formu hakkında bilgi ???? Panik bozukluğundaki fobik kaçınmaya da etkilidir. Yarı ömrü kısa olduğundan bölünmüş dozlarla alınması uygundur. Antidepresan etkili tek benzodiazepindir. Antipanik etkisine tolerans gelişmemektedir. Panik bozukluğu tedavisinde; 2 x 0,5mg başlanır ve titrasyonla artırılır. Ortalama 5-6mg/gün (4-10mg/gün) dozlarda kullanılır. Panik bozukluğunun idame tedavisi için tercih edilmemelidir. Panik bozukluğunun kısa dönem tedavisinde de ilk sırada tercih edilmez. Bunun sebebi; •

Antipanik etki yüksek dozda ortaya çıkar

Yüksek oranda ve şiddette kesilme belirtileri ortaya çıkar.

Tedavinin sonlandırılması mutlaka çok yavaş doz azaltılmasıyla yapılmalıdır.

Klonazepam Daha uzun etkili olduğundan bölünmüş doz uygulaması gereksinimi azalmaktadır. Günde 1-2 doz olarak verilebilir.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 14

Panik bozukluğu tedavisinde; 0,25-0,50mg başlanıp 1mg/gün ‘e çıkılır. 1-3mg/gün dozlarda daha az yan etki çıkar. Tedavi sonrası yüksek oranda nüks saptanmıştır (Rosenbaum et al. 1997).

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 15

Kaynaklar 1. Güleç C., Köroğlu E.: Psikiyatri temel Kitabı Cilt 1-2. Hekimler Yayın Birliği 1998. 2. Schatberg A., Nemeroff C.: Klinik Psikofarmakolojinin Esasları. American Psychiartic Publishing Inc. 2001. 3. Tükel R.: Anksiyete Bozuklukları Tedavi Klavuzu. Türkiye Psikiyatri Derneği 2004. 4. Hales R., Yudofsky S.: Essentials of Clinical Psychiatry. Second Edition American Psychiatry Publishing Inc. 2004.

SONGUR Emrah, M.D.

Psikofarmakoloji - 16

SONGUR Emrah, M.D.


Sedatif Hipnotikler