TRABAJO ORIGINAL Noviembre-Diciembre 2008
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Rev. Argent. Cirug., 2008; 95 (5-6): 205-219 205
COMUNICACIÓN
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO. IMPACTO PRONÓSTICO DE LOS 2° Y 3° PRIMARIOS Hugo A. Pardo* MAAC, Osvaldo González Aguilar** MAAC FACS, Adrián Pereyra MAAC, Sebastián Marolda MAAC, Alejandro Rubino MAAC, David O. Simkin MAAC
DEL SERVICIO
DE
CIRUGÍA, HOSPITAL MARIE CURIE, CIUDAD AUTÓNOMA
DE
BUENOS AIRES, ARGENTINA
RESUMEN Antecedentes: La aparición de 2° y 3° primarios es un dilema en los enfermos con cáncer de cabeza y cuello. La incidencia varía entre 1-47% y la mayoría son de la misma región, pulmón o esófago. A los fines de su análisis se los divide en sincróincos y metacrónicos según se descubran dentro o después de los primeros 6 meses. Objetivo: Analizar incidencia, asociaciones con un cáncer de cabeza y cuello, implicancias de los tratamientos aplicados e impacto en la supervivencia. Diseño: Retrospectivo. Observacional. Lugar de aplicación: Hospital Público de atención terciaria de tumores. Población: 130 pacientes, 73% masculinos con una relación 2,71:1. Edad media al inicio de tumor índice 60,43 (1783) años. 111 (85,3%) fueron metacrónicos. Se registran sólo cuatro 3° primarios. El intervalo entre el índice y el 2° fue 43,1 (1-360) y entre el 2° y el 3° 21,25 (10-46) meses. Métodos: A los fines de valorar la supervivencia, la cohorte fue agrupada en sincrónicos y metacrónicos, por combinación de patologías, localizaciones, estadio y tratamiento del 1° evento. Resultados: Al cierre de la observación el 29,2% se hallaba vivo y libre de enfermedad, siendo causa de muerte el 2° primario en el 73,9%. La principal causa de muerte fue la localización en pulmón. La supervivencia media de los metacrónicos fue 58,68 meses y de los sincrónicos 8,5 meses. La asociación con mejor evolución fue tumor índice escamoso de cabeza y cuello y segundo no escamoso a distancia con 51,7 meses. Por localización se demostró que la mayor supervivencia la tuvieron los tumores índice infraclaviculares que desarrollaran un 2° primario en cabeza y cuello con 47,3 meses, el E I del último primario con 58,6 meses, los globalmente no irradiados con 43,2 meses. Conclusiones: El perfil de riesgo de muerte de un enfermo que contrae un 2° primario, estuvo determinado en la serie analizada, por la aparición sincrónica, 2 carcinomas escamosos el índice de cabeza y cuello y el 2° infraclavicular, en E IV y cuando se aplicó Rt al inicial.
Palabras claves: segundos primarios - carcinoma escamoso de cabeza y cuello mortalidad del cáncer de cabeza y cuello
SUMMARY Background: Diagnosis of 2nd and 3rd primaries is a dilemma for patients with head and neck cancer. Incidence range from 1 to 47% and most of them are tumors from same area, lung and esophagus. For analysis, 2nd primaries are divided in sinchronous and metachronous according to time of discovery, before or after 6 months. Objective: To analize incidence, associations with a head and neck cancer, implications of treatment applied and impact on survival. Design: Retrospective - observational. Setting: Public Hospital of tertiary care of tumors. Population: 130 patients, 73% male with a ratio 2.7:1. Mean age at the beginning of index tumor was 60.43 (17-83) months. 111-85.3% were metachronous. Only four 3rd primaries were registered. Interval of time between initial tumor and the 2nd was 43.1 (1-360) and between 2 nd and 3rd 21.25 (10-46) months. Methods: In order to valorize overall survival, the sample was divided in synchronous and metachronous, by combination of pathologies, localization, stage and treatment applied to the first event. Results: At close of observation 29.2% were alive and without evidence of disease. Principal cause of death was 2nd primary in 73.9% usually of lung. Mean survival of metachronous was 58.68 months and in synchronous 8.5. Association with better outcome was squamous-cell carcinoma head and neck index tumor and 2nd no squamous-cell at distance with 51.7 months. By site, better survival was for infraclavicular index tumor followed by a 2nd primary in head and neck with 437 months, stage I of last primary with 58.6 months, overall not irradiated with 43.2 months. Conclusions: Risk of death profile in a patient who acquire a 2nd primary was determinated by diagnosis of 2 sinchronous tumors, 2 squamous-cell carcinoma, the index one of head and neck and the second infraclavicular, stage IV and when the index tumor received radiotherapy.
Key words: second primaries - squamous-cell carcinoma of head and neck - mortality of head and neck cancer Rev. Argent. Cirug., 2008; 95 (5-6): 205-219
Comunicada en la Academia Argentina de Cirugía, sesión del 23 de abril de 2008 *Jefe de la Sección Cabeza y Cuello. **Profesor Titular Consulto de Cirugía, UBA. Director de la Carrera de Especialistas de Cabeza y Cuello, UBA
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REVISTA ARGENTINA DE CIRUGÍA
La aparición de 2° y 3° primarios es reconocida como un verdadero dilema en los enfermos con cáncer de cabeza y cuello. La incidencia varía entre el 1 y 47% y la mayoría son nuevos cánceres de la misma región, pulmón o esófago. Estos últimos se diagnostican generalmente en estadios avanzados, circunstancia en la cual los tratamientos aplicados no suelen dar los resultados esperados. Bilrroth16 en el siglo XIX fue el primero en llamar la atención, al sugerir que todo paciente curado de un cáncer puede desarrollar otro, requiriendo para calificarlo de tal que ambos sean malignos, se ubiquen en sitios diferentes y puedan ser individualizadas las metástasis de uno y otro. Tales principios estuvieron vigentes hasta 1932, en que Warren y Gates16 agregan un nuevo criterio: descartar que uno sea metástasis del otro. Un concepto a destacar es que cuando el primario inicial o tumor índice y la 2° neoplasia aparecen en áreas vecinas, si son de igual estirpe patológica debe haber por lo menos 2 cm de tejido sano o mucosa displásica entre uno y otro. A los fines de diferenciarlos de acuerdo al momento de su aparición, se han establecido 3 categorías: los que se descubren conjuntamente dentro del mes o simultáneos, los que se diagnostican dentro de los primeros 6 meses o sincrónicos, y los posteriores a ese período o metacrónicos. En la práctica, la mayoría de las series agrupan a los 2 primeros como sincrónicos. El objetivo de la presentación es analizar la incidencia del evento, las asociaciones más frecuentes con un cáncer de cabeza y cuello, las implicancias de los tratamientos aplicados y el impacto que ejerce la aparición de un 2° o 3° primario en la supervivencia del paciente.
M ATERIAL
Y
MÉTODOS
Entre enero de 1991 y diciembre de 2002 fueron atendidos 1674 pacientes con neoplasias malignas de cabeza y cuello. De ellas, 215 eran 2° o 3° cánceres de la misma u otra región del cuerpo. Se incluyen en este análisis a todos los enfermos de cualquier edad y sexo, sucesivamente tratados en el período citado de un cáncer de cabeza y cuello, que hubieran desarrollado en forma simultánea, sincrónica o metacrónica, un 2° o 3° primario en algún área de la economía, hubieran tenido el antecedente de otra neoplasia maligna de
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la misma región o alejada de ella y seguimiento mínimo de 5 años o hasta su muerte luego de tratada la última neoplasia. Fueron excluidos los enfermos con cáncer cutáneo no Merckel no melanoma, y los que hubieran ingresado a planes de cuidados paliativos, quedando para el análisis 130 de 1674 (7,76%) pacientes. De ellos, 95 de 130 (73%) eran masculinos, con una relación 2,71:1 sobre el femenino. La edad media al inicio del tumor índice resultó 60.43 (1783) años y el pico etano se registró en la 7° década de la vida. El intervalo de aparición del 2° primario fue metacrónico en 111 de 130 (85,3%) y sincrónico en el resto, habiéndose agrupado como tales a todos los descubiertos dentro de los primeros 6 meses del primero, fueran ellos simultáneos o verdaderos sincrónicos. Sólo en 4 de 130 (3%) se registró un 3° primario. El intervalo medio de tiempo transcurrido entre el inicial y el 2° fue de 43,1 (1-360) meses y entre éste y el 3° 21,25 (10-46). Un lote de 108 de 130 (83,07%) admitieron ser fumadores de 20 o más cigarrillos por 20 o más años y 66 de 130 (50,7%) bebedores de 1 o más litros diarios de bebida alcohólica en igual intervalo de tiempo. La región dominante del tumor índice fue cabeza y cuello y las localizaciones prevalentes laringe y cavidad bucal incluida lengua. Las del 2° resultaron en orden decreciente pulmón y laringe y las del 3° pulmón (Cuadro 1). La relación de los carcinomas epidermoides con el conjunto de las patologías halladas fue 4,6:1 para la neoplasia índice y 3.1 para el segundo y el tercero (Cuadro 2). La combinación de patologías muestra el predominio de la asociación entre 2 escamosos de cabeza y cuello (Cuadro 3). Los enfermos se agruparon por localización del tumor índice y la 2° neoplasia fueran ambas de cabeza y cuello o alguna de ellas infraclavicular (Cuadro 4). El estadio dominante del inicial fue II, del 2° III y del 3° II5 (Cuadro 5). El Cuadro 6 expresa los tratamientos aplicados a cada primario. Se practicó cirugía en el 60% de los iniciales y en el 79,2% de los 2° primarios y se utilizó radioterapia en el 52% de los primeros y en el 37,7% de los segundos.
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Cavum
Hipofaringe
Laringe
Labio
Lengua
Pulmón
Tiroides
Parótida
Mama
Próstata
Riñón
Colon
Piel
Endometrio
Sistema linfático
Cavidad bucal Orofaringe Cavum Hipofaringe Laringe Labio Lengua Pulmón Tiroides Parótida Partes blandas Mama Esófago Riñón Testículo Vejiga Endometrio Cérvix Colon Piel Primario oculto Sistema linfático
Orofaringe
1° primario 2° primario
Cavidadl bucal
CUADRO 1 Distribución por localizaciones n: 130 pac.
4 2 2 4 3 1 1 1 1 1
1 2 3 3 1 1
2 1 1
1
1 5 6 13 1 5 1 2
2 1 2 2 1 1 1
4 4 9 1 1 4
1
1 2 1
1 2 1
2 1
2
1 1
1 1
1
1 1
2 1
CUADRO 2 Histopatología n: 130 pac. Patología
Índice
Ca. epidermoide Mucoepidermoide Adenocarcioma Carcinoma papilar Linf. de Hodgkin Linfoma NH Carcinoma ductal Melanoma Ca. de céls. claras Ca. adenoquístico Ca. anaplásico Condrosarcoma Tall cells Mixto maligno Oat cells Seminoma Angiosarcoma
107 2 7 5 1 1 2 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0
2° primario
3° primario
98 1 13 2 0 1 2 1 1 2 3 1 1 1 1 1 1
3 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
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REVISTA ARGENTINA DE CIRUGÍA CUADRO 3 Combinación de patologías n: 130 pac. No escamoso de C y C
59 27 5 23
0 2 1 13
CUADRO 4 Distribución por localización n: 130 pac. Índice 2° primario Cabeza y cuello Infraclavicular
Cabeza y cuello
Infraclavicular
67 48
15 00
RESULTADOS
CUADRO 5 Estadios n: 130 pac. Estadio I II III IV Indeterminado
lización, estadio y tratamiento aplicado al primer evento. El seguimiento medio de la muestra fue 36,1 (98-3) meses y se obtuvo según los registros de las Historias Clínicas y a través de citaciones telefónicas o de correo diligenciadas por el Servicio Social. En los enfermos no localizados se consideró el último registro como de muerte. El análisis estadístico se realizó mediante los Programas Statistica versión 7.0 y Epi-info versión 5.0. Los datos expresados como categorías excluyentes fueron tratados mediante Chi Cuadrado o por Test de Kruskal-Wallis 32. Las variables continuas fueron procesadas por la prueba T de Student o el test no paramétrico de Mann-Whitney24 según correspondiera. En todos los casos, el valor de significación umbral fue ≤ 0.05 para 2 extremos. La distribución de los datos se expresó como media aritmética ± desvío estándar y la supervivencia mediante curva de Kaplan-Meier 17.
Índice
2° primario
3° primario
31 56 23 12 08
15 31 34 32 18
1 3 0 0 0
CUADRO 6 Tratamientos aplicados n: 130 pac. Tratamiento
Índice
2° primario
3° primario
QT QT+RT QT+RT+CX RT CX CX+RT
01 20 01 31 61 16
00 14 03 04 72 28
0 0 0 0 4 0
A fin de valorar la supervivencia de la cohorte, los 2° primarios fueron agrupados en sincrónicos o metacrónicos, y los enfermos por combinación de su patología según fuera escamosa o no, loca-
Al cierre de la observación, sólo 38 de 130 (29,2%) se hallaban vivos y libres de enfermedad. El resto había fallecido, 6 por causa ajena y 86 de 130 (66,1%) debido a la enfermedad, 15 de éstos por persistencia y 71 recidivados (Gráfico 1). En este último lote de enfermos, la causa de muerte fue el tumor índice en 17 de 86 (19,7%), el 2° en 68 de 86 (79,2%) y el 3° en 1 (1,1%). Específicamente, las lesiones que llevaron a la muerte fueron sucesivamente pulmón en 19, laringe en 13, esófago y orofaringe en 11, (Cuadro 7).
Supervivencia global n: 130 pac.
% Pacientes
Escamoso de C y C Escamoso a distancia No escamoso de C y C No escamoso a distancia
Escamoso de C y C
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Meses
GRÁFICO 1
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CUADRO 7 Localizaciones responsables de muerte n: 86 pac. Localización Pulmón Laringe Esófago Orofaringe Cavidad bucal Lengua Tiroides Cavum Mama Hipofaringe Parótida Partes blandas Inespecífica
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n pac.
%
19 13 11 11 10 8 4 4 2 2 1 1 6
20,6 14,1 12,0 12,0 10,8 08,6
distancia 51,7 (98-10) meses, seguida de 1 no epidermoide y otro sí, ambos de cabeza y cuello con 45,2 (76-2) meses, 2 no escamosos, 1 de cabeza y cuello y otro a distancia con 43,9 (92-6) meses, 2 escamosos de cabeza y cuello con 33,4 (94-3) meses y 2 escamosos 1 de cabeza y cuello y otro a distancia con 20,4 (87-5) meses, resultando una p < 0,0001 entre el 1° y el último (Gráfico 3). El Gráfico 4 muestra que la máxima supervivencia se registró cuando el tumor índice era infraclavicular, 47,3 (82-6) meses, seguido por la combinación de 2 primarios de cabeza y cuello, 35,9 (94-3) meses; y por último 1 inicial de cabeza y cuello con un 2° infraclavicular, 31,1 (98-5) meses, resultando la diferencia no significativa entre estos 2 últimos, pero sí entre éstos y el primero: "t" 1.971 p < 0,05.
6XSHUYLYHQFLD VLQFUµQLFRV YV PHWDFUµQLFRV
.
Supervivencia según patología n: 130 pac.
% Pacientes
% Pacientes
Q SDF
Meses
GRÁFICO 2
GRÁFICO 3
Supervivencia según localización
% Pacientes
La asociación más frecuente por órganos resultó laringe y pulmón, por patología los carcinomas epidermoides y por regiones los de cabeza y cuello. La supervivencia media de los sincrónicos fue de 8,5 (16-3) meses. Sólo en 3 de 19 (15,7%), la causa de muerte fue el inicial y en los 16 (84,2%) restantes fue el 2°. En los metacrónicos, la supervivencia media fue 58,68 (98-3) meses con una diferencia que resultó estadísticamente muy significativa: p < 0,00001 (Gráfico 2). Aquí 60 de 111 (54%) fallecieron debido al 2° primario, 11 de 111 (10%) por el índice y 2 de 111 (1,8%) por el 3°. Entre las histopatologías que por su dimensión permitieron graficarse se demostró que la mayor supervivencia se obtuvo con la asociación de 1 escamoso de cabeza y cuello y 1 no escamoso a
Meses
Meses
GRÁFICO 4
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Supervivencia según estadio del 2° primario n: 130 pac. p < 0.00001 χ2: 21,41
Impacto del RT en el tumor índice con doble epidermoide de C y C
% Pacientes
De acuerdo al estadio del último primario, surge que cuando fue I, se alcanzó una supervivencia media de 58,6 (94-14) meses, con el II 45,6 (98-9) meses, con el III 32,5 (94-3) meses y con el IV 22,9 (64-6) meses, siendo la diferencia entre los 2 primeros y los 2 últimos estadísticamente significativa, χ2: 21,41 p: 0,00001 (Gráfico 5). La radioterapia aplicada al tumor índice modificó en forma estadísticamente significativa la supervivencia de la serie, en favor de los no irradiados: 29,1 (94-3) vs. 43,2 (98-5) meses, p = 0,002, "t" 3.115 (Gráfico 6). Pero no ocurrió lo mismo cuando se trató de 2 primarios escamosos metacrónicos de cabeza y cuello: 30,6 (94-3) vs 38,6 (71-8) meses, p: 0,159 "t" 1.428 (Gráfico 7).
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Meses
GRÁFICO 7
El perfil de riesgo de muerte de un enfermo que desarrolló un 2° primario estuvo determinado en la serie analizada por: la aparición sincrónica del mismo, especialmente de 2 carcinomas escamosos, el índice de cabeza y cuello y el 2° infraclavicular de preferencia en EIV y siempre que ambos no fueran epidermoides de cabeza y cuello, cuando se aplicó radioterapia al tumor índice.
% Pacientes
DISCUSIÓN
Meses
GRÁFICO 5
% Pacientes
Impacto del RT aplicado al primario n: 130 pac.
Meses
GRÁFICO 6
Hoy día se sabe que después del tratamiento exitoso de un cáncer de cabeza y cuello, 30 a 50% tendrán recurrencias locales o regionales, 20 a 30% desarrollarán metástasis a distancia y del 5 al 30% serán potenciales candidatos a desarrollar una 2° neoplasia, siendo ésta para algunos la principal causa de muerte en enfermos con cánceres tempranos2, 6, 34. El tema plantea una serie de controversias dignas de discutir: 1. factores que inciden en la frecuencia; 2. sitios con mayor riesgo de desarrollar 2° primarios; 3. implicancias clínicas y terapéuticas de los sincrónicos y metacrónicos; 4. diferenciación entre una metástasis y un 2° primario; 5. Implicancias de la radioterapia sobre el tumor índice; 6. Consecuencias de los hábitos carcinogenéticos; 7. estadio, sitio, histología e intervalo de aparición como factores que inciden en la supervivencia. La incidencia depende de varios factores: utilización de la panendoscopia durante el diagnóstico y evolución del tumor índice, minuciosidad del
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seguimiento, porcentaje de autopsias realizado a cada muestra, criterios de inclusión y exclusión aplicados a cada serie. La sumatoria de tales factores es directamente proporcional a la estimación del fenómeno. Algunos estudios han demostrado que los individuos con un cáncer de cabeza y cuello tienen 3 a 7 veces mayor riesgo de tener un nuevo tumor primario que la población general, y según algunos podría alcanzar hasta 30 veces6, 34, 36, 42. Según diferentes autores, la incidencia varía entre 1-47% con una media de 5%, valor este semejante al hallado, pero dependiente de los factores mencionados, el tiempo medio de seguimiento de cada serie y el estadio del tumor índice1, 9, 15, 16, 20, 23, 31, 34, 36, 38 . Ocurren a razón de 3-4 por año y los sitios más frecuentes son distintos subsectores de cabeza y cuello, pulmón, esófago, y en orden decreciente tracto urinario, páncreas y tubo colorrectal20, 38, 42 hecho ratificado en la muestra analizada. Cuando el tumor índice se presenta en pacientes < 60 años o estadios tempranos de la enfermedad, el intervalo de seguimiento es mayor y las tasas superiores al 20%10, 11, 16, 38. Gao11, en su recopilación de 20.074 cánceres tempranos de laringe registrados en el Surveillance, Epidemiology and End Results del National Cancer Institutes (SEER-NCI) observó un 26% de 2°, primarios a 10 años y un 47% a 20. A valores semejantes arriba el Grupo de New Haven7 en carcinomas T1-2 de laringe irradiados con 24% y Taussky40 con 33% a 10 años. En la serie propia se observó que el pico etario de aparición del tumor índice fue la 7° década de la vida, lo cual estaría por encima de otras muestras, que los ubican 1 década antes de lo señalado1, 6, 7, 27, 29, 42, pero tanto el intervalo medio entre éste y el descubrimiento del 2° como el predominio del sexo masculino es similar a lo observado por aquellos autores. Un hecho a resaltar, a pesar de que el registro de 3° primarios es escaso, es que el tiempo entre el 2° y el 3° se acorta a la mitad. Los tumores índice con mayor probabilidad de desarrollar 2° primarios en la serie analizada, fueron los de cabeza y cuello y dentro de la región, en orden decreciente, laringe, cavidad bucal y orofaringe. A su vez, la mayoría fueron epidermoides y los hicieron en cabeza y cuello (Cuadro 1). Esto coincide con lo expresado por el Grupo del Johns Hopkins36 y otros1, 16, 20, 21.
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Pero se destaca el alto número de pacientes con cáncer de laringe que desarrollaron 2° primarios en pulmón. Estudios epidemiológicos cuidadosos2 han demostrado que el riesgo de cáncer de pulmón después de un cáncer de cabeza y cuello especialmente de laringe, es 3 a 6 veces mayor que en la población general. El Memorial Sloan Kettering avala recientemente lo hallado en la serie propia y les da peor pronóstico que aquellos situados en la cavidad bucal23. La relación de cáncer de laringe con pulmón surge también de la lectura de otros autores2, 48. Así, en la serie de Atabek3 se ha visto que el riesgo de cáncer de pulmón después de un cáncer de cabeza y cuello es 5,4% y a la inversa sólo de 3,6%. Pero existen otras localizaciones no epidermoides de cabeza y cuello que igualmente se exponen a la probabilidad de 2° primarios. El grupo de Chicago14 en una serie de 70 cánceres de parótida, halló un 10% de 2° primarios metacrónicos, valor éste aunque mayor, parecido al registrado en el Johns Hopkins36. A su vez en un estudio de 13 poblaciones de Europa, Canadá, Australia y Singapur realizado en 2006, Sandeep33 reunió 39.002 personas tratadas de cáncer de tiroides seguidas 25 años y 1990 de otros cánceres que tuvieron al de tiroides como 2°, demostrando en los primeros un 30% de riesgo aumentado de 2° cánceres y un riesgo menos aumentado de 2° primarios en tiroides, posteriores a tumores índices de otros sitios. Otras series recogen porcentajes menores. Así el Johns Hopkins 36 señala que los enfermos con cáncer de tiroides o glándulas salivales tuvieron 15 y 7% respectivamente, siendo laringe y colon las localizaciones más frecuentes en estos últimos, y cerebro, sistema linfático, adrenales y mama en los primeros. Esta situación no es comparable a la serie presentada, porque en sólo 4 iniciales de tiroides se descubrieron 2° primarios y sólo 1 de éstos ocurrió en cabeza y cuello. Algunos autores30 destacan un aumento de la incidencia de 2° primarios sincrónicos y metacrónicos. Ambos crecieron del 7 al 17% cuando el tumor índice es de la boca y del 3 al 20% cuando fue de orofaringe. Sin embargo, no se observa relación similar en todas las series. En la propia hubo un 85% de metacrónicos, lo cual coincide con lo observado por el Memorial35 y otros1, 16, 20, 21. Valores extremos son los del Prince of Wales de Hong Kong 8 con 2,45% y los de otros que se acercan al 50%28, 34, 36.
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Según Shaha35, el diagnóstico de los sincrónicos puede modificar la conducta con el tumor índice y el diagnóstico de los metacrónicos es crucial en el seguimiento de los enfermos. La estrategia de tratamiento es variable en los carcinomas simultáneos y depende de la distancia que guarda uno de otro. Si ambos pueden hallarse involucrados en la misma resección o en el campo de la radioterapia, el tratamiento puede ser común, pero si se hallan separados, la mutilación quirúrgica o el volumen radiante puede llegar a ser tóxico para el paciente. Carcinomas vecinos como son los de orofaringe y supraglotis, ambos respondedores al tratamiento conservador, pueden tratarse simultáneamente. La diferenciación entre un 2° primario y la metástasis de un tumor índice es crucial, porque la última tiene una connotación sensiblemente peor. Hordjik y De Jong20 consideraban que todo nódulo solitario de pulmón en enfermos que tenían cáncer de laringe T1-2 sin metástasis cervicales ni recurrencias, podía considerarse un 2° primario. Aunque esta aseveración es razonable, no es suficiente para asegurarlo. Slootweg, en 199239 intentó diferenciar metástasis de 2° primarios mediante citometría de flujo, concluyendo que es factible identificar uno de otro cuando tienen igual patrón aneuploideo. Pero esto no pudo probarse si eran diferentes. Recién en 1996 el Grupo de MD Anderson37 pudo, mediante la expresión de la proteína p53, identificar a individuos con alto riesgo de desarrollar recurrencias o 2° primarios. En esta serie se comprobó que los pacientes p53 positivos tenían supervivencia menor con mayor tendencia a recurrencias y 2° primarios que los p53 negativos. Es decir, el p53 sería un valioso marcador para diferenciar a estos grupos de enfermos. Poco tiempo después el grupo del Johns Hopkins22, ha posibilitado la diferenciación entre ambos, mediante el análisis de microsatélites basados en la reacción en cadena de la polimerasa, para examinar el origen clonal común, sobre la base de la pérdida de alelos en los brazos cortos de los cromosomas 3 y 9. La serie de Leong 22 demostró en 16 pacientes que la mayoría eran metástasis y no 2° primarios, siempre que ambos fueran epidermoides. De cualquier forma, éste sigue siendo uno de los dilemas más importantes cuando ambos son de igual histología. En la serie propia de 22 segun-
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dos primarios de pulmón, sólo 8 tenían similar estirpe que el tumor inicial y la conducta para catalogarlos así, se basó en las características radiológicas del 2° primario y en el estadio del tumor índice. En la serie propia se observó que los enfermos tratados de sus tumores índice con radioterapia, ya sea sola o asociada a otras terapias, alcanzaron menor supervivencia global, pero no ocurrió lo mismo cuando particularmente se analizaran los 59 enfermos con dobles primarios de cabeza y cuello. Esto ocurrió en 68 de 130 (52,3%) (Cuadro 6, y fue del 72% en la de Álvarez Marcos1. Además, la recopilación que Robinson31 realiza por el SEER-NCI demuestra que cuando los tumores índice son irradiados la supervivencia media es de 20 meses en comparación con los 35 de aquellos no irradiados. Ello podría hacer suponer que los 2° primarios de tales series fueron radioinducidos. Pero no es así, la radioterapia puede influir negativamente sobre estos enfermos porque los diagnósticos son más tardíos, el uso de la radioterapia en el tumor índice deje huérfano de ese arma a un 2° primario vecino o la radioterapia aumente la morbilidad de la cirugía del 2° primario, pero no por ser radioinductora16, 25, 28, 40. Tal situación es sólo aceptada en 2° primarios de cabeza y cuello aparecidos en niños tras terapias multimodales26. El grupo japonés25, observó 8,3% de 2° primarios en enfermos irradiados por un tumor índice. De ellos, el 36% ocurrió en cabeza y cuello, el 35% en el tracto digestivo, el 19% en pulmón y el 10% en otros sitios del cuerpo. Pero sólo el 0,7% ocurrió en el campo de la irradiación. Siguiendo la teoría panmucosa para el carcinoma de cabeza y cuello, y que muchas lesiones permanecen silentes, si bien los índices de hallazgos son bajos, la panendoscopia es un procedimiento de baja morbimortalidad. Por lo tanto, algunos autores4, 6, 12, 13 la aconsejan en el seguimiento de todo enfermo con un carcinoma del tracto aerodigestivo superior. Atkins4 los halló en el 1,8% de los enfermos, Petit29 en el 3,2%, Lau19 en el 8,5 y Gluckman12 en el 9,2. Lo real es que la mayoría aparece en pulmón y esófago; por lo tanto, en la medida que dicha práctica sea de rutina durante el diagnóstico del tumor índice, y anualmente en el seguimiento de estos enfermos, las posibilidades de diagnóstico temprano se incrementan y los resultados producto de las terapéuticas aplicadas
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al 2° primario son mejores. Las dificultades que ofrecen estos enfermos, especialmente en el medio público, son de tal magnitud que en la serie analizada no se pudo implementar en todos por igual. Si bien la etiología no está bien definida, el tabaco y el alcohol son 2 factores de riesgo a considerar cuando se trata de 2° primarios del tracto aerodigestivo superior8. En la reciente comunicación del Memorial SK23, tabaco y alcohol fueron las únicas variables independientes de riesgo de 2° primarios. El primero produjo un riesgo 5 veces mayor y el segundo 2 veces mayor. Según Schwartz34 la incidencia de 2° primarios fue 3% para no fumadores y 26% para fumadores, y 5% para no bebedores vs. 32% para bebedores. Además, en áreas expuestas la incidencia de 2° primarios fue del 16% vs 8% en no expuestas20, 21. No obstante, es controversial que el cese de fumar y beber evite la aparición de 2° primarios. En la serie enrolada por Hsairi15 de 2.738 enfermos con carcinoma escamoso de cabeza y cuello se demostró, que no tanto el consumo como la cantidad diaria, se relacionan con la incidencia de 2° primarios sincrónicos de la región. En la serie analizada se vio que el 83% de los pacientes era fumador de 20 o más cigarrillos diarios por espacio de 20 o más años, y el 50% bebedor de 1 litro o más por día de bebidas alcohólicas por igual período, pero por las dificultades del seguimiento no se pudo registrar con certeza la continuidad del hábito en la totalidad de los enfermos. Sin embargo, no está demostrado definitivamente que el cese de tales hábitos evitará un 2° primario del tracto aerodigestivo superior7, 10, 16, 20, 21 . El grupo cooperativo de Khuri18 seleccionó 1.191 pacientes con cáncer de cabeza y cuello y observó una incidencia del 5,1%, siendo del 5,7% en los fumadores activos y del 3,5% en los no fumadores. Esta diferencia es marginalmente significativa a favor de los primeros. A similares conclusiones llega Tomek41 en 91 pacientes fumadores con 2° primarios, suponiendo que las alteraciones genéticas que sufren las células por el daño persistente y acumulativo, superan al esfuerzo de dejar de fumar después de aparecido un tumor índice. Está claro que la supervivencia de los enfermos que sufren 2° primarios se ve severamente comprometida9, 10, 16, 20, 21, 42.
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Según Yamamoto42, es la 2° causa más frecuente de muerte después de las que produce el mismo tumor inicial. Álvarez Marcos1 tiene una supervivencia de 30% a 5 años y Schwartz 8%34, las cuales indican valores parecidos a los propios con 29,2%. Pero se destaca que la supervivencia depende de otros factores como lo demuestran los resultados de la serie analizada. El estadio en que se descubre el 2° primario, su localización, el intervalo de aparición entre el índice y el 2°, el tratamiento aplicado al tumor inicial, la combinación de neoplasias y patologías. Se ha visto que los estadios tempranos tienen mejor pronóstico que los avanzados, que éstos representan más del 50% según el Cuadro 5, que los metacrónicos tienen una evolución muy superior a la de los sincrónicos, que las localizaciones en pulmón, laringe, esófago y orofaringe son las responsables del mayor porcentaje de muertes, que cuando el inicial es infraclavicular la evolución es mejor que a la inversa, que cuando el tratamiento radiante del tumor índice deja sin ese recurso al 2°, las posibilidades de control locorregional son menores, y que la combinación de un epidermoide de cabeza y cuello y un 2° no epidermoide a distancia tuvo mejor comportamiento que 2 epidermoides, 1 de cabeza y cuello y otro a distancia. Gao11 recopiló 20.074 cánceres de laringe a través del SEER observando que aquellos tumores índice tratados con radioterapia se asocian con un moderado aumento en el riesgo de desarrollar un 2° primario. Según Schwartz34 la supervivencia dependió del sitio del 2° primario: 20% en los de boca, 3% en esófago y 2% en pulmón. Otras series como la de Gustavo Roussy28 demuestran una tasa de supervivencia mayor a 5 años en los metacrónicos (55%) que en los sincrónicos (18%). Iguales resultados se desprenden de la serie del Memorial23 70 vs 45% a 5 años , de la propia y de otros16, 20, 21. En síntesis, el futuro exige un mejor conocimiento de los factores de riesgo que favorecen el desarrollo de 2° primarios. Programas más severos de búsqueda, especialmente aquellos destinados a la boca, orofaringe, esófago y pulmón, sitios en los cuales la triple endoscopia tiene un lugar preferencial. En conclusión,
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la región dominante del tumor inicial fue cabeza cuello, de los 2° y 3° primarios pulmón, las asociaciones mas frecuentes por órgano resultaron laringe y pulmón, por patología los carcinomas epidermoides y por regiones los de cabeza y cuello; la supervivencia al cierre de la observación fue 29,2%; los factores que incidieron negativamente en la supervivencia fueron la aparición sincrónica del 2° primario, el descubrimiento de un 2° primario escamoso a distancia luego de un similar de cabeza y cuello, un tumor índice de cabeza y cuello seguido de un 2° infraclavicular, el estadio avanzado del 2° primario y la aplicación de radioterapia al tumor inicial, con excepción de cuando se trataba de 2 escamosos de cabeza y cuello;
Participación de cada autor Dr. Hugo A. Pardo: diagramación del trabajo Dres. Osvaldo González Aguilar y David Simkin: diseño del trabajo Dr. Adrián Pereyra: análisis estadístico Dres. Sebastián Marolda y Alejandro Rubino: tabulación de Historias Clínicas. Agradecimientos A la Profesora de Estadística UNLP Dra. María Urrutia por el análisis estadístico. Al Servicio Social por haberse esforzado en la ubicación de los enfermos. Al Archivo de Historias Clínicas por su compromiso en la búsqueda del material registrado.
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DISCUSIÓN Sesión del 30 de abril de 2008 Dr. Carlos H. Spector* MAAC: He aquí una posible visión de los cirujanos torácicos para la misma situación que exponen los autores: pacientes que alojan en la actualidad un tumor epitelial de las vías aerodigestivas superiores y a los que además se les descubre un nódulo o un infiltrado pulmonar solitario de la misma estirpe, o que padecieron un carcinoma de cabeza o cuello que en la actualidad está controlado, y luego les ocurre la lesión pulmonar de las características recién mencionadas. Podríamos los cirujanos torácicos ser convocados para tratar la formación del tórax sin que lográramos establecer con certeza si se trata de una metástasis o si por el contrario de un nuevo primario, al menos en la etapa previa a la exéresis quirúrgica. Entonces se nos plantea un problema cuya solu-
* Miembro Académico
ción es difícil: una exéresis oncológica tipo lobectomía pulmonar es, salvo excepciones, un exceso para una metástasis, y a la vez una resección local o segmentaria es insuficiente para un carcinoma broncogénico. Dr. José M. Almanza* MAAC: Esta patología puede ser tanto una metástasis del tumor de cabeza y cuello o un segundo tumor primario; es un diagnóstico diferencial que antes de tener la pieza operatoria en la mano es prácticamente imposible de hacer y en tal caso se plantea una situación de muy difícil solución o casi imposible solución y la menor en la primera instancia. Si es una metástasis deberemos hacer, como casi siempre se puede, una resección limitada o segmentaria, que sería absolutamente insuficiente si se tratara de un tumor primitivo, para el cual como mínima resección, se aceptaría una lobectomía y para esto todavía no podemos tener una solución satisfactoria.
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Dr. Conrado R. Cimino* MAAC: Si bien el trabajo se refiere a los casos que se originan en cabeza y cuello, quiero hacer un breve comentario porque también puede el primer tumor tener otra localización. Indudablemente, todo paciente que ha sido operado por un cáncer, cualquiera sea su localización, si la supervivencia es prolongada puede desarrollar un nuevo tumor en otro órgano o región y esa posibilidad aumenta en relación directa con el tiempo de observación. He tenido pacientes con cáncer gástrico o colónico que previamente habían sido operados por otro cáncer, generalmente la mayoría de ellos eran de piel o de mama. Interesante es uno de ellos que presentó sucesivamente tres cánceres originados en cada una de las hojas germinativas, un melanoma, un sarcoma de partes blandas y un carcinoma de colon. Probablemente existe una predisposición genética o un hábito carcinogenético, como dicen los autores. También coincido en que dado el pobre pronóstico que tiene un segundo o tercer tumor, sería muy importante poder individualizar los factores de riesgo o marcadores que permitan hacer un diagnóstico temprano y por ende, un tratamiento oportuno. Otro aspecto que me pareció interesante y que merece destacarse, es que cuando en el seguimiento de un paciente operado por cáncer aparece otro tumor, es importante descartar que sea una metástasis y pensar que puede ser otro primario para no demorar el tratamiento de ese nuevo tumor e incluso del tumor primario cuando aparecen en forma simultánea. Dr. Manuel R. Montesinos* MAAC FACS: El interesante y bien documentado trabajo de los Dres. Pardo y col. pone sobre el tapete nuevamente el tema de los segundos tumores primarios que aumentan en su frecuencia en la medida que se prolonga la supervivencia del tratamiento del primer tumor primario. Uno esperaría que en el seguimiento, estos segundos tumores primarios se detectaran en una etapa algo precoz. En la serie que presentó el Dr. González Aguilar hay una mayor cantidad de pacientes estadio III en los segundos tumores primarios que en los primeros tumores primarios. Por lo tanto, uno esperaría que en realidad el segundo tumor primario fuera mayormente en los estadios iniciales. Quería preguntarle al Dr. González Aguilar cuál es la estrategia de seguimiento que tienen para los pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello y la pesquisa de los segundos primarios y qué grado de adhesión consiguen, dado que la mayoría de los pacientes que se atienden por tumores primarios de cabeza y cuello en los hospitales públicos, generalmente pertenecen a los estratos socioeconómicos menos favorecidos de la población. Dr. Claudio Barredo* MAAC: Mi contribución y discusión se referirá a los cánceres sincrónicos de colon y recto. Estos son tumores relativamente frecuentes, luego los de la piel y luego los de cara y cuello, como hemos visto la semana pasada. La aparición de estas neoplasias sincrónicas debe hacerse en el mismo acto de diagnóstico del primario o dentro de los 6 meses a 1 año, según diferentes autores. Cuando aparece luego de ese plazo, ya hablamos de meta crónicos. Esto se basa en un trabajo que hicimos con los Dres. Latif y Leiro y presentamos en la Sociedad Argentina de Coloproctología. De 1.217 pacientes, encontramos 36 sincrónicos, o sea alrededor de un 3% y los definíamos como tumores que tenían que tener desde ya los dos, malignidad, pero con alguna diferencia histológica para corroborar que no era el mismo tumor que había hecho una metástasis resurgente.
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Además, debe existir una zona de transición y mucosa sana entre ambos tumores. Deben de estar ubicados en territorios linfáticos diferentes y de estar en el mismo territorio, debe estudiarse detenidamente la presencia de microembolias linfáticas y la otra condición era que no fuera una enfermedad con enfermedades preneoplásicas, ya sea poliposis, colitis ulcerosa o enfermedad Crhon. Había una diferencia entre estos sincrónicos y los tumores únicos y es que los tumores únicos tienen distribución semejante en sexos masculino-femenino, mientras que en los sincrónicos encontramos una amplia mayoría de hombres, un 70% de hombres contra 30% de mujeres. Respecto al pronóstico, este está dado por el mayor de los tumores, es decir el más avanzado. Esto es lo que rige el pronóstico, pero en general los sincrónicos tuvieron pronóstico semejante a los tumores únicos. La resecabilidad fue del 93% y la única diferencia notable que hemos encontrado, es la diferente distribución en el sexo. Dr. Frutos E. Ortiz* MAAC FACS: Felicitamos a los autores por el numeroso trabajo que han traído a esta Academia. Agradecemos al Dr. González Aguilar que nos lo haya hecho llegar previamente para la lectura del mismo, para considerarlo, y creo que aunque se trata de un grupo de pacientes de particular gravedad, sus resultados confirman que aún no apareció el Pasteur del cáncer. Podemos decir que el análisis efectuado revela tres hechos importantes. Primero, la mayoría de los tumores son carcinomas epidermoides. Segundo, se desarrollan en epitelios escamosos y tercero, un factor carcinogenético común, la de ser casi todos grandes fumadores y/o bebedores. Si a estas conclusiones a las que han llegado los autores, le agregamos que la mayor parte de los tumores que ellos consideran, tienen un sustratum anatomoembriológico común, al pertenecer al tracto aerodigestivo de origen cefalobranquial limitado por el septum transverso, origen del diafragma, vemos que es el componente de toda la mucosa aerodigestiva supradiafragmática y se pone de relieve la teoría pan-mucosa que los autores señalan en el trabajo. Creo que los datos aportados por este importante trabajo y la población numerosa que manejan los autores, permitiría hacer un estudio más acotado, comparando dos grupos numéricamente similares, uno con un sólo primario, el otro con segundo y tercer primarios, pero solamente del tracto aerodigestivo supradifragmático. Ya en 1953 se describió como campo de cancerización a mucosas similares susceptibles a cancerígenos similares, como hemos visto en este trabajo. Los segundos y terceros primarios son más frecuentes en esta zona que estamos describiendo que en otra parte del organismo. Quisiera hacerle una pregunta a los autores, si no han encontrado que la desnutrición es un factor coadyudante de mal pronóstico en estos pacientes, porque en nuestra experiencia eso tuvo una especial importancia y especialmente en grandes tomadores de bebidas con alto tenor alcohólico. Dr. José Buroni* MAAC FACS: De la lectura del trabajo, específicamente del Cuadro 1, se desprende que hay dos tipos de segundos primarios. Un primer grupo en el cual los segundos primarios se producen en el mismo tejido del mismo órgano en que se produjo el primer primario y que en esta serie corresponde a 4 casos, aproximadamente el 3%. Y un segundo grupo en el cual los segundos primarios se producen en un tejido o en un órgano diferente del que se produjo el primer primario y que en esta serie son 126 casos, aproximadamente el 97%. El primer grupo, incentiva al cirujano a pensar en el sentido en el que lo definió Aristóteles, aquella persona que se
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sitúa contemplativamente por encima de las cosas y analiza la realidad en su totalidad. Y en ese sentido surge un gran interrogante que se hace el cirujano ¿Cuál es el misterio que hace que luego de tratado el primer primario y persistiendo los factores predisponentes y los factores desencadenantes, la aparición de un segundo tumor en ese lugar, sea la excepción y no la regla? Evidentemente hay una discordancia entre la realidad y nuestros conocimientos en materia de enfermedad neoplásica. Es posible que en la respuesta a este interrogante esté el meollo de la fisiopatología de la enfermedad neoplásica. El segundo grupo de los segundos primarios, que son aquellos que se ubican en lugares diferentes al primer primario y que son la mayoría, incentiva el pensamiento del cirujano en cuanto biólogo, por cuanto hay una serie de factores biológicos que ya se conocen; por ejemplo, en una enferma portadora de un cáncer de mama en la mama contralateral, el primer primario se desarrolla 10 años antes que lo que hace un tumor de mama en una persona que tiene un solo cáncer. Respecto de las pacientes que tienen carcinoma de cuello y han sido tratadas con irradiación, tienen un 30% más de riesgo de tener un segundo primario en los órganos vecinos. Los hombres portadores de un cáncer de mama tienen un 16% más de riesgo de tener un segundo primario, y los pacientes con enfermedad de Hodking tratados con quimioterapia tienen un riesgo de un 6% de desarrollar otro primario. La institución que realizó un muy importante estudio sobre segundos primarios, fue el Nacional Cancer lnstitute, que hizo un seguimiento de 25 años de primeros primarios y vio como aparecían los segundos primarios. Este estudio se hizo entre 1973 y el año 2000 y de ese estudio, el seguimiento de las curvas del impacto pronóstico demostraron que el pronóstico está en relación inversamente proporcional a la malignidad del primer primario y directamente proporcional a la malignidad del segundo primario. Quiere decir que el segundo primario, el genio tumoral del segundo primario es el que marca el pronóstico. En base a estas ideas, a estos pensamientos, yo le pregunto al Dr. González Aguilar si ellos creen que existe algún factor biológico que explique por qué los tumores ubicados en la cabeza y cuello, tienen con más frecuencia que en el resto de la economía, segundos primarios. Dr. Osvaldo Salariato** MAAC: En nuestra experiencia en el Instituto Roffo, recopilando datos de pacientes para la presentación del relato oficial del Congreso de Cirugía Torácica del año pasado, nos encontramos que en 145 pacientes operados de metástasis, tuvimos pacientes con metástasis secundarias a tumores primarios de cabeza y cuello. Si la Presidencia me permite pasaré una sola diapositiva que representa este porcentaje del cual hablamos, donde es el 10% de la serie total de 145 pacientes. Es fácil o fue fácil para nosotros determinar las localizaciones secundarias a glándulas salivales o tiroides, pero realmente se nos presentó una seria dificultad en aquellos cuya radicación primaria corresponde a laringe o cavidad oral y representaba una histología de céulas escamosas idénticas al que hablamos en el pulmón. La pregunta que deseo hacerle al Dr. González Aguilar es el método que ellos emplearon para hacer la diferenciación entre estas dos lesiones que tienen igual histología, teniendo
**Miembro Asociado
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en cuenta que nosotros con nuestros patólogos no hemos encontrado marcadores inmunohistoquímicos con técnicas inmunohistoquímicas que pudieran determinarlo con exactitud y en nuestro medio no tenemos disponibilidad por el momento, de los procedimientos de biología molecular a través del perfil de expresión genética u otros de parecida técnica. Dr. Juan Rainone** MAAC: De la lectura del trabajo, que me pareció muy bueno y felicito a los autores, se desprenden múltiples posibilidades de discusión. Me parece muy prudente lo que dijo el Dr. Buroni, pero siendo un poco más simplista, habría que haber investigado o habría que investigar cuál es el comportamiento epidemiológico de los pacientes, dado que la reiteración de lesiones en el epitelio plano deja entrever la idea que han seguido actuando los tóxicos universales de esos epitelios, como son el tabaco y el alcohol. En alguna oportunidad, luego de operar un paciente con un cáncer de esófago, por ejemplo, el seguimiento a posteriori luego de una larga supervivencia muestra la aparición de un cáncer de laringe, pulmón o piso de la boca. Entonces, una de las cosas que me gustaría conocer del trabajo es si epidemiológicamente se ha estudiado el comportamiento de los pacientes que han reiterado la enfermedad en un epitelio plano. Dr. Norberto A. Mezzadri * MAAC FACS: El trabajo que ha traído el Dr. González Aguilar y col. pone en evidencia una problemática importante sobre todo para los cirujanos de cabeza y cuello. Es bien reconocido, como ellos lo mencionan en el trabajo, que la presencia de segundos primarios y terceros primarios, tiene implicancia no solamente pronósticas sino también diagnósticas y terapéuticas y ellos explicitan muy bien en el trabajo algunas de las circunstancias que hacen que el pronóstico en estos pacientes que desarrollan un segundo tumor, sea claramente peor que si han tenido solamente el tumor índice. La pregunta está referida, porque ellos hacen una distinción en el trabajo solamente entre tumores supra o infra clavi-culares, en los segundos primarios a si han encontrado o han hecho el discernimiento en las distintas localizaciones del tracto orodigestivo superior sobre aquellos que tienen mejor o peor pronóstico y porque es sabido que los de cavidad oral específicamente, tienen mejor pronóstico que otras localizaciones que se asocian con tumores en otros lugares de la economía, como es por ejemplo, laringe con pulmón. La segunda pregunta va a estar referida al diagnóstico ya algo mencionó en la pregunta el Dr. Montesinos y yo me adhiero a eso , sobre que ellos sugieren una panendoscopía, quiero in-terpretar no como único método de seguimiento porque el diagnóstico precoz de un segundo primario, también va a estar el pronóstico que se pueda tener y el tratamiento que haya que realizar. ¿Qué otra metodología o que otro estudio realizan y la frecuencia y sobre todo, si utilizan algún otro tipo, en forma rutinaria y periódica, de estudios por imágenes? Y por último, uno de los inconvenientes que hay en los segundos primarios o terceros primarios desarrollados en cabeza y cuello, es que muchas veces el tratamiento ideal que habría que realizar en este segundo primario no es el óptimo, habida cuenta que ciertos tipos de tratamiento, como ser la radioterapia y si bien últimamente han aparecido trabajos sobre radio y radiación, etc., muchas veces no puede realizarse el tratamiento adecuado e ideal y si esto ellos han podido analizarlo en función de éstos, en qué porcentaje de pacientes pudieron cumplir cabalmente con el tratamiento y teóricamente si era el mejor y si eso tuvo alguna implicancia en el pronóstico.
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CIERRE DE LA DISCUSIÓN Dr. O. González Aguilar MAAC FACS: A los Dres. Spector, Salariato y en parte Cimino, les digo que las dificultades para diferenciar una metástasis de un 2° primario en pulmón son un verdadero desafío, si son de igual estirpe histológica. Las dificultades que pueden tener en su Instituto no son diferentes a las propias. En el trabajo mostramos los mecanismo biológicos que se siguen para su diferenciación en el Anderson y en el Johns Hopkins entre otros, pero eso está muy lejos de nuestras posibilidades. El 10% de las metástasis pulmonares correspondientes a tumores índices de cabeza y cuello operadas en el Roffo, demuestra la capacidad para su desarrollo, de un carcinoma de la vía aerodigestiva superior. El Dr. Barredo hace referencia a su trabajo junto a los Dres Latif y Leiro sobre 1217 casos, 36 de ellos sincrónicos con predominio de hombres. Coincido como lo dijimos en el trabajo y como lo señalan otros autores, que el estadio y la localización de los 2° primarios son cruciales para el pronóstico de los mismos. Un 2° primario en pulmón o esófago tiene un comportamiento sensiblemente peor que otro en cabeza y cuello. El Dr. Frutos Ortiz hace mención de la conocida teoría de la mucosa condenada . Es evidente el predominio de epidermoides frente a otras estirpes como mostramos en el trabajo, así como el gran porcentaje de adictos al tabaco y al alcohol que se ve en este subgrupo de pacientes, muchos de los cuales no pueden abandonar su hábito a pesar de las importantes mutilaciones que sufren. El sustracto anatómico común es una de las teorías vigentes sobre el igual origen clonal a que hace referencia Tabor y col. El Dr. Cimino se refiere al intervalo de seguimiento de un enfermo con 1 primario de cabeza y cuello, lo cual es muy cierto, de allí que el
rango de la bibliografia sea tan amplio entre distintas series. El triple primario de su experiencia confirma que el seguimiento estricto de estos enfermos es fundamental, principalmente en hombres menores de 60 años, portadores de tumores índice en estadio temprano, que no pueden abandonar sus hábitos. Dr. Montesinos, la estrategia de seguimiento es controlarlos 1 vez por mes el 1° año, cada 2 meses el 2°, cada 3 meses el 3°, cada 6 meses el 4° y 5° año y 1 vez por año de por vida después de los 5. Cada 6 meses los enfermos tienen una tomografía de cabeza, cuello y tórax y se intenta una triple endoscopia, que por precariedad de recursos, algunas veces es sólo laringofaríngea. Con esto creo contestar también la pregunta del Dr. Mezzadri quien se refiere a los estudios por imágenes que se realizan en el seguimiento de estos enfermos. Al Dr. Buroni le digo que en lugar de tomar solo los 4 enfermos con índices de boca, debió haber agregado 4 de lengua, 2 de labio, 1 de laringe y 1 de orofaringe, lo que suma 12 primarios del tracto aerodigestivo superior y estos 12 desarrollaron 47 segundos primarios de la misma área, lo cual completa los 59 dobles epidermoides que se indicaron en el Cuadro 3. Por otro lado, no tengo autoridad para elaborar una respuesta certera sobre la sospecha de algún factor biológico que explique por qué los portadores de un primario de cabeza y cuello tienen más riesgo de desarrollar 2° primarios. Creo que esa investigación corresponde al campo de la biología mo-lecular y con ello respondo en parte al Dr. Rainone, quien nos pregunta si se ha investigado el comportamiento biológico de estos enfermos. Sí podemos decir, que la continuidad de los hábitos duplica el número de recurrencias acortando el intervalo libre de enfermedad.
A PROPÓSITO DEL ACTA Sesión del 07 de mayo de 2008 Dr. Alfredo Martínez Marull*** MAAC FACS: Mi comentario está centrado sobre los hábitos carcinogénicos. El tema obliga a entrar a ese mar de informaciones e investigaciones de la biología molecular. Por ello es bueno consultar como lo hice con la Dra. Beatriz Caputto, directora de un importante grupo de investigación oncológica de la UNC quien aportó una interesante bibliografía que sumo en este comentario. Claramente la incidencia de segundos tumores primarios (STP) en enfermos de cáncer de cuello y cabeza es una causa importante de muerte en los sobrevivientes de la patología inicial, y por lo tanto las estrategias terapéuticas sobre estos tumores están unidas a diversas causales especulativas. El desarrollo tumoral es un fenómeno dinámico, complejo y de múltiples etapas para que las células pierdan la patente normal y adquieran una selectiva ventaja de crecimiento. Para la teoría clonal, alcanzar la malignidad implica acumular más de 10 mutaciones para crecer, subsistir y proliferar aun a expensas de otras células, desprenderse de la masa tumoral inicial, migrar hacia otras regiones del organismo y establecerse en un entorno diferente. Conceptualmente es posible reconsiderar el concepto de cancerización de campo descripta por Slaughter en 1953 sobre los cambios histológicos observados en el epitelio de ***Miembro Honorario Nacional
todo el tracto aéreo-digestivo de pacientes con cáncer de cabeza y cuello debido a las alteraciones de la exposición a agentes cancerígenos y, por lo tanto, susceptibles de transformación maligna. Hoy los marcadores moleculares y los denominados microarreglos (microarrays) de tejidos pre-neoplásicos y de tumores malignos de estos pacientes han permitido una distinción más precisa entre segundos tumores primarios y metástasis, donde el desarrollo de campos pre-neoplásicos es una etapa crucial para el origen de los segundos tumores primarios (STP). Se conoce que algunos de los tumores sincrónicos y metacrónicos surgen por la migración de células del tumor primario siendo en realidad metástasis clonales del primer tumor primario, aunque la mayoría son efectivamente nuevos segundos tumores primarios. Recientemente Radhakrishnan del Dto. de Patología Oral de Manipal (India) publica la identificación de un número importante de nuevos marcadores de relevancia para el diagnóstico, pronóstico y terapia de estos pacientes (Radhakrishnan R et al., J Oral Pathol Med 37: 166176, 2008). Claramente el hábito de fumar y de beber alcohol correlaciona con un incremento en la incidencia de STP en estos pacientes. Los resultados obtenidos por grupos de investigadores del M.D. Anderson Cancer Center de Houston, Texas liderado por WK Hong (Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 10, 823-829, 2001) y los de la Mayo Clinic College of Medici-
Noviembre-Diciembre 2008
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
ne, liderados por el Dr. RO Hurt (Am J Clin Oncol., vol 30(5), 531-539, 2007. son interesantes para esta especulación. Estos grupos no encuentran diferencias en el número de segundos tumores primarios no relacionados al hábito de fumar (tracto digestivo, mama, próstata, hígado, linfomas, etc.) que aparecen en pacientes tempranamente diagnosticados con cáncer de cabeza y cuello entre pacientes que nunca han fumado y aquellos que fueron o son fumadores. Por el contrario, en pacientes sobrevivientes fumadores y en menor grado en quienes fueron fumadores hasta más de un año previo al estudio, hay un incremento significativo en la incidencia de segundos tumores primarios de cabeza y cuello con respecto a los que nunca han fumado, apoyando el concepto de cancerización de campo como mecanismo de génesis de segundos tumores primarios (STP). Quizás el desarrollo de un campo pre-neoplásico, en expansión, parece ser una etapa crucial en la carcinogénesis epitelial con severas consecuencias clínicas y por ello el diagnóstico y el tratamiento de estos segundos tumores primarios (STP) debería estar enfocado no sólo en el tumor sino también en el campo a partir del cual se desarrollan, lo que abre un abanico de mecanismos a investigar y desarrollar. Dr. Leonardo L. Califano** MAAC: El Dr. González Aguilar comentó con claridad el proceso de cancerización de campo. Algunos 2dos primarios (como los sarcomas, tumores del aparato genital, etc.) están más relacionados casualmente que causalmente con los tumores epidermoides de mayor prevalencia en cabeza y cuello. Creo que lo más interesante en este tema es centrar la atención en tumores que tienen parecido o igual proceso tumorigénico (epidermoides de vía aéro-digestiva superior, pulmón, urotelio, etc).
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En la experiencia del Instituto Roffo en carcinoma epidermoide avanzado de cabeza y cuello tratados co quimioradioterapia, la aparición de 2dos primarios metacrónicos con las características antes mencionadas es del 2%. Es menos del 4-5% acumulativo anual esperable según la literatura. Sería alentador que esto pudiera atribuirse al agregado de quimioterapia, pero lamentablemente en tumores epidermoides de cabeza y cuello, hasta la actualidad, la quimioprevención no ha demostrado utilidad clínica. La explicación más probable de esta baja incidencia es que los casos analizados son todos estadios III-IV, lo que hace al tumor índice menos controlable y por lo tanto hay menos oportunidad para la aparición de un 2do primario. En la localización laríngea (con una mediana de seguimiento de 66 meses) registramos un 48% de mortalidad global. De estas muertes, el 80% se debió a falta de control del tumor índice (avanzado), 13% fallecieron por un 2do primario y 7% por otras causas. Esto confirma que si se controla el primer tumor, la causa más frecuente de muerte es un 2do primario que no puede ser controlado. Una última observación: los planes de quimio-radioterapia han cambiado la biología tradicional de los tumores de cabeza y cuello y es frecuente observar que las recidivas y las metástasis se producen más tardíamente de lo que conocíamos. Por lo tanto, habrá que preguntarse cuál es el límite de tiempo suficiente para diferenciar entre un 2° primario y una recidiva. En resumen, compartimos la mayoría de los conceptos expuestos en el trabajo, muy bien documentado por cierto, y felicito a los autores por haber contemplado en el breve espacio disponible los aspectos más relevantes de un tema tan vasto y actual.