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PARTE 3 FUNÇÕES DE PROTEÍNAS
CORRELAÇÃO CLÍNICA 13.1
Família de Receptores Tirosina Quinases ErbB/HER como Alvos para Quimioterapia do Câncer O receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF) foi o primeiro com atividade intrínseca de tirosina quinase a ser identificado e caracterizado em detalhes. Este receptor catalítico é membro de uma família de quatro proteínas relacionadas, chamadas receptores ErbB/HER, devido à sua semelhança com o oncogene v-erbB de vírus de eritroblastose aviária, que induz leucemia eritróide em pássaros. Esta ligação entre proteínas ErbB/HER e câncer também se observa no homem. Superexpressão do gene ErbB1 humano, que codifica o receptor humano de EGF (HER1), caracteriza cânceres de bexiga, mama, rim, próstata e pulmão de célula não-pequena. Um gene ErbB1 mutante produz um receptor que não tem o domínio extracelular de ligação a EGF, e é muito expresso nos glioblastomas, que correspondem a 25% dos tumores de cérebro humano adulto. ErbB3 e ErbB4 humanos, respectivamente, codificam os receptores HER3 e HER4 que se ligam a proteínas extracelulares pertencentes à família NRG (neurregulina/herregulina/neu) de fatores de crescimento e diferenciação. ErbB3 é freqüentemente superexpresso em cânceres de mama, cólon, próstata e estômago, enquanto superexpressão de ErbB4 foi observada em tumores de células da granulosa ovariana. O outro membro da família é o gene ErbB2, que codifica a proteína HER2 a qual, surpreendentemente, não tem capacidade de se ligar a nenhum fator de crescimento extracelular conhecido. Em vez disso, receptores HER2 possuem uma conformação basal que permite a eles formarem homodímeros com outras proteínas HER2 não-ligadas ou heterodímeros com receptores HER1, HER3 ou HER4 ocupados por fator de crescimento. Como dimerização é a etapa crítica para ativar a atividade intrínseca de tirosina quinase dessa proteína, mesmo modesta superexpressão de HER2 pode alterar regulação normal de crescimento celular. Significativamente, expressão
do gene ErbB2 é amplificada em até duas ordens de grandeza em 20% dos seres humanos com câncer de mama invasivo. A expressão aberrante de proteína ErbB/HER em múltiplos cânceres humanos tem levado ao desenvolvimento de várias terapias por drogas que têm estes receptores como alvos. Um grupo de agentes terapêuticos inclui anticorpos monoclonais que se ligam a domínios extracelulares funcionalmente significativos de diferentes subtipos de HER. Trastuzumab (Herceptin® da Genentech) é um anticorpo antiHER2 que tem sido usado, desde 1998, para o tratamento desses cânceres de mama caracterizados por superexpressão de ErbB2/HER2. O mecanismo por trás das ações antitumorais de Trastuzumab/Herceotin® envolve o recrutamento de fatores imunes anticorpo-dependentes que matam as células tumorais e a atenuação da proteólise do ectodomínio de HER2 (por metaloproteases nativas) que potencializa ainda mais a dimerização constitutiva desses receptores. Cetixumab (IMC-C225 ou Erbitux® da ImClone) é um anticorpo que interage com o domínio de ligação de EGF da proteína ErbB1/HER1 e, assim, impede ativação induzida por ligante do receptor. Este agente está sendo testado em pacientes com cânceres de célula escamosa de cabeça e pescoço ou cânceres de pulmão de célula não-pequena. Além dessas terapias baseadas em anticorpos, uma variedade de drogas que são moléculas pequenas foi projetada para atingir os domínios intracelulares tirosina quinase das proteínas ErbB/HER. Esses reagentes são compostos baseados em 4-anilinoquinazolina, que atuam como inibidores competitivos dos sítios de ligação de ATP das quinases, particularmente do subtipo ErbB1/HER1. No momento, tais drogas estão sendo testadas em pacientes sofrendo de cânceres de pulmão de célula não-pequena que não responderam a outras quimioterapias.
Fonte: Roskowski, R., Jr. The ErbB/HER receptor protein-tyrosine kinases and cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 319:1, 2004. transitoriamente e estimulam uma família de proteína serina/treonina quinases, que desencadeiam a cascata da proteína quinase ativada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase) ou cascata da MAP quinase (Figura 13.17). Esta cascata de amplificação envolve ações em série de três proteína quinases; a primeira quinase, ativada por Ras (ou MAP quinase quinase quinase) ativa um conjunto intermediário de MAP quinase quinases, que ativam as MAP quinases finais efetoras.
BioQ.13 498
Quando ativadas, as MAP quinases terminais fosforilam múltiplas proteínas-alvos no citosol e no núcleo, incluindo fatores de transcrição que regulam a expressão de genes necessários para divisão celular, sobrevivência celular ou diferenciação fenotípica.
22.01.07 17:42:09