Kardiológus 2013. március

XI. évfolyam, 1. szám

Kardiológiai-angiológiai folyóirat klinikusok számára

A tartalomból: • A szívinfarktus definíciójának változásáról • Magyar Infarktus Regiszter, 2012 • „High sensitive” troponin vizsgálat • A stentelt betegek perioperatív vezetése • A „női EKG” és a mikrocirkulációs zavar • Új lehetőségek a pitvarfibrilláció antikoaguláns kezelésében • A szimpatikus túlsúly jelentősége 2013/1

Kardiológiai-angiológiai folyóirat Alapítva 2002-ben Szerkeszti: Dr. Vértes András vezető szerkesztő

Dr. Tonelli Miklós felelős szerkesztő

Kiadja az Orvosi Evidencia Kft. A kiadásért a kft. igazgatója felel.

A szerkesztőség és a kiadó címe: 1133 Budapest, Gogol u. 5-7.

Telefon: +361 801 2429 Fax: +361 801 2430 E-mail: evidencia@comunique.hu Megjelenik negyedévenként.

Terjeszti a kiadó.

Díjmentesen előjegyezhető a kiadónál.

ISSN 1588-5321 Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. 1047 Budapest, Baross u. 11-15.

Felelős vezető: a nyomda ügyvezető igazgatója.

Tartalom A szívinfarktus definíciójának változásáról (Dr. Keltai Mátyás) ............................................................................................................................................ 4 Magyar Infarktus Regiszter – az ST-elevációval járó miokardiális infarktus miatt kezelt betegek ellátásának elemzése, 2012 (Dr. Jánosi András) ............................................................................................................................................. 8 „High sensitive” troponin vizsgálat és klinikai jelentősége (Dr. Uzonyi Gábor) .......................................................................................................................................... 18 A stentelt betegek perioperatív vezetése nem kardiális műtétek esetében (Dr. Dékány Gábor) ....................................................................................................................................... 27 A „női EKG” és a mikrocirkulációs zavar (Dr. Medvegy Mihály, Dr. Simonyi Gábor) ................................................................................................... 32 A 2-es típusú diabétesz egyénre szabott kezelése a legújabb irányelvek tükrében (Dr. Keresztes Katalin) ..................................................................................................................................

39

A Doppler-index mérése az AHA javaslata alapján (Dr. Vértes András) ........................................................................................................................................ 48 ÉRV vizsgálat – néhány szempont a vizsgálathoz (Dr. Vértes András) ......................................................................................................................................... 52 A RE-LY-től a RELY-ABLE vizsgálatig, avagy hogyan változhat meg a klinikai gyakorlat a pitvarfibrilláció antikoaguláns kezelésében (Dr. Vértes András) ......................................................................................................................................... 58 Szimpatikus túlsúly: az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertónia közös gyökere (Dr. Keresztes Katalin) ................................................................................................................................... 68 A hagyományos tiazidok, illetve tiazid-szerű diuretikumok eltérő klinikai hatásai az antihipertenzív terápiában (Dr. Malomvölgyi Béla) ................................................................................................................................... 79 Vérnyomás a terhesség alatt – randomizált tanulmány a magnézium intervenciójáról és a magnézium transzporter génekről (Bullarbo M, Ödman N, Nestler A, Nielsen T, Kolisek M, Vormann J, Rylander R) .................................. 88 Az amlodipin-atorvastatin fix kombináció hatása a kardiovaszkuláris rizikóra (Dr. Vértes András, Dr. Tonelli Miklós) ........................................................................................................ 91 Bisoprolol kezelés krónikus szívelégtelenségben – az evidenciák alapján (Dr. Vértes András) ............................................................................................................................................ 96 Miért vettünk részt szívesen a ROCKET vizsgálatban?

(Dr. Vértes András) ......................................................................................................................................... 101

A szívinfarktus definíciójának változásáról Dr. Keltai Mátyás – egyetemi tanár, az MTA doktora, Semmelweis Egyetem, Kardiológiai Tanszék, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest

A múlt század hetvenes éveinek végén egy balatonfüredi kardiológiai kong­resszus programjában előadást tartott a hazai kardiológiai tudomány egyik patkánykísérleteken naggyá vált tekintélye a szívinfarktussal kapcsolatos kli­nikai megfigyelésekről. Az előadást követő vitában egy (akkor) fiatal, a WHO EKG-definíciójával foglalkozó kolléga megkérdezte: mi volt a Tanár Úr vizsgá­latában a SZÍVINFARKTUS DEFINICIÓJA? A tanár úr felpattant és nem kis mértékben sértett hangon válaszolt: ha én azt mondom, hogy infarktus volt, akkor az infarktus volt! Ez a kijelentés aznap lezárta a vitát, de jelezte azt is, hogy létezett bizonytalanság az infarktus meghatározásában, hogy a tudományos bizonyí­té­kokra épülő definíció abban az időben nem volt egyértelmű. Ma, négy évtized elteltével, több nemzetközi és hazai diagnosztikai útmutató publikálása után ismét érdemes foglalkozni a szívinfarktus definíciójának kérdésével, nem kis részben azért, mert 2012 augusztusában megjelent a legújabb konszenzus konferencia erről szóló írásos anyaga (1). A korszerű statisztikai felméréseknek, egészségügyi összehasonító vizsgá­la­toknak alapja a vizsgálandó jelenség pontos meghatározása.

Az Egészségügyi Világszervezet viszonylag korán felismerte a szívinfarktus hatalmas mortalitási és morbiditási kockázatát, megelőzésére és kezelésére számos nemzetközi vizsgálatot indított.

Megalapozta a kardiovaszkuláris epidemiológiát és évtize­deken keresztül finanszírozta, támogatta az epdiemiológiai kutatásokat. Ezen vizsgálatok pontos elvégezhetőségének alapja volt az egységes, tudományos bizonyítékokon alapuló, jól reprodukálható definíciók használata. Az 1960-as és 70-es években elsősorban az EKG-analízis szolgált a szívinfarktus definíció­jának alapjául. A definíció három pilléren nyugodott; az anamnézis – benne mellkasi fájdalom, emelkedett enzimértékek és EKG-jelek: kóros Q-hullám, vagy sorozatos EKG-felvételeken dinamikus ST-szakasz változások. A szívinfarktus egyértelmű bizonyítékának a patológiás Q-hullámot önmagában is bizonyító erejűnek tartották. Ha a fenti három jelenségből kettő igazolható volt, akkor a szívinfarktus már bizonyítottnak volt tekinthető.

Pl. típusos angina pektorisz emelkedett enzimértékekkel akkor is bizonyító erejű volt, ha nem állt rendelke­zésre egyértelmű EKG-regisztrátum. A boncolási lelet volt az egyértelmű diagnózis negyedik lehetősége (2,3). A nemzetközi szívgyógyászati társasággal közösen kiadott besorolás már általánosan is hozzáférhetőbbé vált (4). A nemzet­közi MONICA projektben szigorú kritériumrendszer használata tette lehetővé a 21 országban végzett felmérés eredményeinek összehasonlíthatóságát. Ebben a vizsgálatban kódolni nem csupán az EKG-eltéréseket, hanem a tüneteket és az enzimértékeket is kellett, és különös figyelmet fordítottak arra, hogy az esetleg hiányzó adatok pótlása hogyan oldható meg (5). A WHO publikációk óta eltelt időben az anamnézist és az EKG-diagnosztikát illetően kevés újdonság történt, de új nekrózismarkerek bevezetése csaknem teljesen kiszorította a transzaminázmeghatározást a klinikai gyakorlatból, az EKG dinamikus értékelése pedig rend­kívüli fontosságot kapott az akut koronária szindrómák kezelésében. Alapvetően szétvált az ST-elevációval járó (STEMI) és az ST-elevációval nem járó (NSTEMI) kórképek kezelése. A tudományos társaságok (ESC, ACC) 2000ben állították össze útmutatójukat, amiben a szívinfarktus redefinícióját fogalmazták meg. Ebben a munkában a szívspecifikus troponin emelkedésének kiemelt jelentőségét hangsúlyozták – minimális troponinszint-emelkedést is azonosították a szívinfarktussal. A mun­kát a dán Kristian Thygessen, az újzélandi Harvey White és az amerikai Joe Alpert vezetésével a globális együttműködést és egyetértést szimbolizálva pub­likálták. Ezt a közleményt hét évvel később az UNIVERZÁLIS DEFINICIÓ megalkotása 4

követte (6,7). Az univerzális definíciót a Magyar Kardiológusok Társasága is adaptálta és megjelentette útmutatói sorában. (A Kardiológus olvasói részére annak idején rövid ismertetőt készítettem (8).)

Mindkét útmutatót az tette fontossá és időszerűvé, hogy az előző konszenzus dokumentum elfogadása óta a nekrózismarkerek vonatkozásában fontos új módszerek és segítségükkel fontos új megállapítások láttak napvilágot. A szé­rumtranszamináz-szint meghatározást az infarktusdiagnosztikában teljesen kiszorította a kreatinkináz és a kreatinkináz MB izoenzimjének meghatározása, majd az is nyilvánvalóvá vált, hogy az enzim-meghatározásoknál specifikusabb és szenzitívebb a strukturálisfehérje-lebontásból származó troponinok kimu­tatása. A szívinfarktus után néhány órával mind a troponin I, mind a troponin T szint emelkedik, legmagasabb értékét 6-10 órával később éri el és néhány napig emelkedett marad.

Troponinszint-emelkedést azonban nem csupán szívinfarktus okozhat. A 1. táblázat tartalmazza azokat a klinikai kórképeket, melyekben troponinszint-emelkedés előfordulhat.

1. táblázat. Troponin-emelkedéssel kapcsolatos kórképek

Primer szívizom-iszkémiára visszavezethető miokardium-sérülés plakkruptúra koronáriatrombus képződés Szükséglet/ellátási egyensúlytalanság miatt fellépő miokardium-sérülés • Aortadisszekció, súlyos aortabillentyű-betegség • Hipertrófiás kardiomiopátia • Tahi- vagy bradiarritmia • Kardiogén, hipovolémiás vagy szeptikus sokk • Rabdomiolízis szívsérüléssel • Súlyos légzési elégtelenség • Súlyos anémia • Hipertónia balkamra-hipertrofiával vagy anélkül • Koronáriaspazmus • Koronáriaembólia vagy vaszkulitisz • Koronária endoteldiszfunkció szignifikáns koronáriabetegség nélkül Miokardium iszkémiára nem visszavezethető miokardium-sérülés • Szívkontúzió, sebészi, ablációs, pacemaker vagy defibrillátor okozta elektrossokk • Rabdomiolízis szívérintettséggel • Kardiotoxicitás (pl. antraciklinek, herceptin) Egyéb eredetű miokardium-sérülés • Szívelégtelenség • Stressz kardiomiopátia (Takotsubo) • Tüdőembólia, súlyos pulmonális hipertónia • Szepszis • Veseelégtelenség • Akut neurológiai betegség, beleértve a stroke-ot és szubarachnoidális vérzést is • Infiltratív betegség, pl. amiloidózis, szarkoidózis • Gyulladásos betegségek, pl. miokarditisz, endo- vagy perikarditiszes szívizomtágulat • Túlzott megerőltetés

A szívinfarktus klinikai kémiai diagnosztikájának alapja a troponin-megha­tározás. A CKMB tömeg meghatározása csak akkor alkalmazható az ajánlás szerint, ha a troponinszint mérésére nincs lehetőség.

A troponin-meghatározás jelentőségének túlzásai következtében gyakran klinikai tünet nélkül jelent5

kező troponinszint-emelkedést is szivinfarktus következményének tartottak, és ez esetenként jelentős klinikai és szociális problémákat okozhatott. Ezért is volt szükség a definíció korszerűsítésére. A táblázat abban is különbözik a nyolc év előttitől, hogy patofiziológiai alapon igyekszik csoportosítani és külön­válasz­tani a különféle troponin-emelkedéssel járó klinikai képeket.

A szívinfarktus lényege természetesen változatlan: sejtpusztulás tartósan fennálló iszkémia következtében. A 2. táblázat tartalmazza azokat a definíciókat, melyek az Univerzális Definícióban ismertetett hatféle megjelenési formát írják le.

2. táblázat. A szívinfarktus különböző típusainak klinikai klasszifikációja

1. típus: Spontán szívinfarktus Spontán miokardiális infarktus, mely egy elsődleges koszorúér-esemény – plakkerózió, ulceráció, ruptúra, fisszura vagy disszekció következtében kialakuló intra­luminális trombusra, következményesen csökkent disztális áramlásra, trombocita-trombusra, iszkémiára vezethető vissza, melyek sejtnekrózist okoz­nak. A betegnek súlyos koszorúérbetegsége lehet, de néha ez nem igazol­ható.

2. típus: Iszkémiás egyensúlyzavar miatt kialakuló infarktus Emelkedett oxigénigény vagy csökkent oxigénellátás következtében kialakult egyensúlyzavarra, iszkémiára visszavezethető másodlagos szívinfarktus (endoteldiszfunkció, koronáriaspazmus, embólia, anémia, bradi- és tahiarritmia, hipertónia balkamra-hipertrófiával vagy anélkül, hypotonia) 3. típus: Halált okozó szívinfarktus, biomarker eredmények nem ismertek Váratlan, hirtelen szívhalál, szívmegállás, gyakran miokardium-iszkémiára jellemző tünetekkel, feltételezhetően új ST-elevációval vagy bal Tawara-szár blokkal. A halál a vérminták levétele előtt bekövetkezhetett, ill. mielőtt a vérmintákban a biomarkerek pozitívvá váltak volna.

4/a típus: Perkután koronária intervencióval (PCI) kapcsolatos infarktus PCI-vel kapcsolatos infarktus esetén a troponinszintet önkényesen akkor tartjuk diagnosztikusnak, ha a 99 %-os normálérték ötszörösét meghaladja, vagy 20 %-kal meghaladja a kiindulási értéket és emelkedő jellegű, vagy stabilan emelkedett.

Ezenkívül az alábbiak közül az egyik tényező jelenléte: (1) iszkémiára jellemző klinikai tünetek, (2) iszkémiára jellemző új EKG tünetek, vagy új bal Tawara-szár blokk, (3) Egy koronária főágban, vagy jelentős oldalágban az áramlás leállása vagy lelassulása, embolizációja, (4) Képalkotó módszerrel igazolható új regionális életképesség-csökkenés, vagy falmozgászavar.

4/b típus: Stenttrombózissal kapcsolatos infarktus A stenttrombózissal kapcsolatos szívinfarktus koronarográfiával, vagy boncolásnál igazolható.

Iszkémia tüneteivel és a szívspecifikus markerek emelkedésével és csökkenésével jár. Legalább egy markerszint meghaladja a 99 %-os normál érték felső határát.

5. típus: Aorto-koronáriás bypass (ACBG) műtéttel kapcsolatos infarktus Az ACBG műtéttel kapcsolatos szívinfarktus esetén a biomarkerek emelkedésének diagnosztikus kritériumait önkényesen úgy állapították meg, hogy a 99 %-os normál felső határának tízszeresét kell meghaladnia a troponinszintnek és ehhez az alábbiak közül egy további tünet társul: (1) új, patológiás Q-hullám vagy bal Tawara-szár blokk, (2) angiográfiával igazolt új graft vagy natív koronária-elzáródás, (3) képalkotó módszerrel igazolható új regionális életképesség-csökkenés vagy falmozgászavar.

6

Az infarktus EKG-diagnosztikájában kevés újdonság történt az elmúlt években. Az ajánlás szövege is azonos mind az aktuálisan zajló infarktus, mind pedig a korábban elszenvedett infarktus EKG-kritériumainak tekintetében. Figyelemre méltó, hogy a beteg életkora és neme szerint különböznek az EKG-kritériumok; fiatalokban és nőkben csak nagyobb mértékű ST-eleváció tartható diagnoszti­kusan bizonyító erejűnek. Táblázatban mutatja be az ajánlás a tévesen pozitív, illetve negatív EKG-diagnózist eredményezhető helyzeteket. A 2007. évi táblá­zathoz az új táblázat szerint a korábban felsorolt EKGtévesztési helyzetekhez hozzáadták a mellkasi elektródák téves felhelyezését, a perzisztens juvenilis EKG-t, valamint a triciklikus antidepresszánsok és a fenotiazinok alkalmazását. Érthetően több figyelmet szentelnek a képalkotó módszerek alkalmazásával nyerhető újabb eredményeknek.

Az Egészségügyi Világszervezet álláspontja nem teljes mértékben azonos a tudományos társaságok által megalkotott ajánlásban szereplő állásfoglalásokkal. A WHO hangsúlyozza, hogy a klinikai kémiai, laboratóriumi meghatározások és a korszerű képalkotó módszerek nem állnak rendelkezésre minden országban. A fejlődő országokban ezért nem szabad olyan szigorú követelményrendszert elő­írni, melyeket az adott ország egészségügyi ellátó rendszere nem képes telje­síteni.

Az egyértelmű meghatározás segíthet a kölcsönös megértésben; az irányelv megkülönbözteti a reinfarktust és a recidiv infarktust. A reinfarktus akkor állapítható meg, ha a az újabb esemény a primer infarktust követő 28 napon belül lép fel. Ha ennél hosszabb idő múlva kap újabb infarktust a beteg, akkor recidiv infarktusról beszélünk. A reinfarktus kritériumai a következők: visszatérő jelentős (legalább 0,1 mV) ST-eleváció, új, patológiás Q-hullám iszkémiára utaló tünetekkel és troponin-emelkedéssel együtt. A troponin-emelkedés akkor tekinthető szignifikánsnak, reinfarktust megerősítőnek, ha az iszkémiás tünet után 3-6 órával mért érték legalább 20 százalékkal meghaladja a kiindulási értéket.

Irodalom 1. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons AL, Chaitman BR and White HD the Writing Group on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF TaskForce for the Universal Definition of Myocardial Infarction: Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012; 33:2551-2567.

2. World Health Organization. First Report of the Expert Committee on Cardiovascular Diseases and Hypertension. Geneva: WHO; 1958. Hypertension and coronary heart disease: classification and criteria for epidemiological studies.

3. World Health Organization. Myocardial Infarction Community Registers. Public Health in Europe, Paper No. 5, Regional Office for Europe. Copenhagen: WHO; 1976.

4. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Circulation 1979;59:607-9.

5. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, et al. for the World Health Organization MONICA Project. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project: Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation 1994;90:583-12.

6. Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined: a consensus document of the Joint EUROPEAN Society of Cardiology/ American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-13.

7. Thygesen K, Alpert JS, White HD, on behalf of the joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2525-38.

8. Keltai M.: A szívinfarctus új, egyetemes definíciójáról. Kardiológus 2008;1:11-15.

7

Magyar Infarktus Regiszter – az ST-elevációval járó miokardiális infarktus miatt kezelt betegek ellátásának elemzése, 2012 Dr. Jánosi András1 – c. egyetemi tanár, az MTA doktora, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest

▌▌Összefoglalás A szerző a Magyar Infarktus Regiszter 2012.évi adatai alapján elemzi az ST-elevációval járó miokardiális infarktus (STEMI) miatt kezelt betegek ellátását.. A vizsgált időszakban (2012.01.01-2012.12.31) a programban részt vevő 37 centrumban 6021 beteg 6314 akut miokardiális infarktusos eseményét rögzítették. A kórházban kezelt, finanszírozott infarktusos esetek mintegy 30%-a szerepel az Infarktus Regiszter adatbázisában. STEMI kórházi diagnózissal 3261 beteg került be a nyilvántartásba. A STEMI miatt kezelt betegek 87,6%-a szívkatéteres központban kapott ellátást, de csak a betegek 55%-a került közvetlenül erre az ellátó helyre, 45 %-ot más osztályról/intézetből helyeztek át. Az invazív centrumban ellátott betegek 90,3%-ánál primer koronária intervenció történt (PPCI), a beavatkozások 97,8%át a centrumok eredményesnek minősítették. A panasz kezdete és az ér megnyitása között eltelt idő mediánja a közvetlenül felvett betegek esetén 229 perc volt, míg az áthelyezett betegeknél ez az idő 470 perc volt. A PPCI-re időn túl (>12h) került sor a betegek 16%-ánál. A betegek kórházi halálozása 6,2% volt. A szerző hangsúlyozza, hogy célszerű lenne teljessé tenni az Infarktus Regiszter adatszolgáltatási rendszerét, amelyet a finanszírozási rendszerbe kellene integrálni. A beteg ellátás minőségi kontrolljához nem nélkülözhető az ellátás lényegi kérdéseit vizsgáló speciális adatgyűjtés.

*

Az elmúlt évtizedben alapvetően megváltozott az ST-elevációs miokardiális infarktus (STEMI) ellátásának optimális módja. A primer perkután koronária intervenció (PPCI) STEMI-ben megfelelő időablak esetén a trombolízisnél hatékonyabb kezelési formának bizonyult(1), így kezelés elsőként választandó módja, mind az amerikai, mind az európai irányelvek szerint(2). Amennyiben a PPCI elvégzése nem lehetséges, vagy a panaszok kezdete után jelentős késéssel érhető el, akkor vagy a prehospitális, vagy a kórházi trombolízis választandó, majd ezt követően kerülhet sor az invazív diagnosztika és a katéteres revaszkularizáció elvégzésére(2). Magyarországon elsőként Zala megyében(3), majd 2003 óta Budapesten a STEMI miatt kórházban kezelt betegek szervezett ellátását vezettük be(4). Jelen feldolgozás célja, hogy a Magyar Infarktus Regiszter adatai alapján megvizsgáljuk, hogy a hazai STEMI ellátás 2012. évi adatait.

▌▌Betegek és módszer A Magyar Infarktus Regiszter 2010. január 1-én „pilot” programként indult, majd 2012. január 1-től 37 centrum bevonásával egy széleskörű, országos programként működik. A web alapú rendszer részletes leírását korábbi közleményeinkben foglaltuk össze (5). Az Infarktus Regiszterben 2012. január 01-től 2012. december 31-ig 6021 beteg 6314 infarktusos eseményét rögzítettük. A 6314 akut miokardiális infarktus (AMI) 53%-a (3351 esemény) ST-elevációval járó miokardiális infarktus volt.

1

8

A programban részt vevő centrumok nevében. A centrumok vezetőit és munkatársait az 1.sz. mellékletben adjuk meg.

▌▌Eredmények A betegek megoszlása, életkora és az első ellátást nyújtó egészségügyi szolgáltató A Regiszterben 3261 beteg 3351 STEMI eseményét rögzítettük. A betegek 61,9%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 63,5 ±13,6 év volt. Az első ellátást végző egészségügyi szolgáltatók megoszlását az 1. táblázat mutatja. A betegek valamivel több mint a felét a Mentőszolgálat észlelte elsőként, minden negyedik beteg panaszával a kórházban jelentkezett.

1. táblázat. Az első ellátást nyújtó egészségügyi szolgáltatók megoszlása a STEMI miatt kezelt betegeknél Országos Mentőszolgálat

52,7%

Orvosi ügyelet

13,3%

Szakrendelő

6,2%

Kórház

24,9%

Nem ismert

2,9%

A kórházi ellátás helye, a szívkatéteres centrumba kerülés módja A kórházi ellátására vonatkozó adatokat a 2. táblázat mutatja. A STEMI miatt kórházba került betegek közül 2848 beteg (az összes beteg 87,6 %) a szívkatéteres központban kapott kezelést. A szívkatéteres centrumokban ellátott betegek 55%-a közvetlenül a definitív ellátás helyére került, a betegek 45%ánál áthelyezés történt. Az áthelyezés történhetett intézeten belül, ill. más intézetből. A szívkatéteres centrumba került betegek 90,3%-ánál (2572 beteg) PPCI történt. A betegek 59,3%-a ügyeleti időben került a szívkatéteres centrumba.

2. táblázat. A STEMI miatt kórházban kezelt betegek ellátásának helye (N=3261) Szívkatéteres központban ellátott betegek

87,6%

Kardiológiai osztály koronária őrzőjében ellátott betegek

10%

Belgyógyászati osztályon ellátott betegek

0,7%

Egyéb osztályon ellátott betegek

1,7%

A STEMI miatt kezelt betegek koronarográfiájának eredménye A szívkatéteres centrumban kezelt 2848 beteg közül 2795-nél (98,1%) történt koronarográfia. A koronarográfia a betegek 3%-ánál nem igazolt koszorúér betegséget, 3%-ban a koszorúérfestés eredményét nem rögzítették. A betegek 3%-ánál a főtörzs, 46%-ánál a bal leszálló ág, 16%-nál a körbefutó ág, 38%-ánál a jobb koszorúér elzáródása vezetett az ST-elevációs miokardiális infarktushoz.

A katéteres érmegnyitás gyakorisága és eredménye A szívkatéteres centrumban kezelt 2848 beteg közül 2573 betegnél (90,3%) került sor katéteres revaszkularizációra, 275 betegnél PPCI nem történt. A centrumok a katéteres revaszkularizációt a betegek 97,8%-ánál sikeresnek minősítették. A beavatkozás elmaradásának pontos oka csak az esetek közel felében ismert: 41 betegnél (18,4%) revaszkularizációs műtét elvégzését tartották indokoltnak, 9

29%-ban a beavatkozás indikációja nem állt fenn, a betegek 1,4%-a nem egyezett bele az érmegnyitás elvégzésébe.

A panaszok kezdete és a katéteres érmegnyitás között eltelt idő A szívkatéteres centrumba közvetlenül felvett betegek esetén az un. „ajtó-tű idő” mediánja 47 perc, míg az áthelyezéssel a centrumba került betegeknél ez az idő 64 perc volt.

Szívkatéteres centrumba közvetlenül felvett 1566 beteg közül 1386-nál (88,5%) volt ismert a panasz kezdete és az infarktusért felelős ér megnyitása között eltelt idő. A közvetlenül a szívkatéteres centrumba került betegek esetén az ér megnyitásáig eltelt idő mediánja 229 perc volt. A betegek 82,4%ánál az infarktusért felelős ér megnyitására 4 órán belül került sor.

A szívkatéteres centrumba 1282 beteg áthelyezéssel került, akik közül 931 esetben (72,6%) volt ismert a panasz kezdete és az ér megnyitása között eltelt idő, amelynek mediánja 470 perc volt. Négy órán belül 155 betegnél (12,1%) került sor az infarktusért felelős ér megnyitására.

A PPCI késésének okát 80 esetben (3%) az áthelyezéssel, 333 betegnél (13%) egyéb okból bekövetkező késlekedéssel hozták összefüggésbe. Összességében a betegek 16%-a időn túl érkezett („late comer”).

Kórházi elbocsájtáskor javasolt gyógyszeres kezelés A kórházi elbocsájtáskor javasolt – a másodlagos prevenció szempontjából szóba jövő – gyógyszerek megoszlását az 1. ábra mutatja. A betegek 99%-a részesült trombocitaaggregáció-gátló (TAGG) kezelésben. Kettős támadáspontú TAGG kezelést kapott a betegek 94,2%-a. Antilipidémiás kezelésben a betegek 95%-a részesült. Statin monoterápiát a betegek 90%-a, míg duális kezelést (statin+ezetimib) 3,2%-uk kapott. Az egyéb lipidcsökkentő alkalmazásának aránya 1,8% volt.

1. ábra. A kórházi elbocsájtáskor javasolt gyógyszeres kezelés (%) A betegek állapota a kórházi elbocsájtáskor, az intézeti rehabilitáció aránya A betegek 6,2%-a a kórházi kezelés során meghalt. A kórházat elhagyó betegek 43%-a közvetlenül otthonába távozott. A kezelés befejezése után másik osztályra helyezték a betegek 38%-át, ill. közvetlenül rehabilitációs centrumba került a kezelt betegek 12%-a. Szívsebészeti osztályra 29 beteg került (0,8%).

10

▌▌Megbeszélés A Magyar Infarktus Regiszter egy önkéntes betegnyilvántartási rendszer, amelyben 37 centrum adatait gyűjtjük abból a célból, hogy adatokkal rendelkezzünk a magyarországi infarktusos betegek ellátásának helyzetéről. A nyilvántartási rendszer létrehozásának legfontosabb indoka volt, hogy az ún. adminisztratív (finanszírozási) adatok nem alkalmasak az ellátás részleteinek vizsgálatára (6,7). Az akutinfarktus-ellátásban résztvevő centrumok túlnyomó többsége (az országos intézet, az orvosegyetemek kardiológiai klinikái, minden megyei kardiológiai központ, ill. szívkatéteres centrum) részt vesz a program­ban, de jelenleg nem rendelkezünk adattal arra vonatkozóan, hogy a ténylegesen ellátott betegek milyen arányban kerültek be a regiszter adatbázisába. A reprezentativitás tekintetében eligazító lehet az az adat, hogy az Infarktus Regiszter működésének első két évében az OEP által finanszírozott infarktusos betegek 31%-a szerepelt regiszter adatbázisában. Adataink szerint a STEMI miatt kezelt betegek kiemelkedően magas arányban részesültek katéteres revaszkularizációban, bár a beavatkozásra az esetek jelentős részében az optimális időablakon túl került sor. A kórházi halálozás aránya megfelel a nemzetközi adatoknak(8).

▌▌Következtetések 1. A betegellátás alapvető adatainak megismeréséhez, a minőségbiztosítás megvalósításához speciális betegségregiszter működtetése elenged­he­tet­lenül fontos.

2. Az Infarktus Regiszter működése lehetővé teszi az ellátás eredményességének követését, illetve meghatározhatók azok az ellátás-szervezési intézkedések, amelyekkel javítható az infarktusos betegek kezelése (primer transzport arányának növelése, az időn túl érkező betegek arányának csökkentése stb.).

3. Célszerű a finanszírozási rendszeren belül érdekeltté tenni az ellátó helyeket, hogy az ellátás minőségét jellemző adatokat is szolgáltassanak (Infarktus Regiszter), mert jelenleg csak abban érdekeltek, hogy az OEP minél magasabb térítést fizessen a betegek ellátásáért. A finanszírozáshoz szükséges adatok értelemszerűen nem alkalmasak a minőségbiztosítás vizsgálatához, ezt több – már idézett – vizsgálat is alátámasztotta.

Irodalom 1. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361(9351):13-20.

2. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33(20):2569-2619.

3. Lupkovics G, Motyovszki A, Németh Z. A heveny szívinfarktus halálozásának alakulása Zalaegerszeg kistérségben. Az első magyarországi 24 órás ST elevációs miokardialis intervenciós ügyelet hatásai. Orv Hetil 2010;151:565-574.

4. Becker D, Szabó Gy, Gellér L, és mtsai. ST elevációval járó akut myocardialis infarctus primer percutan coronariaintervencióval történő ellátása. Orv Hetil 2004;145:619-623.

5. Jánosi A, Ofner P, Merkely B, Polgár P, Andréka P, Zámolyi K et al. Myocardialis Infarctus Regiszter-2010. Tapasztalatok-első eredmények. Orv Hetil 2011;152(32):1278-1283.

11

6. Belicza E, Jánosi A. A heveny szívinfarktus előfordulásának és ellátásának vizsgálata a finanszírozási adatbázis elemzésével:2004-2009. Orv Hetil 2012;153:102-112.

7. Gresz M. The paranoia of data collection in Hungary and the health system. Orv Hetil 2012;153(29):1158-1162.

8. Widimsky P, Wijns W, Fajedet J, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe:description of the current situation in 30 countries. Eur Heart J 2010;31:943957.

1. sz. melléklet A programban résztvevő centrumok, centrumvezetők, munkatársak Állami Szívkórház, Balatonfüred Centrumvezető: Prof. dr. Veress Gábor Faluközy József dr. invazív osztályvezető Bujáky Csaba dr.

Csík Andrea Dézsi András Döme dr.

Fiák Edit dr.

Fogarassy György dr.

Jenet Csaba dr.

Kelemen Barbara dr.

Kovács Erik dr.

Poós Gabriella dr Bajcsy-Zsilinszky Kórház és Rendelőintézet, Budapest Centrumvezető: Zámolyi Károly dr.

Horvatics Gábor dr.

Tóth Lívia Bács-Kiskun Megyei Kórház, Kecskemét Centrumvezető: Ruzsa Zoltán dr.

Róna Szilárd dr.

Teleki Barna Békés Megyei Pándy Pál Kórház, Gyula Centrumvezető: Katona András dr.

Sziklai György dr.

Dani Győző dr.

Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Miskolc Centrumvezető: Csapó Kálmán dr.

Bodgál Szilvia dr.

Gubás Lóránd dr.

Jandl Béláné Körömi Zsolt dr.

Szecső Szilvia dr.

12

Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest Centrumvezető: Prof. dr. Tomcsányi János Jávor Kinga Krisztina dr.

Kántor Zita dr.

Marosi András dr.

Paulik Renáta dr.

DEOEC Kardiológiai Intézet, Debrecen Centrumvezető: Prof. dr. Édes István Lizanecz Erzsébet dr. koordinator Bene Orsolya dr.

Czuriga Dániel dr.

Erdei Nóra dr.

Hertelendi Zita dr.

Kenéz Gáspár dr.

Kovács Emese Gyöngyvér dr.

Rácz Ágnes dr.

Szabó Gáspár Tamás dr.

Szegedi Andrea dr.

Dr. Réthy Pál Kórház - Rendelőintézet, Békéscsaba Centrumvezető: Botos Zoltán dr.

Szabó Dániel dr.

Veres Eszter dr.

Egyesített Szent István és Szent László Kórház - Rendelőintézet, Budapest Centrumvezető: Vértes András dr.

Derhán Tamás dr.

Jámbrik Zsuzsanna dr.

Fejér Megyei Szent György Kórház, Székesfehérvár Centrumvezető: Tóth László dr.

Wéber Balázs dr.

Felső-Szabolcsi Kórház, Kisvárda Centrumvezető: Juhász Ferenc dr Szakszon Péter dr.

Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest Centrumvezető: Prof. dr. Andréka Péter Szűts Krisztina dr. koordinátor Polaneczky Judit Szőke Sándor dr.

Tóth Gábor dr.

Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Hetényi Géza Kórház - Rendelőintézet, Szolnok Centrumvezető: Herczeg Béla dr.

Timkó Éva dr.

13

Jósa András Oktatókórház Egészségügyi Szolgáltató Nonprofit Kft., Nyíregyháza Centrumvezető: Prof. dr. Polgár Péter Gebriné Éles Krisztina Jávor Pál dr.

Mendlerné Végh Ildikó Sánta János dr.

Tar Balázs dr.

Tokár Zsuzsanna dr.

Kanizsai Dorottya Kórház, Nagykanizsa Centrumvezető: Prof. Dr. Matoltsy András Kisjós Balázs dr.

Kaposi Mór Oktató Kórház, Kaposvár Centrumvezető: Papp Előd dr.

Bábiczky Ágnes dr.

Büttl Andrea dr.

Farkas Krisztina dr.

Kardos Erika dr.

Kiss Enikő dr.

Kopcsányi Rita dr.

Lutorné Cinder Veronika Molnár Zsolt dr.

Somogyi Tibor dr.

Szenes Eduárd dr.

Szikszay Katalin dr.

Károlyi Sándor Kórház és Rendelőintézet, Budapest Centrumvezető: Nagy András dr.

Lovász Orsolya dr.

Margit Kórház, Budapest Centrumvezető: Varjú Imre dr.

Gábeli Tamás dr.

Magyar Honvédség Honvédkórház, Budapest Centrumvezető: Prof.dr. Kiss Róbert Gábor.

Sasvári Andrea dr.

Szabó Gábor dr.

Markhot Ferenc Kórház, Eger Centrumvezető: Müller Gábor dr.

Al-Kodimi Hassan dr.

Alwazir Fóris dr.

Szilágyi Attila dr.

14

Pécsi Tudományegyetem I. Belgyógyászati Klinika, Kardiológiai Osztály, Pécs Centrumvezető: Prof. dr. Tóth Kálmán Habon Tamás dr. koordinátor.

Kenyeres Péter dr.

Koltai Katalin dr.

Szabados Eszter dr.

Tarnainé Sándor Anita Pécsi Tudományegyetem Szívgyógyászati Klinika, Pécs Centrumvezető: Prof. dr. Szabados Sándor Aradi Dániel dr.

Horváth Iván dr.

Magyari Balázs dr.

Vorobcsuk András dr.

Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr Centrumvezető: Prof. dr. Dézsi Csaba András Czuczor Szabolcs dr.

Harsányi Krisztián dr.

Sayour Amer dr.

Sebők Zoltán dr.

Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ, Budapest Centrumvezető: Prof. dr. Merkely Béla Nardai Sándor dr.

Semmelweis Egyetem Kútvölgyi Klinikai Tömb, Budapest Centrumvezető: Prof. dr. Karádi István Katona Gábor dr.

Szatmár-Beregi Kórház és Gyógyfürdő, Fehérgyarmat Centrumvezető: Simon János dr.

Szegedi Tudományegyetem II. Belgyógyászati Klinika - Kardiológiai Központ, Szeged Centrumvezető: Prof. dr. Forster Tamás.

Ungi Imre dr. invazív osztályvezető Balázs Erika dr.

Hausinger Péter dr Horváth Tamás dr.

Katona András dr.

Nagy Ferenc dr.

Sasi Viktor dr.

Sepp Róbert dr.

Szűcsborus Tamás dr.

Thury Attila dr.

Zimmermann Zsolt dr.

15

Szent Borbála Kórház, Tatabánya Centrumvezető: Csökör György dr.

Matvan Istvánné Seres Árpádné Torma Gábor dr.

Szent Imre Kórház, Budapest Centrumvezetők:Prof. dr. Járai Zoltán Ács Mihály Tamás dr.

Godina Gabriella dr.

Kántor Ferenc dr.

Sallai László dr.

Simon András dr.

Szél Kálmán dr.

Tarr Márton dr.

Váradi Tímea dr.

Vass Péter dr.

Szent János Kórház és Észak-Budai Egyesített Kórházak, Budapest Centrumvezető: László Zoltán dr.

Surman Adrienn dr.

Szent Lázár Megyei Kórház, Salgótarján Centrumvezető:Al-Maktari Fahmi dr.

Augusztin Attila dr.

Demján Mónika dr.

Szent Pantaleon Kórház, Dunaújváros Centrumvezető: Szász Gyula dr.

Birkás Gábor dr.

Sánta Imola dr.

Területi Kórház, Mátészalka Centrumvezető: Bajkó Sándor dr.

Toldy Ferenc Kórház, Cegléd Centrumvezető: Káposztás Mária dr.

Bujdosó Ágnes dr.

Hajkó Erik dr.

Hanuszek Réka dr.

Kőházi Anikó dr.

Marton Zoltán dr.

Nyujtó Melinda dr.

Paskó Csaba dr.

Szűcs Gábor dr.

Valcó József dr.

16

Tolna Megyei Balassa János Kórház, Szekszárd Centrumvezető: Józan-Jilling Mihály dr.

Amma Zoltán dr.

Dancs Tamás dr.

Domonyai István dr.

Fehér Andrea dr.

Hepp Tamás dr.

Juhász Emilia Claudia dr.

Juhász László dr.

Kiss Ernő dr.

Kulcsár Katalin dr.

Zsigmond Árpád dr.

Vas Megyei Markusovszky Kórház Nonprofit Zrt., Szombathely Centrumvezető: Prof. dr. Nagy Lajos Csonka Dénes dr.

Németh Orsolya dr.

Zala Megyei Mórház, Zalaegerszeg Centrumvezető: Lupkovics Géza dr.

Lakiné Horváth Hajnalka Pap Tihamér dr.

Minőségbiztosítási és technikai munkatársak: Voith László dr.

Bradák Anna Gál Judit Póth Anikó Sinka Lászlóné Adamik Erika Informatikai szolgálat: Mithrandir Kft.

17

„High sensitive” troponin vizsgálat és klinikai jelentősége Dr. Uzonyi Gábor – főorvos, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest

Bár az első troponin analitikai vizsgálatok az 1980-as évek közepén megjelentek, a troponinok gyakorlati alkalmazása csak 1990-es években indult meg. Évek, évtizedek alatt a módszer finomodott és mára valóban lehetővé vált a „kardioszelektív”, csak a miociták nekrózisakor felszabaduló troponinok (cTn) kimutatása. Bár a metódus, ill. a kimutatási folyamat nem egységes és a vizsgálati eredmények számértéke módszerfüggő, mégis elmondható, hogy a cTn meghatározás mára gyakorlatilag minden kórház és remélhetőleg egészségügyi intézmény számára, a nap 24 órájában elérhető, gyors, megbízható és nagy jelentőségű vizsgálattá nőtte ki magát. Az idők folyamán arra is fény derült, hogy a cTn-ok nemcsak a miocita-nekrózisok kimutatására alkalmasak, hanem prognosztikai jelentőséggel is bírnak, sőt esetlegesen látens krónikus betegségeket is felfedhetnek, valamint a folyamat dinamikája (jellegzetes „rise and fall”) terápiánk eredményességét is tükrözi, illetve a troponinok az egyes terápiás lépések időpontjainak meghatározásában, a beavatkozások egymásutániságának eldöntésében is szerepet játszhatnak. Mindezek mellett rizikóbecslésre is alkalmazhatók.

A troponinok meghatározása, mint minden vizsgálat, folyamatosan keresi a helyét az orvosi gyakorlatban, bár úgy tűnik, gyakorlott kezekben egyre inkább megtalálta helyét. Az eredmények értékelése megfelelő jártasságot igényel, mert hibás döntés ismeretlen okból emelkedett troponin mellett (akár indokolatlan korai invazív stratégia pl. szepszisben) a betegség kimenetelét ronthatja.

Mára elmondható, hogy a hs-cTn (high-sensitivity -cTn) alkalmazása (megfelelő gyakorlat és szemlélet mellett) nagy specificitással és szenzitivitással jelzi a korai szívizominfarktust. A legtöbb problémát és téves értelmezést a határérték közeli eltérések és a „véletlen felfedezett Tn emelkedés” jelentik. Az egyértelműen magas, a felső határértéket többszörösen meghaladó troponin értékek, ill. a határértékek alatti mérési eredmények (megfelelő időablakot figyelembe véve!) a diagnózist általában egyértelművé teszik. Ugyanakkor a hs-cTn-ok a határértékek közelében, megfelelő klinikai ismeretek birtokában, ugyancsak közel 100%-os biztonsággal zárják ki vagy erősítik meg a szívizomnekrózis tényét. A legtöbb félreértés abból fakad, hogy a véletlen levétel, a nem kellő indikációval történt mintavétel – a rendkívül magas specificitás miatt – konfúziót okozhat a nem kellően felkészült klinikusok fejében.

Ezért a cTn-ok rutinszerű meghatározása „hátha infarktus kizárására” nem javasolt, ill. kifejezetten ellenjavallt! A pozitív troponin nem egyenlő az infarktussal!

A véletlenszerűen talált magas troponin nagyon ritkán indokol korai invazív revaszkularizációs beavatkozást. Ilyen esetekben (is) törekedni kell az MI (miokardiális infarktus) objektivizálására (mellkasi fájdalom, újkeletű akut szívelégtelenség, ritmuszavar, hirtelen kialakuló hemodinamikai instabilitás, EKG-változás, az echón új szegmentális falmozgászavar megjelenése stb.), ill. sorozatos mintavételek szükségesek a folyamat dinamikájának meghatározására (ez utóbbi jellegzetes dinamika a korai infarktus egyik ismertető alapjelensége!!). Mindezek mellett elgondokozásra sarkall: keresni kell a kardiogén és nem kardiogén okokat, ill. óvatosnak kell lenni, mert a magyarázatlanul magas cTn rossz irányba viheti el kezelési stratégiánkat.

18

▌▌A troponinok biokémiája Az emberi szervezetben alapvetően 3 különböző típusú troponin található: TnI, TnT és TnC. Ezek közül a klinikai gyakorlatban a TnT és TnI fontosak.

A troponinok regulátor (szabályozó) fehérjék, amelyek az izom aktivációjakor (akciós potenciál által kiváltott miokontrakció) a tropomiozin-miozin-aktin komplex kapcsolódását, ill. ezen filamentumok egymáshoz képes történő elmozdulását szabályozzák.

A TnI az aktinhoz kötött miozint köti a Ca2+-mal aktivált TnC-hez, a TnT pedig mintegy lehorgonyozza a tropomiozint az aktivált TnC-hez. A TnC aktiválódása a szarkoplazmatikus retikulumból az akciós potentiál (AP) hatására felszabaduló Ca2+ koncentráció növekedés, ill. kalcium kötődés hatására jön létre. Tehát AP-TnC aktiváció – troponinkötések kialakulása – komformáció¬változás – sliding – szétválás – Ca2+ szarkoplazmatikus retikulumba történő visszavétele a folyamat lépései.

▌▌Troponin T 3 izoform fehérje tartozik ide: cTnT, fTnT (fast twitch), sTnT (slow twitch). Ez utóbbi 2 természetesen a vázizomzatban található izoformok. A cTnT és fTnT 125 aminósav (AS) különbséggel bír (56%-ban homológok), míg az sTnT és cTnT esetén az egyezés kb. 58%-os (120 AS reziduum különbség).

A TnT kimutatása antitestpárral történik (hsTnT, ill. 4. generációs troponin kimutatási módszerek).

Míg a korábbi hagyományos Tn kimutatási módszerek egy részében az exonokat hasonlították össze és emiatt keresztrekciók alakultak ki elsősorban a fetalis Tn-kal, ti. az exonok nagyrészt egyeztek, addig az újabb high sensitivity módszerek esetén ilyen keresztreakcióval nem kell számolni. A hsTn-assay monoklonális antitesteket (AT vagy Ab) használ. A két AT bekötődése 5 AS reziduum távolságra van egymástól és ezen epitópok a Tn molekulák centralis részén helyezkednek el. A két AT-et „befogó” és „detekciós” antitesteknek nevezzük. Az ún. Captured-Ab bekötődése konformációváltozást hoz létre, amely lehetővé teszi az ún. detekciós –Ab bekötődését.

A hsTnT-assay egér monoklonális Ab-ból előállított ún. antigénkötő fragmentumokat (FAB-fragment of antigen binding) használ a befogó és detekciós antitestek kialakítására. A detekciós AT FAB konstans C1 regióját humán IgG C1 régióval helyettesítik így kialakítva egy specialis egér-humán chimerás (fúziós protein) detekciós antitestet. TnT a szívizomból reverzíbilis iszkémia során is felszabdulhat mert a TnT a citoszolban 6-8%-ban szabad, kötetlen állapotban is jelen van. „Kiszabadulási” mechanizmusok: apoptózis, normál turnover, proteolítikus degradációs termékek celluláris kiszabadulása, megnövekedett permeabilitas, ill. „membránhólyagok” képzése.

▌▌Troponin I 3 humán izoforma ismert: cTnI, sTnI, fTnI (az elnevezés magyarázatát lásd. a TnT részben, feljebb). A TnI-nek csak 1 izoformja ismert emberben és ez 209 AS-ból áll. A cTnI és vázizom troponinok közötti átfedés kb 40%-os ami az AS szekvenciát illeti. Az I típusú troponin 2 szerinreziduumot tartalmaz, amelyet a protein kináz A foszforilál. Ennél fogva 4 különböző TnI protein állapot létezik: 1 defoszforilált, 2 monofoszforilált és 1 bifoszforilált állapot. A foszforiláció konformációváltozást okoz, ami interakciós változásokat eredményez. A cTnI 2-8%-ban „free” a citoszolban.

Az első immunoassay 1987-ből származik. A cTnI mérések assay-függő eltérései az epitopok antitestspecificitásában, azaz eltérő epitóp kötődésében keresendő.

Megállapítást nyert, hogy a (de)foszforilált alakokon kívül más (pl. oxidált) formák is jelen vannak a keringésben, ennél fogva a korábbi antitestpár kimutatás (ld. TnT rész) általában önmagában nem elegendő, hanem legalább 2 antitestpár reakció szükséges a kimutatáshoz (ezt jelzi az assay-k „2+2” 19

koncepciója). Mindezeken kívül a cTnI a vérben TnC-hez kapcsolódva fordul elő leginkább, ezért az assay-nek a komplexhez kötött ún. bináris formát is fel kell ismerni ekvimoláris mennyiségben.

A citoszolban található ún. „free” troponinok és a troponinok sejtből való kiszabadulási mechanizmusai teszik lehetővé, hogy egyes egészséges egyének vérében is kimutatható mennyiségben lehetnek jelen ezen fehérjék (ráadásul az AT módszer reziduumok, degradátumok kimutatására is alkalmas).

A klinikusok számára elsősorban azt fontos hangsúlyozni, hogy a kardiális izoformot mutatjuk ki a cTn (T és I) tesztekben, mely különbözik a vázizomzat troponinjától. Az amerikai társaságok a cTnT meghatározását javasolják, mert a cTnI mérések más és más cut-off értékkel egymással nem összevethető eredményt adnak.

▌▌A troponinok kimutatására használt assay-k Mára jónéhány cég számos módszert, ill. analítikai eljárást kínál Tn meghatározásra. Egyértelműen bebizonyosodott, hogy korai diagnózis felállítására csak a hs-cTn meghatározási módszerek alkalmazhatók.

A kezdetben használt metódusok nem voltak „szuperszelektívek”, bizonyos esetekben keresztreakciók gátolták a valós troponin-meghatározást fals pozitív vagy éppen fals negatív eredményekre vezetve.

Ezen felül ekvimoláris mennyiségek meghatározása sem volt teljes, ill. jóval nagyobb koncentrációra volt szükség, ahhoz, hogy egyáltalán a fehérjéket detektálni lehessen (főleg immunhisztokémiai módszerek). A bedside kitek bár nem érik el a laboratóriumi tesztek analítikai teljesítményét, mégis hasznosak lehetnek a diagnosztikában, különösen akkor ha a laboratórium nem tud eredményt produkálni 60 percen belül (ref: NACB guideline). A non-hs-cTn vizsgálatok nem alkalmasak az AMI nagyon korai diagnózisára, ill. kizárására. Jelenleg elmondható, hogy analítikai szempontból rutinszerűen, gyorsan, nagy számban elvégezhető rendkívül jól beállított és validált vizsgálati lehetőségeink vannak (hs-cTn).

A (hiper)szenzitív vagy ultraszenzitív assay-k már ng/L vagy pg/mL nagyságrendben mérnek, ill. némelyek ez alatt és minimum egy tizedesjegy pontossággal. A hs-cTn-ok egyik ismérve ezen pontosság. A hs-cTn assay-k másik ismérve, hogy meg kell felelni az alábbi kritériumnak is: az URL (upper reference limit) 99%-os percentilisénél a variációs koefficiensnek (CV) kisebbnek kell lenni, mint 10%. Más szóval az egészséges (vagy egészségesnek vélt) egyének alapján meghatározott troponinszint (ahol az egészségesek 99%-a ezen érték alatt van) esetén a variációs koefficiens 10% alatt van, még a normál felső határ közelében is. A variációs koefficiens (CV-coeffitient of variation) a pontatlanság mértéke (CV=100x SD/átlag ahol az SD a standard deviáció vagy másként a szórás) és megadja, hogy a szórás hányad része az átlagnak, vagyis a CV kisebb mint 10%, azt jelenti, hogy a szórás kisebb mint az egész minta átlagának egy tizede. Természetesen minél kisebb a CV, annál kevésbé pontatlan vagy másként: a CV csökkenésével a pontosság nő. Azon troponin tesztek használata amiknek a CV-je 20% feletti, a guideline szerint nem ajánlott. (Ref: Thygesen: Third universal definition of MI) Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a hs-cTn-ek esetén analítikai kölcsönhatás (ún. „analítikai interferencia”) lehetőségével is számolni kell. Ennek ismerete elsősorban a laboratóriumban dolgozó orvoskollégák számára fontos; klinikusként inkább csak gondolni kell rá ha az eredmények nem állnak összhangban a klinikai vizsgálati eredményekkel.

Ma a piacon számos cég által ajánlott hs-cTn assay érhető el. Alapvetően ezek mindegyike jól jelzi a klinikailag releváns miocita-nekrózist, ill. infarktust. Elméleti megfontolások, klinikai tapasztalat és az elérhető közlemények alapján úgy tűnik, hogy a Roche-Troponin T-hs teszt az egyik leginkább érzékeny és megbízható assay (a kimutatás alsó küszöbe 2 ng/L, a 99%-os percentil kisebb mint 14 ng/L és a CV kisebb mint 10% 13 ng/L-nél), de hangsúlyozzuk, hogy bármely hs-cTn teszt elfogadható és klinikai szempontból szignifikans különbséget kimutatni az egyes tesztek között nem sikerült. Az egyes assay-k összehasonlítására több tudományos munka is született.

20

▌▌A magas érzékenységű troponin (hs-cTn) tesztek alkalmazása akut kardiológiai betegekben Troponin vizsgálat végzése akkor indokolt, ha klinikai gyanú ezt megerősíti. Egyéb esetben a vizsgálat végzése inkább „ellenjavallt”, mert jelentősen hátráltathatja a klinikai munkát. Ezzel a kérdéssel számos tudományos vizsgálat foglalkozott, sőt mind az európai, mind az amerikai kardiológiai társaságok foglalkoztak ezzel a problémával és az ajánlások egyértelműek és egybehangzóak.

A troponin vizsgálatok eredményeinek értékelésekor érdemes tudni (jelenleg is érvényes általános megállapítások az amerikai és európai ajánlások figyelembevételével): 1. A hsTnT abszolút értékbeli növekedése (> 7 ng/l/2 óra) jobban jelzi az AMI-t, mint a %-ban kifejezett növekedés az alapértékhez (felvételkor mért érték) képest.

2. A hsTnT szubakut AMI esetén 3-6 óra alatt általában kevesebb mint 20%-kal változik a felvételkor mért értékhez képest.

3. Legalább 2 hsTnT mérés szükséges AMI esetén, ha a „korai kinetika” alapján állítjuk fel az AMI diagnózisát (természetesen a tünetek kezdetétől számított megfelelő időablak és a sokszorosára emelkedett Tn esetén nem kell kinetikát vizsgálni).

4. hsTnT-vel közel 100%-os szenzitivitással, ill. specificitással megbízhatóan kizárható, ill. megerősíthető az AMI a beteg felvételét követő 3, vagy a panaszok kezdetétől számított 6 órán belül meghatározott TnT kinetikával (szenzitivitás, ill. negatív prediktív érték közel 100%-os).

5. Semmilyen teszt önmagában nem helyettesítheti a bölcs klinikai szemléletet. Használj minden vizsgálatot alázattal és dönts okosan!

6. A cTnT a miokardiális nekrózis specifikus markere, de nem specifikus markere az AMI-nak (a cTn spec. markere a mionekrózisnak, de nem markere az etiológiának).

7. A cTn eredményt csak a „global risk assessment-tel” együtt szabad értékelni.

8. Nagyon korai AMI diagnózisára csak a kinetika alkalmas, nem pedig az abszolút érték.

9. Gondoljunk más okra, ha váratlanul magas vagy pozitív cTn értéket kapunk (pl. szívelégtelenség, pulmonális embólia (PE), szepszis, műtét, gasztrointesztinális vérzés-anémia, SAV, myocarditis, CKD – chronic kidney disease) 10. Stabil vagy AMI-kinetikát nem követő cTn változás esetén krónikus strukturális szívbetegség a valószínű diagnózis (szignifikáns dinamikus változás nincs).

11. AMI megerősítéséhez az iszkémia egyéb objektív jelei is szükségesek (mellkasi fájdalom, ritmuszavar, akut szívelégtelenség, időseknél „ok nélküli” tudatzavar, EKG-változás, képalkotó diagnosztika) 12. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD - end stage renal disease) szenvedő betegek emelkedett hs-cTnT értéke a páciensek kardiális kockázatának megítélésére használható. Az AMI csak a sorozatban mért Troponin T-hs dinamikus változásával mutatható ki.

21

akut mellkasi fájdalom

kórházi felvételkor (és nem a panaszok kezdetekor): kezdeti Tn normális

kezdeti Tn magas

3 óra múlva: hscTnT magasabb mint URL és >50% növekedés az URL-hez képest

6 óra múlva végzett vizsgálat (opcionális)*

még mindig magas Tn + a növekedés több mint 20%-a a kezdetinek

szívizom nekrózis

magas Tn + növ. min.

20%-kal a kezdetihez képest

hsTnT 6 óra múlva > URL és a növ. > 50%a az URL-nek

más, objektív iszkémiára utaló lelet**

AMI

*Kevésbé tapasztalt orvos, bizonytalan vagy magas klinikai gyanú AMI-ra **Tünetek, EKG változások, falmozgászavar, CTA stb.

1. ábra. Összefoglaló algoritmus ajánlás a korai AMI bizonyítására hsTNT segítségével (kinetikai algoritmus)

22

Okok:

1. Analítikai: Assay alapú: rossz technika, kalibrálási hiba „Hibás” minta:heterofil antitestek, interferáló anyagok (pl. hemolízis okozta)

2. Iszkémia:

Miokardiális nekrózis

ACS

Non – koronáriás eredet hipoxia, globális ischaemia, hipoperfúzió, szepszis, anémia, szívműtét

Non-ACS

3. Non-iszkémiás, non-analitikai: Direkt miokardiális károsodás

Koronária eredet Spazmus, PCI, ACBG embólia, disszekció kokain, megnövekedett oxigénigény stabil plakk esetén (pl. hipertireózis)

Kardiális okok:

Szisztémás okok: PE, folyadék overload szívelégtelenség, infekció, peri-, miokarditisz

toxikus-pl. antracyclin trauma, elektromos áram, műtét, abláció

mellkassérülés,

malignitás, infiltratív betegségek, politrauma, szepszis stressz indukálta kardiomiopátia

veseelégtelenség, stroke

Troponin pozitivitás értékelése a klinikai gyakorlatban: 1. Mechanikus ok? (igen/nem – kezelés ennek megfelelően) 2. AMI? - igen (időablak, objektív jelek, többszörös URL -min. URL

10x-ese AMI 1-es típusban)

nem: egyéb, nem ACS okozta iszkémia?

igen – pl. 2-es AMI típus

nem – non-iszk., non-analítikus ok 3. Konfúzió, értetlen klinikai kép - analítikus ok vsz.

2. ábra. A troponin pozitivitás

23

▌▌A szívizominfarktus univerzális definíciója A troponinok használata és az MI univerzális definíciója közötti kapcsolattal – és ennek megfelelően az MI típusának klasszifikációjával – az ESC külön foglalkozik. Jelen összefoglaló célja a hs-cTn assay-k bemutatása és klinikai relevanciái ezért a fentiekkel csak érintőlegesen foglalkozunk és utalunk az ESC guideline-jára (az ESC honlapján megtalálható).

▌▌Emelkedett troponin és az ACS kezelése (stratégiai ajánlás) Tekintettel arra, hogy az AMI hátterében az esetek legnagyobb részében plakkruptúra talaján kialakult érelzáródás áll, kézenfekvőnek látszik, hogy ACS-es betegeinket lehetőleg azonnal invazív revaszkularizációs kezelésben részesítsük. Emelkedett cTn esetén kísért bennünket a gondolat, hogy minél gyorsabban eljuttassuk betegeinket a hemodinamikai laboratóriumokba. Mint az összefogaló során többször hangsúlyoztuk, az emelkedett troponin nem egyenlő 1-es típusú szívizominfarktussal!

Az ACS gyanúja esetén az alábbi algoritmus ajánlható:

ACS gyanúja

emelkedett troponin? nem

igen

az ACS preteszt* valószínűsége

Az ACS preteszt* valószínűsége

alacsony

magas

alacsony

ACS nem vsz.

global risk

ACS nem vsz.

alacsony

konzervatív vagy korai invazív kezelés

magas

24

global risk assessment

high risk

low risk

korai invazív kezelés

konzervatív vagy korai invazív stratégia

korai invazív kezelés

*Preteszt valószínűség: tünetek, EKG, rizikótényezők

magas

Primeren non-iszkémiás állapotok és emelkedett troponin 1. Szívelégtelenség: a troponinnak prognosztikus értéke van, de diagnosztikus értéke csekély (még iszkémiás/non-iszkémiás eredet elkülönítésére sem alkalmas).

2. Tüdőembólia: diagnózis felállítására nem alkalmas. Hemodinamikai instabilitás hiányában 82100%-os negatív prediktív értékkel bír a kórházi halálozást illetően.

3. Krónikus vesebetegség (CKD): elsősorban végstádiumú (ESRD) betegek esetén emelkedhet a Tn. ESRD esetén a Tn krónikusan magasabb. Ezen betegeknél 6, ill. 9 órával a tünetek kezdete után, ha a Tn több mint 20%-kal emelkedik az alaphoz (felvételhez) képest MI a diagnózis.

4. Szepszis: az emelkedett Tn markere a rossz balkamra-funkciónak. Szeptikus betegek minimum 50%-ában emelkedett troponinszinteket mérünk. Rutin Tn mérés klinikai gyanú nélkül nem ajánlott!

5. Kemoterápiás kezeléssel kapcsolatos kardiális toxicitás és emelkedett troponin: Tn gyakran emelkedett, kedvezőtlen hosszú távú kardiovaszkuláris kimenetel valószínű, de nem bizonyított. Elsősorban anthracyclin, cyclophosphamide és platina-alapú kezelések esetén emelkedik a troponin.

6. Infekciók: bármely infekció, amely érinti a szívet, Tn emelkedést okozhat. Pl. malária, HIV, plasmodium falciforme.

7. Ugyanez igaz bizonyos mérgekre pl. skorpió, medúza 8. Akut reumás láz: karditisz esetén sem érdemes nézni, mert emelkedett troponin esetén sincs prognosztikus értéke.

9. Perikarditisz/miokarditisz: Idiopátiás perikarditiszben emelkedik leginkább a troponinszint.

Prognosztikai jelentősége nincs.

*

▌▌Összefoglalás Az elmúlt évtizedekben a nagy pontosságú, széles körben elérhetővé vált hsTn átformálta, újraépítette a szívizominfarktusról alkotott képünket. A hs-cTn assay-k alkalmazásával a korábbiaknál hamarabban és pontosabban választhatjuk ki a nagy rizikójú MI-t elszenvedett betegeket. A régről ismert egyenlet miszerint az idő= myocardium= (élet)minőség, továbbra is igaz; fontos azonban tudni, hogy a buktatók ismerete nélkül árthatunk is betegeinknek. Ugyanakkor jó felkészültséggel a hs-cTn assay-k segítségével sok beteg élete menthető meg, ill. az időben elkezdett kezeléssel betegeink életminőségének javulása várható.

Irodalom Hozzáférhető a szerzőnél (A szerk.)

25

A stentelt betegek perioperatív vezetése nem kardiális műtétek esetében Dr. Dékány Gábor – klinikai orvos, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet,

Budapest

“A kettős trombocitaaggregáció-gátló terápia optimális időtartama egy év, bármelyik szer idő előtti leállítása potenciálisan halálos stent­trombózist okozhat. Ezen szerek idő előtti elhagyása csak intervenciós kardiológiában jártas szakemberrel egyetértésben lehetséges.“ Ilyen és ehhez hasonló figyelemfelkeltő sorokat gyakran olvashatunk stentimp­lantált betegek zárójelentésében.

Az elmúlt 2-3 évtizedben a perkután koronária intervenciók (PCI) óriási fejlődésen mentek keresztül.

Kezdetben a koronáriaszűkületek tágítása pusztán ballonos angioplasztikával történt, azonban napjainkban a stentimplantáció a mindennapok rutinjává vált. A PCI során behelyezett stentekkel jelentős eredményeket értek el a koroná­riadisszekció, illetve a tágított érszakasz azonnali visszaszűkülésének megelőzésében. Sajnos azonban a stentelt érszakasz ismételt beszűkülésének, elzáródásának veszélye még sikeres PCI után is fennáll. Hagyományos fémstent – bare metal stent (BMS) – alkalmazása esetén a túlzott neointima, simaizom képződés miatti instent resztenózis (ISR) előfordulása a PCI utáni 6-9 hónapban 20-30%-ban fordul elő. Az ISR előfordulását drasztikusan csökkentették a gyógyszerkibocsátó stentek – drugelutingstent (DES) – megjelenése. DES használata esetén a stent fém felszíne a gátolt endotelizáció miatt egy ideig csupaszon marad, ami a keringő trombociták aktivációjához vezethet.

Kétségtelen, hogy az ISR tekintetében a DES alkalmazásával jobb eredményeket lehet elérni, azonban az egyre szélesebb körben alkalmazott stentek egy másik, ugyan ritka, de rettegett szövődménye, a stenttrombózis (ST) előfordulási gyakoriságát növelték. A stent akut trombotikus elzáródása vagy a szub­totális okklúzió perifériás koronáriaembolizációval szinte minden esetben akut miokardiális infarktus (AMI) formájában jelentkezik, és az esetek közel felében halálos kimenetelű.

Ezen katasztrofális szövődmények kivédésére használjuk a klinikumban a kettős trombocitaaggregációgátló terápiát (TAGG). Acetilszalicilsavat (ASA) először 1974-ben használtak szív- és érrendszeri betegségek terápiájában, és mind a mai napig az egyik legjelentősebb szer ezen a téren. Az ASA a ciklooxigenáz-1 (COX1) enzim irreverzíbilis gátlásával, a vérlemezke teljes élettartamára megakadályozza a trombocita­agg­regációban jelentős szerepet játszó thromboxanA2 (TXA2) képződését. A stentelés és főleg a DES-ek egyre szélesebb körű elterjedésével az ASA terápia reneszánszát élte és éli, illetve ekkor kezdtek egy második aggregációt gátló szert alkalmazni. Az ADP (p2y12) receptorát irreverzíbilisen gátló thienopyridinek több generációja is forgalomban van (ticlopidin, clopidogrel [CLP], prasugrel stb.).

A jelenleg érvényben lévő American College of Cardiology, American Heart Association, Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (ACCF/AHA/SCAI) 2011-es ajánlása értelmében BMS implantáció esetén, amennyiben az nem ACS miatt történt, a kettős TAGG terápia legalább 1 hónapig szükséges, de azon betegek esetében, akiknél a vérzés veszélye nem túl nagy, ideális esetben 1 évig ajánlott. DES használata esetén a kettős TAGG 1 évig feltétlenül szükséges, hacsak a vérzés kockázata nem elfogadhatatlanul magas (1). Figyelembe véve az ST igen magas mortalitását (20-45%), sok esetben biztonsá­go­sabbnak látszik a kettős TAGG terápia egész életen át való folyamatos alkalmazása (2).

Napjainkban a PCI-k kapcsán szinte minden esetben alkalmazott stentek következtében egyre több beteg részesül kettős TAGG terápiában. Ezen terápia hivatott a stenttrombózist viszonylag nagy biztonsággal megakadályozni, a vérzéses kockázat hétköznapi élet során tapasztalható minimális 27

emelkedése árán. Amennyiben TAGG terápiában részesülő be­teg műtétjére kerül sor, a fokozott vérzékenység meghatározó rizikó­fak­torrá válhat. Nagyszámú klinikai adat alapján a PCI-t követő egy éven belül a betegek 5%-ánál kerül sor valamiféle nem kardiális műtétre(3). Az intraoperatív hemostatikus reakció jól ismert, mely sok beteg esetében hiperkoagulabilitással jár nagy műtéteket követően(4). Ezen állapot dön­tő­en a trombociták fokozott működésének következménye, bár a szérum fibrinogénszint is magasabb ilyenkor. A trombocitákat önmagában a műtét nem aktiválja, azonban több adat is arra mutat, hogy az ADP indukálta trombocitaaktiváció ilyenkor fokozott, illetve a perioperatív szakban a trombocitaszám is szignifikánsan emelkedett (5). Érthető, hogy a trombogén perioperatív állapot és a PCI-t követően még nem kellően endotelizált stentek az ST jelentős veszélyével járnak! Így a megfelelő hatékonyságú TAGG szükségessége a betegeink perioperatív kezelésében nem kérdéses. Ugyanakkor aneszteziológiai és sebészeti oldalról nézve a kettős TAGG terápia fokozza az olykor komoly vérzéses szövődmények előfordulásának gyakoriságát. Tanulmányok igazolják, hogy a kettős TAGG terápiában részesülők nagyobb vérzéses veszélynek vannak kitéve, mint a csak ASA-t szedők. Egy 4002 fő bevonásával zajló metaanalízsis azt igazolta, hogy a CLP-t szedő és koronária bypass műtétre kerülők között a vérzéses szövődmények, a transzfúzióigény, az invazív lélegeztetés igénye, a kórházi tartózkodás, és a reoperáció szignifikánsan gyakrabban fordult elő. A szívműtét előtt 4 nappal CLP szedése független rizikófaktora a hosszabb kórházi tartózkodásnak, beleértve a hosszabb intenzív terápiás ellátási igényt is. A vérzéses rizikót az off-pump technika csökkenti, mert a szívtüdőmotor használata és a CLP szinergista hatásúak (4). Jelenleg még kevés adat áll rendelkezésre a nem kardiális műtétek és a kettős TAGG terápia használatából származó fokozott vérzésveszélyre. Vicenzi és munkatársai 3 centrum 103 betegét vizsgálták, akiknél a PCI-t követő egy éven belül valamely nem kardiális műtétre került sor. A TAGG terápiát a műtét előtt nem, vagy pedig csak közvetlenül előtte állították le, illetve minden beteg a műtét előtt heparin származékot is kapott. Közel a betegek felében (44,7%) regisztráltak legalább egy klinikai végpontot, csupán 2 beteg esetében észleltek tisztán vérzéses szövődményt, a többi végpont mind kardiális volt. A mortalitás 4,9%-nak adódott. A vizsgálatban szereplő azon betegek között, akiknél a PCI és a műtét között kevesebb, mint 35 nap telt el, több mint kétszeres eséllyel következett be valamely klinikai végpont, azokhoz képest, akiknél az intervenció és a műtét között legalább 90 nap telt el (6).

A TAGG terápiában részesülő betegek perioperatív menedzselése nem könnyű feladat. Egyértelmű, minden beteg esetében biztonsággal alkalmazható ajánlás ez idáig még nem született, továbbá kevés a rendelkezésre álló nagyszámú klinikai vizsgálat, az eddigi gyakorlat szakértők véleményén alapul. A kérdést még tovább komplikálja, hogy a kettős TAGG terápiára adott válasz nagy egyedi különbségeket mutat. Irodalmi adatok alapján az ASA rezisztencia 5-60% között változik, azonban az ASA abszolút non-reszponderek száma valószínűleg ennél lényegesen alacsonyabb. Hazánkban jelenleg még a kettős TAGG terápia másik bázisszerének számító CLP hatásosságában már jelentősebb egyedi különbségek vannak, lévén a CLP úgynevezett prodrug, a farmakológiai hatásáért a first-pass metabolizmus során a máj citokróm P450 (CYP) enzimrendszere által 2 lépésbe képzett metabolit a felelős. A második lépést irányító enzim számos izoformája ismert, mely nem képes katalizálni a hatékony metabolit létrejöttét, ráadásul a CYP-450 rendszer számos más farmakon metabolizmusában is szerepet játszik.

CLP-re nem megfelelően reagálók aránya 25-35% között változik, ezen belül 5-10% az abszolút rezisztensek aránya. Bár a trombocitafunkciós vizsgálatok számos in vitro módszere ismert, kérdéses az in vitro mért hatásosság és a betegekben tapasztalható in vivo klinikai hatékonyság összefüggése. A vérzési időből következtethetünk a trombocitafunkcióra a TAGG kezelés alatt, azonban ez a perioperativ vérzékenységgel gyengén korrelál, így ez a napi rutinban nem terjedt el (5).

Amennyiben PCI-t követő egy éven belül kerülne sor nem kardiális műtétre, akkor mérlegelnünk kell a kettős TAGG terápia leállításából származó kardiális kockázatot, illetve a terápia folytatásából adódó vérzéses szövődmények valószínűséget. Ahhoz, hogy minden betegünk esetében a legmegfelelőbb személyre szabott döntést hozzuk meg, a következő tényezőket feltétlen számításba kell vennünk: az adott beteg esélyét az ST-ra döntően meghatározza a PCI óta eltelt idő, a beültetett stent típusa (DES/ 28

BMS), száma és az anatómiai lokalizáció, melyben az intervenció történt, illetve hogy a PCI során sikerült-e komplett revaszkularizációt elérni. Egyénileg fokozott ST hajlammal kell számolni veseelégtelenségben, diabetes mellitusban, csökkent balkamra-funkció esetén, illetve, ha az anamnézisben már szerepel ST vagy valamiféle fokozott trombotikus hajlam. A vérzéses, illetve sebészeti kockázat szempontjából fontos a tervezett műtét fajtája, az anesztézia típusa, a műtét sürgős vagy elektív volta, az esetleges halaszthatósága, a várható vérzéses komplikációk esélye és azok lehetséges kezelhetősége, továbbá jelentős plusz kockázatot jelent a páciens magas életkora, ha a betegnek véralvadási rendellenesség, vagy jelentős vérzés szerepel az anamné­zisében (4).

A PCI-t követő kritikus első időszakban, mely BMS után 30-45 nap, DES esetében 3-6 hónap, a stentek endotelizációja még korántsem teljes, így tekintettel az igen magas kardiális kockázatra, a kettős TAGG kezelés nem hagyható el! Erre az időszakra nagy vérzésveszéllyel járó beavatkozásokat nem szabad tervezni, azokat halasztani kell. Abszolút vagy vitális indikációjú műtéteket kettős TAGG hatásban kell elvégezni, vállalva a nagyobb vérzés veszélyét. Az előbbi alól csupán azok a műtétek jelenthetnek kivételt, ahol a várható vérzés katasztrofális következményekkel járna (intrakraniális műtétek, hátsó csarnok szemműtétek) vagy pedig a keletkező vérzés technikailag csillapíthatatlan (transzuretrális prosztatarezekció). Ezekben az esetekben a műtétet megelőzően a CLP-t 5-7 nappal a beavatkozás előtt le kell állítani, és amint az lehetséges, egyből újra kell kezdeni, a ST megelőzésében hatékonyabb 600 mg-os telítő dózissal. Ilyen műtéteket, amennyiben muszáj, a fenti időintervallumon belül, a kettős TAGG leállításával elvégezni, akkor azt célszerű PCI centrum közelében tenni, hogy az esetleges kardiális szövődmények hamar felismerésre és ellátásra kerüljenek. Néhányan a perioperatív szakban a CLP helyettesítésére nem frakcionált heparint (UFH) vagy kis molekulatömegű heparint (LMWH) használnak, azonban ezen szerek legfeljebb közvetett TAGG hatással rendelkeznek, az optimális dózisuk nagyon bizonytalan, leállításuk után számolni kell a rebound jelenség fokozott trombotikus kockázatával is. Az akut koronária szindróma (ACS) során használatos glycoprotein IIb/IIIa blokkolók adása szintén nem vált be a stentelt betegek perioperatív ellátása során. A PCI utáni kritikus időszakban elvégzett nem kardiális műtétek igen magas kockázatára hívta fel a figyelmet Kalauza és munkatársai vizsgálata. 40 BMS implantáción átesett beteget vizsgáltak, akiknél a PCI-t követő 6 héten belül nem kardiális műtét történt. Az utánkövetés során 7 miokardiális infarktust (MI), 11 súlyos vérzést és 7 exitust regisztráltak. Figyelemfelkeltő, hogy a dokumentált végpontok közül az összes MI és halál, illetve a 11 súlyos vérzés közül nyolc olyan betegekben következett be, akiknél a PCI és a műtét között kevesebb, mint 14 nap telt el (7).

BMS implantációja után 30-45 nappal, DES után 3-6 hónappal, de még 1 éven belül ugyan ajánlott a kettős TAGG terápia, azonban az ST veszélye, tekintettel a már majdnem komplett endotelizációra a stentek felszínén, ilyenkor már mérsékeltebb (1,8). Ebben az időintervallumban, amennyiben az adott betegnek nincsen az ST-ra fokozott egyéni hajlama (pl. előző ST), vagy az nem járna különösen katasztrofális következ­ménnyel (pl. főtörzs DES), akkor a jelentős vérzéssel járó beavatkozások előtt 7 nappal a CLP leállítható, annak újra indítása a műtétet követően megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. Egy 2012-ben publikált, több mint nyolcezer fő bevonásával zajló vizsgálatból az derült ki, hogy ez a legkorábbi optimális időpont a nem kardiális műtétek elvégzésére a PCI-t követően. Ebben a study-ban 8116 negyven évnél idősebb beteget vizsgáltak, akik nem kardiológiai nagy műtéten estek át koronária-stentelést követő 10 éven belül; a kontroll csoportot több mint háromszázezer hasonló műtéten átesett, de az előző tíz évben PCI-ban nem részesülő beteg alkotta. A vizsgálat elsődleges végpontjait a műtétet követő 30 napon belül bekövetkező nem kívánatos kardiális események (MACE) jelentették, úgymint a halálozás, a kórházi újrafelvétel ACS miatt, és az újbóli PCI szükségessége. Az összes MACE nem túl magas, 2,1%-nak adódott. Érdekes azonban, hogy azon csoportokban, amelyeknél a PCI-tól számított idő kevesebb mint 45 nap volt, lényegesen több MACE-t regisztráltak. BMS implantáció esetén 6,7%-ban, míg DES használata estén 20%-os volt a MACE előfordulása. 45 és 180 nap között a BMS-sel élők között a MACE 2,7%-ban fordult elő, ami megegyezett a kontroll csoport 29

közepes kardiális rizikófaktorral jellemzett betegekben tapasztalható végpontokkal. A DES-sel élők között, amennyiben a PCI és a nem kardiális műtét között eltelt idő több mint 180 nap volt, akkor az ebben a csoportban 1,2%-ban tapasztalt végpontok szintén megegyeztek a kontroll csoport közepes kardiális rizikóval jellemzett betegeiével. A vizsgálatból az is kiderült, hogy BMS implantációja esetén a betegek akkor jártak a legjobban, ha a nem kardiális műtétre a PCI-t követő 45 és 180 nap között került sor; ezt a szerzők azzal magyarázták, hogy ezen időablakon belül a stent endotelizációja már közel teljes, azonban a resztenózis még nem alakul ki. Egy éven túl a klinikai végpontok bekövetkeztének valószínűsége már megegyezett a BMS/DES implantáltak és a kontroll csoport (PCI nem történt a műtét előtti 10 évben) között (9).

A jelenlegi ajánlások értelmében a kettős TAGG terápia a PCI-t követően egy évvel még DES használata esetén is felfüggeszthető, és kis dózisú ASA (hazánkban általában 100 mg/nap) alkalmazandó monoterápiában egész életen át (1). Ahogy az az előző vizsgálatból is kiderült, a PCI-tól számított egy éven túli nem kardiális műtétek során már nem kell nagyobb kardiális kockázattal számolni a stenttel élő betegeink esetében sem. Azonban megjegyzendő, hogy egyes, ST szempontjából nagy kockázattal jellemzett betegek esetében biztonságosabbnak látszik a kettős TAGG terápia akár egész életen át való alkalmazása. ASA monoterápia során a műtéti vérzéses rizikó, mintegy másfélszeresére nő, azonban az életet veszélyeztető, súlyos vérzéses szövődmények aránya nem változik. Kivételt csak a transzuretrális prosztatektómia, illetve az intrakraniális műtétek jelentettek, itt ugyanis az ASA szedés növelte a súlyos vérzéses szövődmények előfordulásának gyakoriságát (10). Ezekben az esetekben felmerülhet más non-szteroid gyulla­dáscsökkentő (NSAID), például az ibuprofen használata, mely az ASA-hoz hasonlóan a COX1 enzimet gátolja, azonban hatása reverzíbilis, így az utolsó adag bevételétől számított 24 óra múlva már érdemi TAGG hatása nincs (11).

Kettős TAGG terápia idején akut beavatkozás során, mely katasztrofális vérzéses szövődményekkel fenyegethet, illetve uralhatatlan posztoperatív vérzések fellépte esetén, a trombocitafunkciók azonnali helyreállítása válhat szükségessé. Mivel a használt TAGG szerek hatása irreverzíbilis, ez csak friss fagyasztott trombocita szuszpenzió adásával lehetséges. Tekin­tettel a CLP rövid plazma felezési idejére, 6-8 órával az utolsó CLP bevé­te­lét követően a frissen beadott thrombocytákon érdemi gátló hatás már nem érvényesül.

A klinikumban rutinszerűen alkalmazott kettős TAGG-terápia hivatott a ST megakadályozására, a perioperatív vérzéses rizikó mérsékelt, ám egy­ér­tel­mű emelkedése árán. Ezen terápia minimális időtartama BMS hasz­ná­lata esetén 1 hónap, DES implantáció esetén 3-6 hónap, amennyiben eb­ben a periódusban valamilyen nem kardiális beavatkozás válna feltét­lenül szükségessé, akkor azt kettős TAGG hatásban kell elvégezni, felkészülve a lehetséges vérzéses szövődmények ellátására. Amennyiben az interdisz­ciplináris sebészi, kardiológiai, és aneszteziológiai konzilium során a vérzés veszélyét elfogadhatatlanul magasnak véleményezik, akkor a kettős TAGG terápia felfüggesztendő. Ilyen esetben, ahogy arra az ACC/AHA „a stentelt betegek perioperatív vezetése” guideline külön felhívja a figyelmünket, számolni kell az idejekorán felfüggesztett TAGG-terápia következtében gyakran jelentkező, igen magas mortali­tással járó ST-val. Az ajánlás állásfoglalása értelmében stentbeültetés, különös tekintettel a DES használatra, lehetőleg akkor történjen, ha a minimálisan szükséges kettős TAGG terápia idejére nem terveznek műtétet (8). Megjegyzendő, hogy tapasztalt operatőrök, kettős TAGG hatásban is rutin­ szerűen végeznek mérsékelt vérzési veszéllyel járó beavatkozásokat, mint például endoszkópia mintavétel nélkül, kisebb szájsebészeti és érsebészeti beavatkozások, bőrgyógyászati műtétek stb. Ideálisan a nem kardiális beavatkozások időzítése: DES implantáció esetében 180 nappal, BMS használata esetében legkorábban a PCI-t követő 45 nappal esedékes. Újabban optimálisnak látszik BMS implan­táció esetén a 45-180 napos időablak használata a nem kardiális bea­vatkozások elvégzésére.

30

Irodalom 1. Levine GN, Bates ER, Blankenship J, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Perkutáneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol. 2011;58:e44–e122.

2. Stephen G. Ellis, FACC, Antonio Colombo, et al. Timing, and Correlates of Stent Thrombosis With the Polymeric Paclitaxel Drug-Eluting Stent: A TAXUS II, IV, V, and VI Meta-Analysis of 3,445 Patients Followed for Up to 3 Years J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1043-1051.

3. Berger PB, Kleiman NS, Pencina MJ, et al.Frequency of major noncardiac surgery and subsequent adverse events in the year after drug-eluting stent placement surgery and subsequent adverse events in the year after drug-eluting stent placement results from the EVENT( Evaluation og Drug-Eluting Stents and Ischemic Events) Registry. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Interv.

2010;3:920-927.

4. Howars-Alpe GM, de Bono J, Hudsmith L, et al. Coronary artery stents and non-cardiac surgery Br. J Anaesth. 2007; 98: 560-74 5. Piróth Zs, Andréka P. A thrombocyta-aggregáció-gátlás és az antikoaguláns kezelés perioperatív vezetése. In: Szív- és Érbetegségek Perioperatív ellátása. Szerk: Barankay A., Darvas K., Szabolcs Z. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2009; 328-335.old.

6. Vicenzi MN, Meislitzer T. Heitzinger B, et al. Coronary artery stenting and non-cadiac surgery- a propective aoutcome study. Br. J Anaesth. 2006; 96: 683-93.

7. Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, etal.Catastrophicoutcomes of noncardiac surgery soon after stenting. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1288-94.

8. FleisherLA, Beckman JA, Brown KA, etal. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardio vascular evaluation and care for noncardiac surgery a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Commitee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Suregery). J Am Coll Cardiol 2007; 50: 159-441.

9. Duminda N, Wijeysundera, Harinda C, et al. Risk of Elective Major Noncardiac Surgery After Coronary Stent Insertion : A Population-Based Study.Circulation 2012;126:1355-1362.

10. Burger W, Chemnitius JM, Kneiss GD, et a.lLow-doseaspirinfor secondary cardiovascular prevention- cardiovascular risk after its perioerative withdrawal versus bleeding risk with its continuation-review meta-analysis. J Intern Med. 2005;257: 399-414.

11. Chassot PG, DelabaysA, Spahn DR. Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction. Br J Anaesth 2007;99:316-328.

31

A „női EKG” és a mikrocirkulációs zavar Dr. Medvegy Mihály PhD, Dr. Simonyi Gábor – Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Kistarcsa

A klinikusok számára tapasztalatból ismert az a nagy study-k által is alátámasztott és egyáltalán nem meglepő tény, hogy a női szív kardiológiai szempontból is sok tekintetben különbözik a férfiakétól.

Ilyen különbségek például, hogy nőknél gyakoribb tünet a tahikardia, a hosszú QT, később jelentkezik a szívinfarktus, több a tüdőembólia és a szívelégtelenség, de például azonos korú férfiakkal összehasonlítva ritkább a pitvarfibrilláció (1). A női szív EKG-ja is különbözhet a férfiakétól: sokkal gyakrabban láthatók olyan repolarizációs eltérések, amelyek valamilyen fokú krónikus iszkémiának megfelelnek. Az is gyakran tapasztalható, hogy az ilyen esetekben elvégzett terheléses EKG-vizsgálat során ezek a repolarizációs eltérések fokozódnak, akár szignifikáns mértékűvé is válhatnak. A terheléses szívizomszcintigráfia ugyancsak gyakrabban jelez perfúziós defektust. Mindezen eltérések ellenére gyakran fordul elő, hogy az elvégzett koronarográfia nem mutat szignifikáns koszorúér-eltérést. Ennek az lehet az oka, hogy ilyenkor a panaszok, tünetek, és a nem formálisan „női EKG”-nak nevezett repolarizációs zavarok hátterében a szívizom egyéb eredetű iszkémiája, elsősorban mikrocirkulációs zavara áll, mely nőkben igazoltan gyakoribb (2,3).

Az 1. táblázatban láthatók a krónikus, míg a 2. táblázatban a heveny szívizom-iszkémia lehetséges okai. Utóbbiak leginkább már krónikusan fennálló szívizom-iszkémiában manifesztálódnak, amikor az oxigénigény fizikai vagy emócionális terhelés hatására hirtelen megnő. Lehetséges, hogy ilyen terhelés hiányában a krónikus szívizom-iszkémia még nem okoz panaszt.

Nőkben a mikrocirkulációs zavar azért lehet gyakoribb, mert annak sokszor okozói olyan kardiovaszkuláris rizikófaktorok, melyek nőkben gyakrabban fordulnak elő (pl. obezitás, diabétesz, hipertónia, tahikardia). A kardiovaszkuláris rizikófaktorok eliminálására eddig is nagy súlyt fektettek, de valahogy nem tudatosodott, hogy ezek a rizikófaktorok sok esetben elsősorban nem is a koszorúér-meszesedés kialakulását fokozzák, hanem mikrocirkulációs zavarhoz vezetnek.

Fontos tény, hogy a mikrocirkulációs zavar és a szívizom-iszkémia között „circulus vitiosus”, azaz ördögi kör áll fenn: az egyik súlyosbítja a másikat (4,5).

Bár régóta ismert, hogy a mikrocirkulációs zavarok a szívizom-iszkémia különböző klinikai megnyilvánulásaiért felelősek lehetnek (6,7), de az újkeletű közlés, hogy a nem ST-elevációs infarktusok (NSTEMI) közvetlen kiváltó okaként is szóba jöhet a hirtelen jelentősen megromló mikrocirkuláció (természetesen legtöbbször súlyos koszorúér-elváltozások „társaként”, esetleg éppen annak hatására) (8).

A krónikusan fennálló mikrocirkulációs zavar feltételezése, diagnózisa azért is fontos, mert ha a mikrocirkulációs zavar okát be tudjuk határolni, ez sokszor tesz lehetővé ezen okra irányuló célzottabb antiiszkémiás gyógyszeres kezelést. A mikrocirkulációt akadályozó túlzott miokardium-feszülésnek, a „stiffnessnek” az oldásában az afterload csökkentő ACE-inhibítorok (9) (esetleg ARB-k), a fokozott miokardiális kontrakciót csökkentő Ca-antagonisták(10) az elsődlegesek. A szimpatikus aktivitás és a tahikardia csökkentésében a bétareceptor-blokkolók is fontosak, azonban adásuk a nőkben gyakoribb diabétesz, obezitás miatt nagyobb óvatosságot igényel. A szimpatikus túlsúlyt csökkentő imidazolin-agonisták, nyugtatók adásának ilyen kontraindikációja nincs, és nyilván a pusztán szinuszfrekvenciát csökkentő ivabradin (11) tahikardiát csökkentő hatása is kedvező lehet a diasztolés 32

idő meghosszabbodása miatt (a mikrocirkuláció gyakorlatilag a diasztoléban történik). Az atorvastatin reológiai szempontból is kedvező (12-14). A pentoxiphyllin nemcsak a végtagi perifériás keringésben javítja a mikrocirkulációt (15-16). Az anémia, a csökkent oxigénszaturáció is célzott kezelést igényel.

Természetesen a koszorúér-betegség okozta szívizom-iszkémia is súlyosbítja a mikrocirkulációs zavart, ezért is történik – joggal - gyakran koronarográfia, szükség esetén revaszkularizáció. Ugyanakkor beigazolódott, hogy szemben az ST-elevációs infarktussal, a nem ST-elevációs infarktusban a lízis terápia kedvezőtlen (17) (ez egyik fontos bizonyítéka a mikrocirkulációs zavar szerepének a nem-ST-elevációs infarktusban), feltehetően azért, mert a nem ST elevációs infarktusban jelenlevő mikrocirkulációs zavart a lízis terápia nemhogy javítaná, hanem a pszichés terhelés, az esetleges kisér-mikroembolizáció bekövetkezése miatt rontja. Amikor a fenti módokon nem sikerül megfelelő oxigenizációt biztosítani, a nem oxidatív energiatermelést segítő trimetazidin is kedvező hatású lehet.

Egy példa: A bemutatott EKG tulajdonosát, egy 57 éves obez nőbeteget mellkasi panaszok miatt vettük fel osztályunkra. Ismert volt a hipertónia, a diabétesz és a magasabb koleszterinszint. A szív UH megtartott szisztolés funkciót talált. Előzőleg már koronarográfia is történt, mely mérsékelt fokú koszorúér-egyenetlenséget, slow flow-t mutatott. Az általunk alkalmazott gyógyszeres terápia alapját a Ca-antagonista, ACE-gátló (esetünkben fix kombinációban amlodipin-perindopril), statin és trombocitaaggregáció-gátló képezte, mellkasi panaszai elmaradtak.

1. A perfúziós koszorúér-nyomás tartósan csökkent volta a. szignifikáns koszorúér-szűkület b. low output szindróma (tartósan alacsony vérnyomás és/vagy szívfrekvencia) 2. Mikrocirkulációs zavar a. a kiserek kompressziója miatt (a miokardium feszességének, „stiffnessének” aktív vagy passzív fokozódása következtében) szívizomsejt hipertrófia hipertrófiás kardiomiopáthia hipertónia sport miatti hipertrófia katekolaminszint emelkedés (stroke utáni állapot) digitálisz szerek hatása intersticiális anyagszaporulat fibrózis (gyulladás után; diabéteszben) obezitás miatti zsíros elfajulás anyagcsere-betegségek miatt idegen anyag felhalmozódás magas endokardiális nyomás aortasztenózis hipertónia kongesztív szívelégtelenség magas végdiasztolés nyomással 33

a miokardiumot érő nyíró erők bal Tawara-szár blokk jobb kamrai pacemaker ritmus mitrális prolapszus szindróma WPW szindróma b. a kiserek lumenének beszűkülése miatt mikroangiopátia (diabétesz, SLE) mikroembolizáció utáni állapot (lízis) c. g átolt vvt áramlás reológiai okok miatt megromlott viszkozitás (magas vérzsírok, poliglobulia, ketoacidotikus kóma) d. a szívizmon belüli oxigénáramlás idejének megrövidülése megrövidült diasztole (állandósult tahikardia) 3. Csökkent oxigénszállítás a. krónikus anémia b. oxigénszaturáció-csökkenés pulmonológiai ok miatt 4. Kevert hatások: heveny szívizom-iszkémia (mikrocirkulációs zavar súlyosbítása) kokain hatás (koszorúérspazmus, stiffness fokozódás) gyulladások (mechanikus, humorális és celluláris hatások, tahikardia) hormonhatások hipertireózis (tahikardia, tenzióemelkedés, stiffness fokozódás) tartós emócionális inger (tahikardia, tenzióemelkedés) dohányzás (érspazmus, endotelkárosodás, végdiasztolésnyomás-emelkedés)

1. táblázat. A krónikus szívizom-iszkémia lehetséges okai

34

1. Krónikus szívizom-iszkémia + hirtelen megnövekedett oxigénigény 2. Előzetes krónikus szívizom-iszkémia nélkül a. a koszorúér perfúziós nyomásának hirtelen csökkenése koszorúér-elzáródás (STEMI) átmeneti koszorúér-elzáródás (Prinzmetal-angina) hirtelen kialakult, jelentős szűkületet okozó koszorúérspazmus vagy bridge hevenyen kialakult vérnyomás- vagy pulzuscsökkenés (low output szindróma) b. hevenyen kialakult mikrocirkulációs zavar a kiserek kompressziója miatt extrém sport- vagy fizikai tevékenység (maratonfutás) extrém vérnyomáskiugrás a kiserek lumenének hirtelen elzáródása miatt (mikroembolizáció) az oxigénszállítás idejének (diasztole) hirtelen megrövidülése (tahikardia) c. hevenyen kialakult anémia (vérzés) d. kevert hatások: kokain abúzus (koszorúérspazmus, stiffness fokozódás) extrém emócionális inger (tahikardia, tenzióemelkedés) heveny gyulladás (peri-, miokarditisz) 2. táblázat. A heveny szívizom-iszkémia lehetséges okai

35

1. ábra. 57 éves hipertóniás, diabéteszes, hiperkoleszterinémiás, obez nőbeteg EKG-felvétele.

Az EKG-n szinusz ritmus, közepes tengelyállás ábrázolódott, R redukció a V1-4 elvezetésekben. Negatív T hullám van a III-as, V1-4 elvezetésekben, izoelektromos T a V5-ben, lelapult pozitív T az aVFben és a V6-ban.

Irodalom 1. Kerr CK, Humphries K. Gender-related differrences in atrial fibrillation. JACC. 2005;46/7:1307-1308.

2. Barrett-Connor E. Sex differences in coronary Heart disease. Circulation. 1997;95:252-264.

3. Vaccarino V, Badimon L, Corti R, deWit C, Dorobantu M, Hall A, Koller A, Marzilli M, Pries A, Bugiardini R, Working Group on Coronary pathophysiology and Microcirculation: Ischaemic heart disease in women: are the sex differences in pathophysiology and risk factors? Position paper from the working group on coronary pathophysiology and microcirculation of the European Society of Cardiology. Cardiovasc.Res. 2011;90/1:9-17.

4. Marzilli M, Sambuceti G, Fedele S, L’Abbate A. Coronary microcirculatory vasoconstriction during ischemia in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 2000;35:327-334.

36

5. Sambuceti G, Marzilli M, Mari A, Marini C, Schluter M, Testa R, Papini M, Marraccini P, Ciriello G, Marzullo P, L’Abbate A. Coronary microcirculatory vasoconstriction is heterogeneously distributed in acutely ischemic miokardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:HH2298-2305.

6. Cannon RO, Epstein SE. “Microvascular angina” as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338-1343.

7. Crea F, Lanza GA. Angina pectoris and normal coronary arteries: cardiac szindróme X. Heart 2004;90:457-463.

8. Medvegy M, Simonyi G, Medvegy N, Pécsvárady Zs. Non-ST elevation myocardial infarction: A new pathophysiological concept could solve the contradiction between accepted cause and clinical observations. Acta Physiol. Hung. 2011;98/3:252-261.

9. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-788.

10. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K, Forfang K, Vatne K, Hansen J, Webb J, Buller C, Goulet G, Erikssen J, Thaulow E. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000;35:592-599.

11. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R on behalf of the BEAUTIFUL. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; DOI:10.1016/S0140-6736(08)61170-8.

12. Rosenson RS. Statin therapy: new therapy for cardiac microvascular dysfunction. Eur Heart J 2003;24:1993-1994.

13. Dujovne CA, Harris WS, Altman R, Overhiser RW, Black DM. Effect of atorvastatin on hemorheologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients.

Am J Cardiol 2000;85:350-353.

14. Banyai S, Banyai M, Falger J, Jansen M, Alt E, Derfler K, Koppensteiner R. Atorvastatin improves blood rheology in patients with familial hypercholesterolemia (FH) on long-term LDL apheresis treatment. Atherosclerosis 2001;159:513-519.

15. Kobaladze SG, Tschikvadze IV. The use of pentoxiphyllin in the treatment of ischemic heart disease. Current Medical Research and Opinion 1979;6(s4):12-14.

16. Lowe G, Rumley A, Norrie J, Ford I, Shepherd J, Cobbe S, Macfarlane P, Packard C. Blood rheology, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease: The West of Scotland Coronary Prevention Study. Thromb Haemost 2000;84:533-538.

17. TIMI III-B Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction: results of the TIMI IIIB trial. Thrombolysis In Myocardial Ischaemia. Circulation 1994;89:1545-1556.

37

A 2-es típusú diabétesz egyénre szabott kezelése a legújabb irányelvek tükrében Dr. Keresztes Katalin – főorvos, Ph.D, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest

▌▌Összefoglalás A legújabb hazai és nemzetközi irányelvek az egyénre szabott vércukorcsökkentő terápia előtérbe helyezésével paradigmaváltást hoztak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Az individualizált kezelés kulcspontja az egyénre szabott célértékek meghatározása és az optimális glikémiás kontroll megvalósítása hipoglikémia és testsúlynövekedés nélkül. További fontos szempont az életkor, a szövődmények és társbetegségek (különös tekintettel a veseelégtelenségre) figyelembe vétele, valamint a szív-érrendszeri szövődmények megelőzése.

* Az elmúlt években a 2-es típusú diabétesz terápiás lehetőségeinek jelentős bővülése mellett a kardiovaszkuláris szövődményekre irányuló nagy vizsgálatok felhívták a figyelmet, hogy nem mindenki számára előnyös az agresszív vércukorcsökkentő kezelés. Nyilvánvalóvá vált, hogy nagyon fontos az egyénre szabott kezelési célértékek meghatározása. Ennek megfelelően az Amerikai és az Európai Diabétesz Társaság (ADA: American Diabétesz Association, EASD: European Association for the Study of Diabétesz) legújabb, 2012-ben kiadott közös ajánlása a betegközpontú megközelítést helyezi előtérbe (1). Büszkék lehetünk rá, hogy a 2-es típusú diabétesz individualizált kezelésére vonatkozó hazai irányelv közel másfél évvel megelőzte az ADA/EASD 2012-es állásfoglalását (2).

▌▌Terápiás célok az egyénre szabott kezelés során Az egyénre szabott kezelés azt jelenti, hogy a terápia megválasztáskor maximálisan tekintettel kell lenn az adott beteg egyedi körülményeire, társbetegségeire. A betegközpontú megközelítésből adódik, hogy a kijelölt kezelési célértéket individuálisan kell meghatározni. A <7,0% HbA1c-értéket fenn lehet tartani általános célként, ez az átlagos vércukor 8,3–8,9 mmol/l között tartásával valósítható meg.

Ideális esetben az éhgyomri és az étkezés előtti vércukorszintet <7,2 mmol/l értéken, míg az étkezés utáni glukózszintet 10 mmol/l alatt kell tartani. Bizonyos betegek esetében (rövid betegségtartam, hosszú várható élettartam, nincs jelentős kardiovaszkuláris betegség) a kezelési cél lehet ennél szigorúbb (például 6,0–6,5% HbA1c-érték). Ezzel szemben kevésbé szigorú HbA1c-célérték kívánatos azoknál a betegeknél, akiknél korábban súlyos hipoglikémia fordult elő, idősebbek, szövődményekben vagy társbetegségekben szenvednek, rövidebb várható élettartammal rendelkeznek (ilyenkor a 7,5–8,0% vagy olykor még magasabb – 8,0% feletti - HbA1c-célérték is elfogadható). A vércukorcsökkentő kezelés szigorúságának szempontjait az 1. ábra foglalja össze (3).

39

1. ábra. A kezelési célértékek szigorúságát meghatározó tényezők (3)

▌▌Hipoglikémia, posztprandiális csúcsok, glukózvariabilitás: az egyénre szabott kezelés kulcspontjai A 2-es típusú diabéteszt jellemző bétasejt-diszfunkció klinikailag legkorábban észlelhető jele a prandiális inzulin-elválasztás korai (első) fázisának károsodása, ami meghatározó a posztprandiális vércukorszint emelkedése szempontjából. Éppen ezért a diabétesz korai szakában, célérték közeli HbA1c esetén alapvető fontosságú a posztprandiális vércukor-emelkedés mérséklése. A betegség későbbi stádiumaiban (HbA1c>8%), amikor már főként az éhomi vércukor-emelkedés határozza meg a HbA1c-szintet, az optimális anyagcsere-kontroll eléréséhez az éhomi és posztprandiális értékek egyidejű csökkentésére van szükség.

A 2-es típusú diabétesz beállítása során nagyon fontos szempont, hogy az optimális HbA1c-érték elérése önmagában nem jelent jó anyagcsere-kontrollt. Optimálisnak tűnő HbA1c-érték érhető el akkor is, ha nagyon nagymértékű a vércukor-értékek ingadozása (2. ábra) (4).

2. ábra. Optimálisnak tűnő HbA1c melletti 24 órás glukózvariabilitás inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegekben (4).

40

A nagy vércukor-variabilitásról ugyanakkor ma már tudjuk, hogy a mikro-, és makrovaszkuláris szövődmények, valamint a halálozás független kockázati tényezője (5). A hipoglikémiával összefüggő fokozott kardiovaszkuláris, és összha­lálozás ma már közismert (6); ezért a prognózis szempontjából nagyon fontos, hogy a nagy glukózvariabilitás szoros összefüggést mutat a hipoglikémia és a tünetmentes hipoglikémiás események gyakoriságával (7). Mindezek alapján nyilvánvaló, hogy a 2-es típusú diabétesz egyénre szabott kezelése során a HbA1c-célérték elérése önmagában nem elegendő; legalább ekkora jelentőségű az étkezést követő vércukorcsúcsok és a hipoglikémia elkerülése, valamint a glukózvariabilitás mérséklése.

▌▌A gyógyszeres kezelés elindítása, szempontok a kombinációs kezelés során Az első kezelés megválasztását a Magyar Diabétesz Társaság (MDT) 2011-es ajánlása az aktuális anyagcsere helyzettől és a panaszoktól/tünetektől teszi függővé (2).  Életmódkezelés önmagában történő alkalmazása egyéni mérlegelés alapján akkor jöhet szóba, ha a glikémiás kontroll csak kis mértékben tér el a kívánttól (HbA1c <8,0%), a diabétesz rövid ideje áll fenn (<1 év), és még nem állnak fenn diabéteszes szövődmények.  Amennyiben az említett feltételek nem állnak fenn, célszerűbb az életmódkezeléssel egyidejűleg az orális antidiabetikum (OAD) kezelést is elkezdeni: HbA1c <9,0% esetén tápláltsági állapottól függetlenül metformin javasolt.  Ha az anyagcsere állapota jelentősebb mértékben elmarad a glikémiás céltól (HbA1c >9,0%, de kifejezett diabéteszes tünetek nem állnak fenn), kombinált orális antidiabetikus kezelés, vagy metformin és inzulin egyidejű adása javasolt.  HbA1c >9,0% esetén, ha az állapotot kifejezett katabolikus tünetek is kísérik, napszakos inzulinadás a helyes választás.  Akut anyagcsere-kisiklás (1. táblázat) esetén inzulin adagolása választandó. Az akut állapot rendeződése után kerülhet sor a kezelés folytatásának mérlegelésére.  Ha életmódkezelés és metformin monoterápia 3 hónap elteltével sem biztosítja a terápiás célt, kombinált antidiabetikus kezelés bevezetése szükséges.  A 2-es típusú diabétesz kezelése során bármely terápiás rezsim választása esetén (kombinált orális vagy inzulinterápia esetén is) indokolt a metformin megtartása - amennyiben adásának nincs ellenjavallata.

1. táblázat. Az akut anyagcsere-kisiklás formái (2) • Diabéteszes ketoacidózis • Hiperozmoláris, hiperglikémiás állapot • Kifejezett katabolizmussal járó állapotok: cukorbetegségre jellemző karakterisztikus tünetek és/vagy jelentős laboratóriumi eltérések: ͳͳ éhomi vércukor

>13,9 mmol/l, vagy ͳͳ random vércukor ismételten >16,7 mmol/l, vagy ͳͳ HbA1c

>10,0%, és/vagy ͳͳ ketonuria

Az ADA/EASD 2012-es ajánlása (3. ábra) a kezelés megkezdésére vonatkozóan lényegében megegyezik az MDT előzőekben ismertetett állásfoglalásával (1). A metformin hatékonyan csökkenti a vércukorszintet, nem okoz hipoglikémiát, nem növeli (inkább kissé csökkenti) a testsúlyt, inzulin mellett alkalmazva csökkenti a napi inzulinigényt, és alkalmasnak bizonyult a diabétesz prevenciójára is.

41

A vércukorszint-csökkentő hatástól függetlenül je­len­tősen csökkenti a szív-érrendszeri szövődmények kockázatát, kedvező hatású a vérzsír-, és a vérnyomásértékekre. Újabb vizsgálatok szerint jelentősen csökkenti egyes daganatos betegségek kialakulását, és előnyös hatása van a men­­tális funkciókra is (8,9) . A metformint követő második szer kiválasztása során minden beteg esetében egyénileg kell megfontolni az egyes gyógyszerek előnyeit és hátrányait. Fel kell azonban hívni a figyelmet, hogy az ADA/ EASD 2012-es ajánlásában még „közepes” hatékonyságúnak feltüntetett dipeptidilpeptidáz-4 (DPP-4) gátlók hatékonysága a legújabb irodalmi adatok szerint azonos a szulfanilureák és a tiazolidindionok HbA1c csökkentő hatékonyságával, ezért a DPP-4 gátlók is a nagy hatékonyságú vércukorcsökkentők közé sorolandók (10,11). A hazánkban jelenleg forgalomban lévő vércukorcsökkentő szerek tulajdonságait a 2. táblázat foglalja össze.

3. ábra. Az ADA/EASD 2-es típusú cukorbetegség vércukorcsökkentő kezelésére vonatkozó általános ajánlása (1) *Megfontolandó a bevezetése ebben a szakaszban nagyon magas HbA1c (pl. ≥9%) esetén; † megfontolandó gyors hatású, nem szulfanilurea inzulin-szekretagógok (meglitinidek) bevezetése rendszertelenül étkező betegeknél, vagy akiknél szulfanilurea mellett késői posztprandiális hipoglikémia alakul ki; ‡ a további lehetséges mellékhatásokat és kockázatokat lásd a 2. táblázat „hátrányok”oszlopában; § általában bázisinzulin (NPH, glargin, detemir) nem-inzulin természetű készítményekkel kombinálva; # egyes nem-inzulin készítmények folytathatók az inzulin mellett. Megfontolandó a terápia megkezdése ebben a szakaszban, ha súlyos fokú a hiperglikémia (≥16,7–19,4 mmol/l; HbA1c ≥10,0–12,0% katabolikus folyamatokkal (fogyás, ketózis stb.) vagy a nélkül. HF: szívelégtelenség; Fx: csonttörés

42

2. táblázat. A hazánkban jelenleg elérhető vércukorcsökkentő szerek tulajdonságai (CV: kardiovaszkuláris; CKD: krónikus vesebetegség; IP: ischaemiás prekondicionálás; DPP-4: dipeptidilpeptidáz-4; GLP-1: glukagonszerű peptid 1; pp: posztprandiális) Előnyök

Hátrányok

- Hipoglikémia - Testsúlynövekedés - ? Gátolja a szívizomban az IP-t - Tartósan nem hatékony

- A béta-sejtek plazmamembránjában zárják a KATP-csatornákat - ↑ Inzulinszekréció

- Repaglinid - Nateglinid

- A béta-sejtek plazmamembránjában zárják a KATP-csatornákat - ↑ inzulinszekréció

- Csökkenti a pp. vércukoremelkedést - Adagolása rugalmas

- Hipoglikémia - Testsúlynövekedés - ? Gátolja a szívizomban az IP-t - Gyakran kell adagolni

- Pioglitazon

- Aktiválja a PPAR-γ nukleáris transzkripciós faktort - ↑ Inzulinérzékenység

- Nincs hipoglikémia - Tartósan hatásos - ↑ HDL-C - ↓ triglicerid - ↓ CV események

- Súlygyarapodás - Ödéma/szívelégtelenség - Csonttörések - ? ↑ Húgyhólyagrák

- Acarbose

- A bélben gátolja az alfaglukozidáz enzimet → lassítja a szénhidrátok emésztését, felszívódását

- Nincs hipoglikémia - Csökkenti a pp, vércukoremelkedést - ? ↓ CV események - Nem szívódik fel

- Általában szerény HbA1c-csökkenés - Gyomor-bélrendszeri mellékhatások - Gyakran kell adagolni

- Gátolják a DPP-4 aktivitást, növelik a pp. aktív inkretinek (GLP-1, GIP) szintjét - Glukózfüggő módon ↑ az inzulinelválasztást és ↓ a glukagonelválasztást

- Nincs hipoglikémia - Jól tolerálható

- Csalánkiütés / angioödéma - ? Pankreatitisz

- Aktiválják a GLP-1 receptorokat → glukózfüggő módon↑ az inzulin-elválasztást és ↓ a glukagon-elválasztást - Lassítják a gyomor ürülését és fokozzák a teltségérzetet

- Nincs hipoglikémia - Testsúlycsökkenés - ? A béta-sejt tömeg / funkció potenciális növekedése / javulása - ? Szív- és érrendszeri védőhatás

- Gyomor-bélrendszeri mellékhatások - ? Akut pankreatitisz - C-sejt-hiperplázia / medulláris pajzsmirigydaganatok állatokban - Injekciós készítmény - Oktatást igényel

- Hipoglikémia - Testsúlynövekedés - ? Mitogén hatások - Injekciós készítmény - Oktatást igényel - „Megbélyegzés” (a beteg számára)

- Humán NPH és reguláris - Lispro - Aspart - Glulisin - Glargin - Detemir - Előkevert

- Aktiválják az inzulin receptorokat - ↑ glukózfelhasználás és ↓ a máj glukóztermelése

- Univerzálisan hatékony - Elméletileg végtelen hatásosság - ↓ Mikrovaszkuláris kockázat

Alacsony Közepes Magas

Tiazolidindionok Alfa-glukozidáz gátlók DPP-4-gátlók GLP-1-receptor-agonisták

- Exenatid - Hosszú hatású exenatid - Liraglutid

Inzulinok

- Sitagliptin - Vildagliptin - Saxagliptin - Linagliptin

Alacsony

- Glibenclamid - Glipizid - Gliclazid - Glimepirid - Gliquidon

Meglitinidek (glinidek)

- ↓ Hepatikus glukóztermelés

Magas

- Kiterjedt tapasztalat - ↓ Mikrovaskuláris kockázat

- Metformin

Magas

- Gyomor-bélrendszeri mellékhatások - Laktát acidózis (ritka) - B12-vitamin-hiány - Több ellenjavallat: CKD, acidózis, hipoxia, stb.

Magas

- Kiterjedt tapasztalat - Nincs súlygyarapodás - Nincs hipoglikémia - Valószínűleg ↓ CV események

Költség

Változó

Fő élettani hatás(ok)

Biguanidok

Hatóanyag(ok)

Szulfanil-ureák

Osztály

43

▌▌A testsúlygyarapodás megelőzése Mulnier és munkatársainak vizsgálata óta ismert, hogy 2-es típusú cukorbetegekben a testtömeg index (BMI) és a halálozás közötti összefüggés U alakú görbével írható le (4. ábra) (12). A túlsúlyos betegekben a halálozás kockázata nem nagyobb a normál súlyúakhoz képest, az elhízottakban viszont az elhízás súlyosságával szoros összefüggésben nő a halálozás relatív rizikója. Éppen ezért az egyénre szabott kezelés fontos szempontja, hogy megelőzzük a túlsúlyos betegek elhízását, az elhízottak esetében pedig testsúlycsökkenést kell elérnünk.

Mindezek a célok azonban gyakran nagyon nehezen valósíthatók meg, mivel az antidiabetikus szerek többsége (szulfanilureák, tiazolidindionok, meglitinid származékok, inzulin) súlynövelő hatású. Ezzel szemben a metformin és az újabb gyógyszerek (inkretin mimetikumok és DPP-4-gátlók) súlycsökkentő, vagy legalábbis testsúlysemleges hatásúak (13). Az antidiabetikus szerek test­súlyra gyakorolt hatását az 5. ábra foglalja össze. Az elhízás és a kardiovaszkuláris halálozás közötti pozitív összefüggés ismeretében nyilvánvaló, hogy a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében előnyben kell részesítenünk azokat a szereket, amelyek a testsúly növelése nélkül csökkentik a HbA1c szintet.

4. ábra. A testsúly és a halálozás közötti összefüggés 2-es típusú diabéteszben (12) (Az adatokat életkorhoz, nemhez, dohányzáshoz és diabétesz tartamhoz igazították.)

Testsúlyváltozás tartománya (kg)

10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 Szulfonilureák

Glinidek

Thiazolidinedionok

Inzulin

DPP-4 inhibitor (sitagliptin)

Antidiabetikumok

5. ábra. Az antidiabetikus kezelés hatása a testsúlyra (13)

44

Metformin

GLP-1 receptor agonista (exenatide)

▌▌A krónikus veseelégtelenség szerepe az individualizált kezelés során Jól ismert, hogy a 2-es típusú diabétesz és krónikus vesebetegség egyidejű fennállásakor jelentősen nő a súlyos hipoglikémia kockázata (6. ábra) (14).

6. ábra. A krónikus vesebetegség (CKD) és a hipoglikémia kockázata közötti összefüggés (14) A vesén keresztül kiürülő metformin esetében veseelégtelenségben tejsav acidózis kialakulását írták le (15). Emiatt korábbi gyakorlatunkban a metformin adása 60 ml/min alatti glomerulus filtrációs ráta (GFR) esetén ellenjavallt volt. Az elmúlt évek kutatásai azonban bebizonyították, hogy enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a metformin kezelés haszna messze felülmúlja a kezelés kockázatát (16,17). Ésszerűnek tűnik tehát az eddigi angol gyakorlat követése, ami a becsült GFR (eGFR) 30 ml/perc értékre való csökkenéséig megengedi a metformin használatát azzal, hogy 45 ml/ min alatti eGFR esetén a dózis csökkentése javasolt (18).

A legtöbb inzulin-szekretagóg készítmény nagyrészt a vesén keresztül eliminálódik (kivéve a repaglinid és a nateglinid), ezért alkalmazásukkor krónikus vesebetegekben nő a hipoglikémia kockázata. A szulfanilureák által előidézett, súlyos (eszméletvesztéssel járó) hipoglikémia kb. 74%-ban vesebetegekben jelentkezik (19). A pioglitazon nem a vesén keresztül választódik ki, ezért krónikus vesebetegségben is adható, bár a folyadékretenció aggodalomra adhat okot. A DPP-4 gátlók közül a sitagliptin, a vildagliptin és a saxagliptin a vesén át választódik ki, e miatt középsúlyos és súlyos veseelég­telenségben a dózis csökkentése szükséges. Az egyetlen kivétel a linagliptin, amely elsősorban a májon keresztül ürül. A GLP-1-receptor-agonisták közül a a vesén keresztül ürülő exenatid ellenjavallt a veseelégtelenség 4-5. stádiumában (GFR <30 ml/perc). A liraglutid biztonságossága krónikus vesebetegségben nem bizonyított. Súlyosabb fokú vesefunkció-zavar esetén minden inzulin lassabban ürül, ezért az adagokat óvatosan kell titrálni, számítva az esetleges hosszabb hatástartamra (1).

Az ADA-EASD 2012-es ajánlása alapján a vércukorcsökkentő kezelés legfontosabb szempontjai az alábbiakban foglalhatók össze:  A glikémiás célnak és a vércukorcsökkentő terápiának egyénre szabottnak kell lennie.  Az edukáció, a diéta és a testmozgás továbbra is alapvető elemei a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének.  Ha nincs nyilvánvaló ellenjavallat, a metformin a gyógyszeres kezelés optimális első vonalbeli gyógyszere.  A metformin melletti terápia megválasztásához kevés adat áll rendelkezésre. Ésszerű a további 1-2 orális vagy injekciós készítménnyel való kombináció; célja, hogy lehetőség szerint minimalizálja a mellékhatásokat.

45

 Az anyagcsere-egyensúly fenntartásához végül sok beteg inzulinkezelést igényel önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva.  Ha lehetséges, minden terápiás döntést a beteggel egyetértésben kell meghozni, az ő preferenciáira, igényeire és értékeire összpontosítva.  Az átfogó szív- és érrendszeri kockázatcsökkentésnek a terápia közép­pontjában kell állnia.

Irodalom 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364-1379.

2. Gaál Zs, Gerő L, Hídvégi T, et al. (szerk. Jermendy Gy.) A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2011. Diabetol Hung 2011; 19 (Suppl 1): 5-72.

3. Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med 2011; 154: 554-559.

4. Ceriello A. The glucose triad and its role in comprehensive glycaemic control: current status, future management. Int J Clin Pract 2010; 64: 1705-1711.

5. Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 288-298.

6. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 481-489.

7. Monnier L, Wojtusciszyn A, Colette C, Owens D. The contribution of glucose variability to asymptomatic hypoglycemia in persons with type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2011; 13: 813-818.

8. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin 2010; 60: 207-221.

9. Wang J, Gallagher D, DeVito LM, et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation cell stem. Cell 2012; 11: 23-35.

10. Scheen AJ. Controversy about the relative efficacy of dipeptidyl peptidase IV inhibitors.

Diabetologia 2012; 55: 2848-2849.

11. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e1369.

12. Mulnier HE, Seaman HE, Raleigh VS, et al. Mortality in people with type 2 diabetes in the UK. Diabet Med 2006; 23: 516-521.

13. Mitri J, Hamdy O. Diabetes medications and body weight. Expert Opin Drug Saf. 2009;8:573-84.

14. Moen MF, Zhan M, Hsu VD, et al. Frequency of hypoglycemia and its significance in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1121-1127.

15. Holstein A, Stumvoll M.Contraindications can damage your health - is metformin a case in point? Diabetologia 2005; 48: 2454-2459.

16. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431-1437.

17. Nye HJ, HerringtonWG. Metformin: the safest hypoglycaemic agent in chronic kidney disease?

Nephron Clin Pract 2011; 118: c380-c383.

18. NICE. Type 2 Diabetes: The Management of Type 2 Diabetes: NICE Clinical Guideline 87. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009.

19. Haneda M, Morikawa A. Which hypoglycaemic agents to use in type 2 diabetic subjects with CKD and how? Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 338-341.

46

ip_jW]b_fj_d%c[j\ehc_d#^_Zheabeh_Z

A korcsolyázók nem 2-es típusú diabéteszesek, és nem szednek Xelevia-t ill. Velmetia-t.

>W W c[j\ehc_d dcW]|XWd d[c [b ]

Erőteljes HbA1c csökkentés 2-es típusú diabéteszben, ha metforminnal nem érhető el a HbA1c<7% célérték1,2

Rövidített alkalmazási előírás VELMETIA® 50 mg/1000 mg filmtabletta 56x Minőségi és mennyiségi összetétel: 50 mg szitagliptin (foszfát-monohidrát formájában) és 1000 mg metformin-hidroklorid tablettáként. ATC kód: A10BD07 Terápiás javallatok: Glikémiás kontroll javítására 2-es típusú diabeteses betegeknek, akiknél a diéta és testmozgás mellett adott, maximálisan tolerálható adagú metformin nem biztosít megfelelő vércukorkontrollt vagy akiket már szitagliptin és metformin (M) kombinációjával kezelnek. Szulfonilureával (SU) kombinációban (hármas kombinációs terápiaként) olyan betegek számára, akiknél M+SU maximálisan tolerálható adagja nem biztosít megfelelő vércukorkontrollt. PPARγ-agonistával (pl. tiazolidindionnal) hármas kombinációban olyan betegek számára, akiknél M+PPARγagonista maximálisan tolerálható adagja nem biztosít megfelelő vércukorkontrollt. A Velmetia ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (hármas kombinációs terápia), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt. Adagolás és alkalmazás: Egyéni, általában 2×1 tabletta étkezés közben (A szitagliptin max. napi dózisa napi 100 mg.). SU-val való kombináció esetén hipoglikémia veszélye miatt a SU dózisának, inzulinnal való kombináció esetén az inzulin adagjának csökkentése jöhet szóba. Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó diétáját, túlsúlyosaknak a csökkentett energiabevitellel járó diétájukat is. Különleges betegcsoportok: Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban nem alkalmazható. Időskor: 75 év felett körültekintően kell eljárni. Gyermekpopuláció: nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára.

Ellenjavallatok: túlérzékenység, diabéteszes ketoacidózis, diabéteszes kómát megelőző állapot, középsúlyos-súlyos vesekárosodás, a vesefunkciót befolyásoló olyan akut állapotok, mint a kiszáradás, súlyos fertőzés, sokk és jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása; olyan akut vagy krónikus betegség, mely szövet-hypoxiát okozhat (pl: szív-vagy légzésleállás, nemrég lezajlott myocardialis infarktus, sokk), májkárosodás, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus, szoptatás. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Pancreatitis gyanúja esetén a Velmetia és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Tejsavas acidózis gyanúja esetén a Velmetia alkalmazását abba kell hagyni, és a beteget azonnali kórházi ellátásban kell részesíteni. A szérum kreatinin koncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell (normális vesefunkciójú betegeknél min. évente egyszer, a felső normálértéket elérő vagy azt meghaladó szérum kreatininszinttel rendelkező, vagy időskorú betegeknél legalább évente 2-4x). Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén (anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát) a Velmetia szedését abba kell hagyni. A Velmetia szedését a betervezett és általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtétek előtt 48 órával abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a műtétet követő 48 órán belül, illetve addig, míg a vesefunkció vizsgálati eredménye normális értéket nem mutatott. A radiológiai vizsgálatok során használt jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása vesekárosodáshoz vezethet. A Velmetia szedését ezért a vizsgálat ideje előtt vagy alatt abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a tesztet követő 48 órán belül, illetve addig, míg a vesefunkció vizsgálati eredménye normális értéket nem mutatott. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A metformin miatt akut alkoholos intoxikáció esetén a tejsavas acidózis kockázata megnő. Az alkohol és alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztása kerülendő. Renális tubuláris szekréció útján kiválasztódó kationos ágensek (pl. cimetidin) együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glikémiás kontroll szigorú monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást és a diabétesz-kezelés megváltoztatását. A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hiperglikémiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni. Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szitagliptin: Erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját, azonban ezt klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell. Termékenység, terhesség és szoptatás: Terhesség alatt nem alkalmazható.

Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a Velmetia szedését abba kell hagyni és minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést. Szoptató nők nem szedhetik. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: >1/100 és >1/100-<1/10 [szitagliptin metforminnal]: hipoglikémia, hányinger, flatulentia, hányás, [szitagliptin metforminal+kombináció]: hipoglikémia (SU, PPARγ-agonista, inzulin), székrekedés (SU), peripheriás oedema (PPARγ-agonista).

Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírást, különös tekintettel a pontos indikációkra (4.1), az adagolásra és alkalmazásra (4.2), ill. a figyelmeztetésekre (4.4) www.ema.europa.eu EU Tk: EU/1/08/456/010 A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

18/12/2012 Velmetia-EMEA/H/C/000862-WS/0328 Árinformáció: VELMETIA® 50/1000 mg filmtabletta 56x: Fogy. Ár: 11 205 Ft; Eü. emelt tám: 7 789 Ft (Eü 70% 1. pont); Eü. emelt tér. díj: 3 416 Ft Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekről tájékozódhat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár honlapján: www.oep.hu Referencia: 1. Charbonnel B, Karasik A, Liu J et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone. Diabetes Care 2006;29:2638-2643. 2. VELMETIA (sitagliptin + metformin, MSD) alkalmazási elôírás (www.ema.europa.eu).

VEM 19

A VELMETIA® a Merck& CO., INC.,Whitehouse Station, NJ., USA bejegyzett védjegye.

Copyright © MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, N.J., USA 2009. Minden jog fenntartva.

További információ: Egis Gyógyszergyár Nyrt. marketingfôosztály 1134 Budapest, Lehel u. 15., tel.: 803-22-22, fax: 803-24-59, e-mail: marketing@egis.hu honlap: www.egis.hu Lezárás dátuma: 2013.02.26.

A Doppler-index mérése az AHA javaslata alapján Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest

Victor Aboyans, Michael H. Criqui, et al.

Measurement and Interpretation of the AnkleBrachial Index: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation.

Published online November 16, 2012.

A boka-kar index (ankle-brachial index (ABI) = Doppler-index) mérését az 1950-es évek óta végzik (első leírója Winsor volt) az alsó végtagi perifériás érszűkület (PAD) non-invazív diagnózisának felállítására. Az ABI a bokán és a karon mért szisztolés vérnyomás arányát jelenti. Az utóbbi években a mérési módszer jelentősége megnőtt, mivel igazolódott, hogy az ABI egy indikátor az egész érrendszerben előforduló ateroszklerózis kimutatására és jó prognosztikai marker a kardiovaszkuláris események előrejelzésére PAD hiányában is.

Mivel a vizsgálat egyszerű, ismételhető, olcsó, ezért a gyakorlatban elterjedt non-invazív módszer.

Szükségessé vált a vizsgálat standardizálása, így a beteg elhelyezkedése a vizsgálat során, a mandzsetták mérete, a pulzusdetektálás metódusa a vizsgálat ismétlésével kapcsolatban is.

Az AHA a vizsgálat standardizálásával kapcsolatban állásfoglalást tett közre, amely a Circulation 2012:126 számában jelent meg.

A vérnyomáshullám a szív felől terjed disztálisan, eredményezve a szisztolés vérnyomás (SBP) emelkedését, és a diasztolés vérnyomás csökkenését. A disztális rezisztens arteriolákban a retrográd hullám összeadódik az anterográd hullámmal, de a hullámformát nem változtatja meg. A lábakban az érstruktúra remodeling eredményezi az intralumináris nyomás emelkedését, a falvastagság emelkedését változatlan lumenátmérő mellett.

A visszaverődött hullám és az érfalvastagság változása befolyásolja az érfal rugalmasságát és a SBP-t.

Ezen tényezők alapján normális esetben a bokákon mért vérnyomás magasabb, mint a karon mért értékek.

1. Az ABI az alsó végtagi érszűkület diagnosztikus módszere A beteg legyen nyugalmi, fekvő helyzetben legalább 5-10 percig, a fej, és a sarok egy magasságban, kellemes szobahőmérsékleten.

A beteg a vizsgálat előtt legalább két órával ne dohányozzon.

A mandzsettát úgy kell megválasztani, hogy a szélessége legalább az alsó végtag körméretének 40%-a legyen.

A mandzsetta nem kerülhet disztális bypass vagy fekély fölé a trom­bózis veszélye miatt.

A mérés alatt a betegnek nyugodtan kell feküdnie. A mandzsetta alsó része 2 cm-rel legyen a vizsgált ér felett. 8-10 Mhz Doppler-transzducert használjunk. A Doppler-gél az érzékelő teljes felszínét lepje el.

48

A mandzsettát az áramlási jel fölé kell fújni 20 Hgmm-rel , azután fokozatosan kell leereszteni. A legnagyobb infláció 300 Hgmm, és ha az áramlás még mindig észlelhető, a mandzsettát gyorsan kell leereszteni, hogy elkerüljük a fájdalmat.

A brachiális véramlás mérését is a Doppler-készülékkel kell mérni.

A vizsgálaton belüli sorrend mindig ugyanaz legyen.

10 Hgmm különbség esetén javasolt a mérést megismételni. a. Abnormisan magas ABI. Időnként a bokaartéria nem komprimálható és a SBP nem mérhető, még 250 Hgmm felett sem. Ennek a hátterében az érfal kalcifikációja áll, amely előfordulhat mediál kalcinózisban, diabétesz mellituszban vagy súlyos veseelégtelenségben. Abban az esetben, amikor a súlyos meszesedés jelen van, nem mérhető szűkület az ABI segítségével. b. Az ABI a PAD progresszió markere: a PAD progressziója során az ABI folyamatosan csökken. A két végtag esetében az ABI érték nem párhuzamosan változik, ezért minden alkalommal, mindkét végtag esetében el kell végezni a méréseket. c. Az ABI alkalmas módszer a revaszkularizáció után is a beteg állapotának követésére.

2. Az ABI a CV események és a CV rizikó markere Szoros összefüggés igazolható néhány vizsgálat alapján az alacsony ABI és a gyakoribb koronária, és cerebrovaszkuláris betegségek előfordulása között. A PAD betegek között a CAD előfordulása 10,5-71% között van, míg a nem PAD betegek között 5,3%-45% között. Az ABI az ateroszklerózis súlyossá­gának mértéke, de független indikátora az ateroszklerotikus eseményeknek a vaszkuláris rendszer bármely részén. Az ABI alkalmazható rizikómarkernek az általános populációban klinikailag bizonyított és nem bizonyított kardiovaszkuláris betegségben is.

Az ABI-t mint rizikótényezőt több populációs study-ban. Ezek alapján az alacsony ABI emelkedett AMI-, stroke-, össz- és CV-mortalitáshoz társul.

Az ABI Collaboration 16 vizsgálat metaanalízise alapján az ABI javítja a Framingham Risk Score besorolást. Elsősorban az intermedier rizikójú egyének reklasszifikációját javítja.

Abban az esetben, ha az ABI kisebb mint 0,9, illetve ha nagyobb mint 1,4, akkor emelkedik a rizikó.

A PARTNERS vizsgálat igazolta, hogy az ABI egy alkalmas módszer az általános gyakorlatban a CV rizikó becslésére, az ateroszklerózis kimutatására. A módszer olcsó, a készülékek jól hozzáférhetőek, a vizsgálat biztonságos.

Az ABI mérése a. A beteg pozíciója befolyásolja a mérés eredményét. Az ABI magasabb értéket ad ülő pozícióban, mint fekvőben. Javasolt, hogy a fej és váll egy szintben legyen, és javasolt a fekvő pozíció. A vizsgálat előtti nyugalmi periódus jelentőségére nincsenek megbízható adatok. A vizsgálat előtti dohányzás befolyásolja az értékeket. b. A vizsgálat nem jár fájdalommal, kivéve abban az esetben, ha a mandzsetta mérete nem megfelelő, illetve ha pl. egy fekélyes részen kerül felrakásra. Ilyenkor vékony ruhaanyagot kell a mandzsetta alá rakni.

49

Néhány fontos javaslat a vizsgálathoz: 1. Mindegyik karon, mindegyik boka felett el kell végezni a SBP mérést a Dopplerrel (I/A ajánlás).

2. A mandzsetta mérete a szélességben legyen hozzáve­tőlegesen kevesebb mint a láb körfogatának 40%-a (I/B).

3. A boka mandzsettát a malleolus fölé kell helyezni.

4. Nyitott sebre ne kerüljön a mandzsetta. A mandzsetta alá impermeábilis ruha kerüljön.

A vizsgálat menete: Javasolt mérési módszer: 1. Az alábbi sorrend javasolt: első kar, első tibiálisz poszterior (TP) artéria, első dorzálisz pédisz (DP) artéria, másik DP, másik TP, másik kar (I/C).

2. Abban az esetben, ha az egyik karon mért érték 10 Hgmm-nél nagyobb, mint a másik karon, a mérés ismétlése javasolt.

3. A Doppler-index kalkulálásához a magasabb TP vagy a DP értéket kell választani a magasabb jobb vagy bal kar SBP-hoz viszonyítva.

4. Amikor diagnosztikus célból végezzük a vizsgálatot a PAD tüneteivel jelentkező betegnél, mindkét lábon el kell végezni a vizsgálatot.

5. Amikor az ABI mérést prognosztikai célból végezzük, az alacsonyabb ABI értéket kell figyelembe venni.

6. Abban az esetben, ha az ABI érték 0,8 és 1 között van, javasolt a mérés megismétlése.

Javaslatok a PAD mérésével kapcsolatban perifériás érszűkület gyanúja esetén: 1. PAD klinikai gyanúja esetén, ha azt a tünetek alátámasztják az első non-invazív vizsgálat az ABI legyen (I/A).

2. Abban az esetben, ha az ABI kisebb vagy egyenlő mint 0,9, akkor valószínűsíthető az AV-i érszűkület (I/A).

3. Abban az esetben, ha az ABI nagyobb mint 0,9, de a betegnek típusos panaszai vannak, javasolt terheléses ABI vizsgálat elvégzése. a. Ha a terhelés során a bokaartérián mért nyomás 30 Hgmm-rel jobban csökken, vagy az ABI csökkenés nagyobb mint 20%, akkor a PAD bizonyított.

4. Abban az esetben, ha az ABI jobban csökken mint 0,15, akkor szignifikáns PAD progresszió igazolható.

Javaslatok ABI vizsgálatára, mint a CV betegség szubklinikus markere megítélésére: 1. Az ABI alkalmas kiegészítő információként a standard rizikó score mellett a CV események jövőbeli prediktálásához.

2. Abban az esetben, ha az ABI kisebb vagy egyenlő 0,9-cel, vagy nagyobb mint 1,4, akkor emelkedik a rizikója az elkövetkezendő CV eseményeknek és a nagyobb mortalitásnak, függetlenül a PAD tüneteitől.

3. Ha az ABI értéke 0,91 és 1 között van, akkor határértékről beszélünk. Ebben az esetben további vizsgálatok lehetnek szükségesek.

50

Figyelem!

Ezúton értesítünk minden kedves érdeklődőt, hogy a KARDIOLÓGUS folyóirat 2013. február 1-től elektronikus formában is elérhető a www.webkardiologus.hu portálon. A kiadvány és a portál csak orvosoknak és gyógyszerészeknek szóló szolgáltatásait a törvényes rendelkezéseknek megfelelően a felhasználók csak regisztrációs kérdőív (név, e-mail cím, születési dátum, orvosi pecsét száma, illetve gyógyszerész kamarai azonosító) kitöltésével vehetik igénybe. Látogasson el oldalunkra, és regisztráljon minél előbb!

(A Szerk.)

51

ÉRV Vizsgálat – néhány szempont a vizsgálathoz Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest

Az aterotrombózis egy progresszív betegség, melynek kialakulásában szerepe van az érfal által adott válasznak egy krónikus, multifaktoriális sérülésre, amely az aterotrombotikus folyamatok megindításához vezet. A kezdetben lokalizált elváltozás generalizálódik, a teljes érrendszerre globalizálódik.

A CAPRIE vizsgálat epidemiológiai adatai megerősítették, hogy a koronáriabetegek több mint felében perifériás érbetegség vagy cerebrovaszkuláris betegség is kimutatható; a perifériás érbetegek és cerebrovaszkuláris betegek csoportjában pedig a másik két lokalizáció ko-prevalenciája a betegek 1/3át érinti(1) (1. ábra).

CAD

Cerebrovaszkuláris betegség 24,7%

7,4%

29,9%

3,3% 3,8%

11,8%

Átlagéletkor: 62,5 év 19,2% Coccheri. Eur Heart J 1998;19(suppl):P1268.

Perifériás artériás betegség

1. ábra. A CAPRIE vizsgálat epidemiológiai adatai 19185 beteg adatai alapján A 2006-ban publikált REACH Regiszter adatai hasonlóak voltak. 7013 beteg került az elemzésbe, akiknél tünetekkel járó alsó végtagi perifériás érbetegség (PAD) volt igazolható. A betegek átlagéletkora 69 év volt. Ezen betegek 63,1%-ának a koronáriákon és/vagy a karotisz artérián is volt igazolható elváltozás. Ez a vizsgálat is igazolta, hogy a PAD betegek jelentős részénél egyéb érrendszeren is megjelenik a betegség(2) (2. ábra).

52

CVD

CAD

14,2%

9,5%

39,4% PAD 36,9%

2. ábra. Ko-prevalencia a PAD, CAD, és CVD között REACH vizsgálat 7013 beteg alapján A PAD prevalenciája emelkedik. Szoros összefüggésben van az életkorral, a nemmel és a társbetegségekkel.

A perifériás érbetegség prevalenciája – követve az incidencia adatait – a korral szintén rohamosan emelkedik. A Framingham-adatokból a boka/kar index és a pulzusgörbe-analízis alapján megállapított alsó végtagi érszűkület prevalenciája 60 éves kor alatt 2,5%, 60-69 év között 8,3%, 70 év felett pedig 18,8% volt(3).

Leng és mtsai igazolták, hogy klaudikáció intermittenszben szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris (CV) események előfordulása 2-4-szeresére nő, ha az ADI <0,9. A vizsgálatok szerint a Doppler-index az aszimptomatikus aterotrombózis számára szenzitív marker: 0,8 alatti Doppler-index a perifériás érbetegség mellett a globális aterotrombózis érzékeny mutatója.

Kornitzer és mtsa 10 éves utánkövetéses vizsgálata során 2000 aszimptomatikus, középkorú, aktív dolgozó egyén vizsgálata alapján igazolta, hogy az ADI ≤ 0,9 a koronária- és a kardiovaszkuláris halálozás független rizikófaktora. Criqi és mtsai azoknál a betegeknél, akiknek az ADI csökkenése alapján diagnosztizálták a perifériás érszűkületet, a kardiovaszkuláris mortalitás relatív rizikója emelkedett. A relatív rizikó emelkedése nagy volt abban az esetben is, ha kizárták az elemzésből azokat a betegeket, akiknek a bevételkor már ismert volt CV betegségük (3. ábra).

betegek PAD-val (%)

60

Rotterdam Study (ABI<0,9, N=7715) San Diego Study (N=613)

50 40 30 20 10 0

55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89

életkor (év)

3. ábra.

53

A HOPE vizsgálat alvizsgálata (Heart Outcomes Prevention Evaluation) szoros összefüggést talált a CV események előfordulásának gyakorisága és a Doppler-index (DI) között. Alacsonyabb DI esetén szignifikánsan gyakoribb volt a CV események előfordulása. A legmagasabb CV halálozás a tünetekkel járó PAD esetén volt igazolható.

Az európai kardiovaszkuláris prevenciós ajánlás alapján 1. minden PAD beteg a nagy CV rizikójú osztályba tartozik, hiszen igazolt az aterotrombotikus betegség, 2. a PAD a nagy CV rizikóba tartozik, függetlenül attól, hogy a betegség klinikai tünetekkel jár vagy aszimptomatikus, 3. a nagy CV rizikójú osztályba tartozik az az aszimptomatikus egyén, akinek a DI <0,9, 4. igen nagy CV rizikójú csoportba kerül az a PAD-os beteg, aki dohányzik; ha diabétesz mellitusza van vagy metabolikus szindróma igazolható; illetve, ha akut koronária szindróma miatt állt kezelés alatt.

A boka/kar index mérése ma is alapvető módszere a perifériás érbetegség megállapításának, tünetmentes stádiumban is. A boka/kar index (ankle/brachial index, ABI) a boka magasságában, ill. a felkaron mért szisztolés vérnyomás hányadosa. A folyamatos hullámú (CW) Doppler-készülékkel végzett egyszerű vizsgálat az alapja a PAD diagnosztikájának. Az ABI normál értéke fekvő helyzetű betegben 1,0-1,3; kórosnak tekintjük, ha az index ≤ 0,9. Az ABI értékének csökkenése korrelációt mutat a betegség progressziójával, ill. klinikai stádiumaival. Az ABI szenzitivitása és specificitása a PAD megállapítására igen magas, 50%-os szűkület esetén meghaladja a 90%-ot. Az ABI meghatározás két szempontból is kiemelhető az egyéb non-invazív eljárások közül. Egyrészt alkalmas a még tünetmentes betegség felismerésére (általában 0,75-0,9 közötti érték), másrészt, mivel az ateroszklerotikus elváltozások hemodinamikai változást csak 50-70%-os lumenredukció felett okoznak, az ABI kóros értéke – ellentétben carotis IMT, artéria rugalmasság, ill. endoteldiszfunkció vizsgálat kóros eredményével – egyúttal már előrehaladott betegséget igazol.

Az ABI jelentősége, a PAD diagnosztikája mellett az epidemiológiai vizsgálatok alapján bizonyított prognosztikai értéke. A 0,9 alatti ABI érték a fokozott CV morbiditás és mortalitás egyértelmű kockázati tényezőjének bizonyult, korábban ismert CV betegséggel nem rendelkező egyénekben.

Az ÉRV vizsgálat célja éppen ezeknek az evidenciák alapján került meghatározásra.

A Magyar Hypertonia Társaság az EGIS Gyógyszergyár Nyrt. támogatásával útjára indította az EReink Védelmében (ÉRV) programot, a tünetmentes perifériás érbetegek felderítésére és a körükben tapasztalható megdöbbentő szív- és érrendszeri halálozási arány csökkentésére. A program célja, hogy a tünetmentes perifériás érbetegek felderítésével és kezelésével hatékonyan csökkentse a magyarországi szív- és érrendszeri halálozást, másrészt, a program 5 éve alatt információkat gyűjtsön az érszűkületes betegek megfelelő gondozásáról, illetve az azzal járó előnyökről. A programba válogatás nélkül kerültek be hypertonás betegek.

A két évvel később indított „ÉRV Regiszter” program célja, hogy a szakértők valós képet kapjanak a Magyarországon lévő perifériás érbetegek számáról, arányáról, és valódi egészségi állapotáról. A regiszterbe olyan egyének kerültek, akik a veszélyeztetett csoportokba tartoztak.

Az ÉRV programba 55 centrumban 2007. április 1. és 2008. szeptember 30. között 21 892, 50-75 év közötti hipertóniás egyén került. Átlagéletkoruk 61 év volt. Az ÉRV Programban 14,4%-ban, míg a Regiszterben 19,3%-ban volt kimutatható alsó végtagi érszűkület.

54

CV halál 5 éves incidenciája %*

A betegek 11%-ában AMI, 4,8%-ában stroke, 41%-ában diabétesz mellitusz és 33,6%-ában HLP szerepelt az anamnézisben. A betegek 19%-a dohányzott. A vizsgált egyének 8,1%-ának volt 2% alatt a SCORE értéke. 11,1%-ának alacsony: 2-4% között, közepes rizikó volt 16,3% és magas rizikó volt 26%-ban.

A Szent István Kórház I. Belosztályán lévő ÉRV vizsgáló központban 836 egyént regisztráltunk, akik közül igen sokan, 54%-ban dohányoztak. A betegek 24%-ának volt cukorbetegsége, ezen kívül 3%-uknak stroke, és 15%-uknak AMI szerepelt az anamnézisében.

Az ÉRV Programban a hagyományos szív- és érrendszeri rizikóbecsléssel (SCORE) alacsony vagy közepes rizikójúnak vélt betegek 12-16%-ánál fordult elő kóros boka/kar index, míg a magas rizikójúak esetében a betegek 30%-ánál.

Ennek az eredménynek a fontosságát az adja, hogy azon közepes rizikójú egyének, akiknél a Doppler-index kóros volt, valójában a magas rizikójú csoporthoz tartoznak. Ez a megállapítás a Doppler-vizsgálat, mint non-invazív markervizsgálat eredménye alapján igazolódott.

30

20

10

0

>1,1 1,1-1,01 1,0-0,91 0,9-0,71 <0,7

4. ábra. Edinburgh study - 1600 beteg, 55-74 év között

55

Irodalom 1. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348, 1329-1339.

2. Bhatt, D.L. és mtsai. REACH Investigation: Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session; March 8, 2005, Orlando, FL. Abstract 1127-1196.

3. Kannel, W.B.: The demographics of claudication and the aging of the American population. Vasc.

Med., 1996, 1, 60-64.

4. Kannel, W.B. és mtsai: Intermittent claudication: incidence in the Framingham Study. Circulation, 1970, 41, 875-883.

5. Fowkes, F.G. és mtsai: Edinburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int. J. Epidemiol., 1991, 20, 384-392.

6. Meijer, W.T. és mtsai: Peripheral arterial disease in the elderly: The Rotterdam Study. Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18 (2), 185-192.

7. Hirsch, A.T. és mtsai: Peripheral arterial disease detection, awareness and treatment in primary care. JAMA, 2001, 286, 1317-1326.

8. Leng, G.C., Fowkes, F.G.R., Lee, A.J. és mtsai: Use of ankle brachial pressure index to predict cardiovascular events and death: a cohort study. Br. Med. J., 1996, 313, 1440-1444.

9. Kornitzer, M., Dramaix, M., Sobolski, J. és mtsai: Ankle-arm pressure index in asymptomatic middle aged males: an independent predictor of ten year coronary heart disease mortality.

Angiology, 1995, 46, 211-219.

10. Criqui, M.H., Langer, R.D., Fronek, A. és mtsai: Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N. Engl. J. Med., 1992, 326, 381-386.

11. Ostergren, J., Sleight, P., Dagenais, G. and HOPE study investigators: Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur. Heart J., 2004, 25 (1), 17-22.

12. Inoue, T., Node, K.: Vascular failure: A new clinical entity for vascular disease. J. Hypertens., 2006, 24 (11), 2121-2130. Review.

13. Kannel, W.B. és mtsai: Update on some epidemiological features of intermittent claudication: the Framingham study. J. Am. Geriatr. Soc., 1985, 33, 13-18.

14. Meijer, W.T. és mtsai: Peripheral arterial disease in the elderly: The Rotterdam Study. Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18 (2), 185-192.

15. Fowkes, F.G. és mtsai: Smoking, lipids, glucose intolerance and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischaemic heart disease in the Edinburgh Artery Study.

Am. J. Epidemiol., 1992, 135, 331-340.

16. Price, J.F. és mtsai: Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in the development of peripheral arterial disease and coronary artery disease: Edinburgh Artery Study. Eur. Heart J., 1999, 20, 344-353.

17. Steven, P. és mtsai: Peripheral Arterial Disease in Patients With Diabetes JACC, 2006, 47, 921-929.

18. Murabito, és mtsai: Intermittent claudication. A risk profile from the Framingham Heart Study.

Circulation, 1997, 96, 44-49.

19. Newman, A.B. és mtsai: Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Circulation, 1993, 88, 837-845.

20. Newman, A.B. és mtsai: Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Circulation, 1993, 88, 837-845.

56

A RE-LY-tól a RELY-ABLE vizsgálatig, avagy hogyan változhat meg a klinikai gyakorlat a pitvarfibrilláció antikoaguláns kezelésében Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest

A pitvarfibrilláció előfordulása az összpopulációban 1-2%, az életkorral emel­kedik, és a 80 év felettiek között eléri a 10%-ot. Az életkor általános emelke­désével így a fejlett országokban egyre nagyobb jelentősége van a pitvarfib­rillációnak és az általa okozott szövődményeknek. Hatványozottabban nő ugyanis az idősebb populációban az iszkémiás, azaz az embóliából eredő stroke-ok száma is. Az 55 év alattiak között a stroke-rizikója (nonvalvuláris pitvar­fibrillációban) csak évi 0, 1%, 60 év felett 3,8%, de 80 év felett már 10% és a 80-90 év közöttiekben 30%. Az alvadásgátló gyógyszeres kezelés sikere egyértelmű, hiszen a kezeletlenekhez képest kb. 70%-kal csökkenti a stroke előfordulását. A kezelés meghatározását segítik a stroke-ot, illetve a vérzéses rizikót meghatározó algoritmusok.

A stroke-rizikót a CHADS2 betűszó segíti megítélni (1. és 2. ábra), ahol C=congestiv, balkamra-elégtelenség, H=hipertónia, A= életkor (75 év felett), D= diabétesz és S= korábbi stroke vagy TIA. Valamen�nyi felsorolt faktor pontértéke 1 pont, a stroke-é azonban 2, mert ez az előzmény a többinél is jobban növeli a stroke (újabb stroke) rizikóját. Ha a felsoroltak közül egyetlen faktor sincs egy betegben, akkor oly kicsi a kockázat, hogy nem kell antikoagulálni. 1 faktor esetén akár aszpirin prevenció is elegendő, de 2-nél több rizikófaktor már alvadásgátló kezelést tesz szükségessé.

A legújabb, 2012-ben frissített ESC irányelv a CHADS2 kiegészített változatát, a CHA2DS2-VASc pontrendszert alkalmazza a stroke- és tromboembólia-rizikó megállapítására (3. ábra). A kissé bonyolultabb, de kellőképpen validált CHA2DS2-VASc kockázatbecslő rendszer alkalmazásával csökken az esetenként terápiás dilemmát (ASA vs. kumarin) okozó alacsony (CHADS2=0) vagy mérsékelt (CHADS2=1) tromboembólia kockázatú betegek száma, a nagy kockázatúaké (≥2) viszont növekszik.

A CHA2DS2-VASc az érbetegségeket (1 pont) és a beteg nemét (nők: 1 pont) is magában foglalja, és különbséget tesz a 65–75 éves (1 pont) és a 75 év feletti életkor (2 pont) között.

• Congestiv

szívelégtelenség • Hipertónia

• Életkor > 75 (Age) • Diabétesz mellitusz • Stroke v. TIA az anamnézisben

+1 +1 +1 +1

Rizikócsoport

Pontszám

Alacsony

0

Közepes

1

Nagy

≥2

+2

• 1 v. 2 pontot kell adni a fenti rizikófaktorok mindegyikéért • A stroke riizikóját az összesített pontszám határozza meg • CHADS2 nem vesz figyelembe minden kockázati tényezőt: ezért a stroke- rizikó alulértékelt lehet

Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008

1. ábra. CHADS2 kockázat-besorolás a stroke megelőzésére pitvarfibrilláló betegekben 58

Stroke arány / 100 betegév antithrombotikus terápia nélkül -

20 18 16 14 12 10 86420-

0

1

2

Gage et al, 2001

3 4 CHADS2 score

5

6

2. ábra. A CHADS2 score összefüggésben van a stroke arányával Rizikó faktor

Pontszám

Congestiv szívelégtelenség/ BK diszfunkció

+1

Hipertónia

+1

Age ≥75 years

+2

Diabétesz mellitusz

+1

Stroke/TIA/TE

+2

Vaszkuláris betegség (MI, aortic plaque, PAD)*

+1

65–74 év közötti életkor ( Age)

+1

Sex category (női nem)

+1

Összpontszám Lip et al, 2010

Range 0-9

Score: 0 = alacsony kockázat; 1 = iközepes kockázat; ≥2 = magas kockázat

3. ábra. CHA2DS2-VASc score: meghatározás Az antikoagulált betegek vérzésveszélyét – az Európai Kardiológus Társaság legújabb ajánlása szerint – a HAS-BLED akronim summázza (4. ábra). Ebben H=hipertónia (>160 Hgmm) , A= abnormális májfunkció és/vagy vesefunkció (mindegyik 1-1 pont), S= Stroke/TIA B= bleeding (azaz korábbi vérzés), L= labilis INR (azaz a rendszeres laborellenőrzések során jelentősen ingadozó, gyakran a vérzés irányába mutató alvadási értékek), E=elderly (azaz 65 év feletti kor), D=drugs/alkohol (vérzést fokozó egyéb gyógyszerek szedése, ill. hetente 8 italnál több alkoholfogyasztás).

Klinikai jellemzők Hypertónia (SBP >160 mmHg) Abnormális vese- v. májfunkció

1 1+1

Stroke

1

Bleeding (vérzés)

1

Labilis INR értékek

1

Elderly (életkor>65 év)

1

Drugs (gyógyszerek) v. alkohol Pisters et al, 2010

Pontszám

Összpontszám

1+1 Range 0-9

4. ábra. HAS-BLED vérzési kockázat score: meghatározás 59

Az antikoaguláns kezelésben nem részesülő, pitvarfibrillációban szenvedő betegek éves stroke-rizikója 4,5%, amelyet a terápiás dózisú warfarin terápia 1,4%-ra csökkent (number needed to treat – NNT = 32). A terápiás tartományú K-vitamin antagonista kezeléssel nemcsak a stroke rizikója csökken szignifi­ kánsan, hanem a stroke mortalitása és súlyossága is. Eddig a hazai gyakorlat is a kumarin származékok használata volt pitvarfibrillációban a stroke megelőzé­sében.

A warfarin kezelésnek számos hátránya ismert: • Szűk terápiás tartomány. Az INR értéknek 2-3 között kell lenni a pitvarfibrilláló betegeknél.

• Megjósolhatatlan farmakológia.

• Gyakori monitorozás szükséges. o Ha az INR érték a terápiás szint alatt van, a kezelés hatástalan, és trombózis kialakulása gyakoribbá válik. o Ha az INR a terápiás érték felett van, akkor megnő a minor és a major vérzések előfordulásának valószínűsége.

• A jól tervezett, és ellenőrzött klinikai vizsgálatokban is terápiás tartományban töltött idő (TTR) 60% alatt van, amely a klinikai gyakorlatban jelentősen alacsonyabb érték. Ezen paraméter a véralvadásgátló kezeléssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok egyik fontos mérőszáma, amely a dabigatran hatását vizsgáló RE-LY-tanulmányban a való élethez viszonyítva kellően magas volt (TTR átlagérték 64%, TTR median 67%) • A kumarin kezelést jelentősen befolyásolja számos étel fogyasztása. Befolyásolják egyes gyógyszerek is.

• A parenteriális kezelésről való áttérés esetén több napos átfedő kezelés szükséges.

• A bőrnekrózis előfordulása nem ritka szövődmény.

• A kumarin származékok teratogén hatásúak.

Mindezek miatt felmerült az igény egy hatékony, biztonságos és egyszerűen alkalmazható antikoaguláns gyógyszer iránt, amely a K-vitamin antagonis­tákéval legalább egyenértékű hatást fejt ki alacsony vérzéskockázat mellett, szájon át adható, biológiai hasznosulása és farmakokinetikája csak kismértékben változó, nincs jelentős kölcsönhatása más szerekkel, kevés a mellékhatása, és nem igényel folyamatos laboratóriumi monitorozást.

Az új alvadásgátló szerek kétféleképpen hatnak, egy részük a Xa alvadási faktort gátolja (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), a dabigatran pedig közvetlenül a trombint (IIa-faktor), a plazmatikus alvadás effektor molekuláját gátolja koncentráció függően, kompetitíven és reverzibilisen.

A dabigatran-etexilát prodrug, amely orális adást követően gyorsan hidrolizálódik aktív dabigatranná, a csúcs plazmakoncentrációt 0,5-2 órával a bevétel után eléri, a terminális féléletideje 12-17 óra. A 80%-ban a vesén keresztül választódik ki. Mivel a citokróm-P450-rendszer nem vesz részt metabolizmusában, indukció vagy gátlás hatásaival nem kell számolnunk, és a gyógyszerkölcsönhatások sem számottevőek. A stabil farmakokinetikai és farmakodinámiás hatások lehetővé teszik fix orális dózisban történő adagolását a véralvadásgátló hatás monitorozása nélkül. Fix dózisban adható, életkortól függetlenül.

Extrém testsúly esetén a rendelkezésre álló adatok egyelőre még limitáltak. Súlyos vesekárosodás esetén, ha a – kreatinin clearance <15 ml/perc – adása ellenjavallt. 15-30 ml/perc tartományba eső kreatinin clearance esetén az ajánlott dózis 2×75 mg, efeletti kreatinin clearance érték esetén 2×150 mg naponta. Ellentétben a K-vitamin antagonistákkal, adása nem igényel rendszeres laboratóriumi monitorozást, az INR-t nem befolyásolja, de az aktivált parciális tromboplasztin idő (PPT), a trombinidő (TI) és az ecarin alvadási idő (ECT) mérésével következtetni lehet az antikoaguláns hatás mértékére.

60

A dabigatran előnyei: • Szájon át adható.

• Farmakokinetikája megjósolható.

• Kezdeti hatása gyors: 0,5-2 óra.

• Nem szükséges átfedő parenteriális kezelés.

• Hatásos és biztonságos.

• Monitorozás nem szükséges.

• Nem okoz trombocitopéniát.

• Nem okoz warfarin tipusú bőrnekrózist.

Hátrányai: • Gasztrointesztinális intolerancia; diszpepsziát okozhat, amelyet a megfelelő étkezés megakadályozhat.

• Nem adható 15 mmol/l kreatinin clearance alatt.

• Terheseknél és gyermekeknél hatása egyelőre nem ismert.

• Napi kétszeri a dózisa.

• Nem ismert antidotuma.

• Magas az ára (a kezelés ára magas, de a RELY vizsgálat során elvégzett költséghatékonysági vizsgálat alapján megállapítható volt, hogy a kezelés költséghatékony. A kumarin kezelés ára olcsó, de abba nincs beleszámítva a gyakori monitorozás, a legkisebb beavatkozás során szükséges átfedő kezelés, ismételt gyógyszerbeállítás és a szövődmények kezelése. ) A dabigatrannak nincs specifikus antidotuma, a szer felezési ideje 12-17 óra. Súlyos vérzés esetén friss fagyasztott plazma, vértranszfúzió (vvt-massza) vagy sebészeti kezelés jön szóba.

▌▌Klinikai evidencia: a RE-LY vizsgálat A dabigatrant egy nagy, randomizált, nyílt besorolású vizsgálat (RE-LY) értékelte, amelyben az új szert warfarinnal (INR 2,0-3,0 között) hasonlították össze 18113 nonvalvuláris PF-es betegen. A dabigatrant fix dózisban kapták a betegek, laboratóriumi monitorozás nélkül. A résztvevőknek legalább egy strokerizikófaktorral kellett rendelkezniük: korábbi stroke, TIA vagy szisztémás embolizáció, csökkent LVEF (<40%) vagy NYHA II. std., hipertónia, 75 évnél idősebb életkor vagy 64-74 év + diabétesz mellitusz vagy koronariábetegség. A RE-LY vizsgálat kizárási kritériumai a következők voltak: műbillentyű, jelentős valvuláris szívbetegség, friss stroke, nem régi vagy tervezett sebészeti műtét, vérzési rendellenességek, kontrollálatlan hipertónia, tervezett PF-abláció, reverzíbilis okból kialakult PF, súlyos vesediszfunkció (kreatinin clearance < 30 ml/min), aktív májbetegség és terhesség. A dabigatran két dózisát (110 mg és 150 mg kétszer naponta) vizsgálták. Az átlagéletkor 71 év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a betegek mintegy felének volt korábbi, hosszú időtartamú K-vitamin antagonista kezelése, az átlagos CHADS2 arányszám 2,1 volt. A vizsgálat primer végpontja az összes stroke vagy szisztémás embolizáció voltak, a biztonságossági szempontok között a vérzések, májfunkciós rendellenességek és más adverz események szerepeltek.

A RE-LY vizsgálat eredményeit 2009-ben publikálták. A primer végpont (stroke /iszkémiás vagy hemorragiás/ vagy szisztémás embolizáció) előfordulása 1,71%/év volt a warfarin betegcsoportban.

A dabigatran etexilát (2x150 mg/nap) 34%-kal, 1,11%/év-re (p<0,001) csökkentette ennek gyakoriságát, ugyanakkor nem növekedett a jelentős vérzések száma. A dabigatran etexilát (2x110 mg/nap) szintén csökkentette a stroke vagy a szisztémás embolizáció gyakoriságát (1,54%/év) (ami nem bizonyult inferiornak a warfarinhoz képest: p<0,001), ebben a dózisban ugyanakkor 20%-kal csökkent a warfarinhoz képest a jelentős vérzések gyakorisága (p=0,003). A jelentős vérzések gyakorisága 3,57%/ év volt a warfarin csoportban, míg 3,32%/év a 2x150 mg/nap dabigatran (p=0,32), illetve 2,87%/év a 2x110 mg/nap dabigatran (p=0,003) kezelés mellett.

61

A warfarin csoportban az INR értékek az esetek 64%-ában a terápiás tartományban voltak.

Biztonságossági szempontból mindkét dózis csökkentette az életveszélyes, az intrakraniális és az összvérzés számokat, beleértve az alacsonyabb intracerebralis vérzések gyakoriságot mindkét dabigatran dózis esetében (warfarin csoportban: 0,38%/év, dabigatran 2x110 mg/nap: 0,12%/év [p<0,001], dabigatran 2x150 mg/nap: 0,10%/év [(p<0,001]. A diszpepszia mindkét dabigatran adag mellett gyakrabban fordult elő (2x110 mg/nap: 11,8%, 2x150 mg/nap: 11,3%), mint a warfarint szedők esetében (5,8%). A RE-LY vizsgálatban a dabigatran nem okozott májkárosodást. A gyógyszeres kezelés abbahagyá­sának aránya kicsit magasabb volt a dabigatran betegcsoportban. A mortalitás tekintetében nem volt különbség a két betegcsoportban. Egyik dabigatran dózis sem bizonyult non-inferiornak a warfarinhoz képest a primer végpont tekintetében. Emellett a dabigatran 2x150 mg/nap adagban jobb volt, mint a warfarin a primer végpont tekintetében, a 2x110 mg/nap dózis pedig jobb volt, mint a warfarin a jelentős vérzéseket illetően.

A vizsgálat alapján megállapítható volt: •

•

• • •

A naponta kétszer adott 110 mg dabigatrán ugyanolyan hatásos (noninferior) a tromboembóliás prevenciót tekintve pitvarfibrilláló betegek esetében, mint a warfarin (p<0,001).

A naponta kétszer alkalmazott 150 mg dabigatrán hatásosabb (superior) volt a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában, mint a warfarin). 35 százalékkal csökkent a stroke vagy szisztémás embolizáció kockázata a warfarinhoz képest (p<0,001).

A fenyegető intrakraniális vérzések relatív rizikója 59 %-kal volt alacsonyabb, mint a warfarinal jól kezelt betegek kontroll csoportjában.

Emellett a készítmény szignifikáns, 25 %-os relatív rizikócsökkenést eredményezett az iszkémiás és 74 %-os kockázatcsökkenést a vérzéses stroke tekintetében.

Mindkét dózisú dabigatrán kezelés mellett alacsonyabb volt a halálozás, mint warfarin terápia esetén pitvarfibrilláló betegekben.

A RE-LY vizsgálatnak köszönhetően ez a kezelés ma már világszerte – többek között Magyarországon is - elérhető a betegek számára.

▌▌RELY-ABLE 2012-ben publikálták RELY-ABLE tanulmányt, amely a RE-LY terápiában résztvevő betegek utánkövetéses vizsgálata volt. A vizsgálat célja annak eldöntése volt, hogy a dabigatran kezelés tartós előnye a 4 éves utánkövetés során is megmarad-e.

A nemzetközi, multicentrikus RELY-ABLE® vizsgálatban 5851, Pradaxa® (dabigatran) kezelést kapó beteget követtek a RE-LY® vizsgálat befejezése után. A kezelésbe vont betegek továbbra is azt a dabigatran dózist kapták, amit korábban a RE-LY vizsgálatban. Az elsődleges végpontok a major iszkémiás és vérzéses események előfordulása volt, valamint a halál és a nettó klinikai hatás (minden major iszkémiás, vérzéses vagy halállal végződő esemény). A RELY-ABLE® vizsgálat eredményei alátámasztják a kezelési dózisok hosszú távú előnyeit és biztonságosságát a dabigatrán több mint 4 éves alkalmazása során is.”

62

A vizsgálat során az alábbi eredmények születtek: Esemény

Dabigatran 150 mg (%/y)

Dabigatran 110 mg (%/y)

HR (95%CI)

Stroke/szisztémiás embólia

1,46

1,60

0,91 (0,69–1,20)

Major vérzések

3,74

2,99

1,26 (1,04–1,53)

Intrakraniális vérzés

0,33

0,25

1,31 (0,68–2,51)

Halál

3,02

3,10

0,97(0,80–1,19)

Stroke, szisztémiás embólia, MI, pulmonális embólia , major vérzés vagy halál

7,36

6,89

1,07 (0,94–1,22)

A vizsgálat megmutatta, hogy a kezelés agyi védelemben nyújtott pozitív hatása 4 év után is fennáll, és a szisztémás embolizáció valamint vérzéses szövődmé­nyek alacsony gyakorisága is megfelel a korábbi eredményeknek. A RE-LY és a RELY-ABLE vizsgálatok együttes adatai (5., 6. és 7. ábra) több mint négy évnyi betegtapasz­talatnak felelnek meg, és bármely modern szájon át szedhető véralvadásgátlót gyógyszert figyelembe véve idáig a legátfogóbb értékelést nyújtják pitvar­fibrilláció okozta stroke megelőzésében.

5. ábra. Major vérzések RE-LY + RELY-ABLE periódus

63

6. ábra. RE-LY + RELY-ABLE: Összes dabigatran beteg

7. ábra. Összes mortalitás: RE-LY + RELY-ABLE Az eredmények megjelenését követően megváltoztak a nemzetközi ajánlások a non-valvuláris pitvarfibrillatió antikoaguláns kezelésével kapcsolatban: 1. Napi 2×150 mg dabigatran alkalmazása javasolt non-valvuláris pitvar­fib­rilláció esetén, ha a CHA2DS2-VASc score ≥2 (I A evidencia).

2. Ha a vérzéses rizikó, az életkor magas, közepes súlyosságú veseelégtelenség áll fenn, vagy a beteg P-glükoprotein gátló hatású egyidejű gyógyszeres kezelésben részesül, a dózis csökkentése szükséges (2×110 mg).

3. Alacsonyabb trombotikus rizikó (CHA2DS2-VASc=1) mellett is mérlegelendő alkalmazása, alacsony vérzéses rizikó és a beteg preferenciája esetén (IIa A evidencia).

4. Indokolt olyan betegek kezelése, akik korábban a fenti okok miatt ASA-kezelésben részesültek, és CHA2DS2-VASc score-juk 1-nél magasabb. További betegcsoportot jelenthetnek azok, akik a warfarin kezelés hatását befolyásoló gyógyszeres kezelésben részesülnek (INR-ingadozás), vagy vérzéses rizikójuk magas, különös tekintettel a korábbi intrakraniális vérzésre.

64

A kezelés megkezdése előtt fontos a kreatinin clearance (CrCl) pontos meghatá­rozása a CockcroftGault- formulával. A megfelelő gyógyszerszedési együtt­működés kiemelkedően fontos dabigatran szedése mellett is, mivel a szer féléletideje lényegesen rövidebb a hagyományos orális antikoagulánsokkal összehasonlítva.

Az antikoaguláns kezelés beállítása és folyamatos követése mindig sok gondot okozott a kezelőorvosoknak. A dabigatran kezelés egyszerű, de mivel egy új gyógyszerről van szó, még problémákat okozhat.

Néhány gyakorlati javaslat a dabigatran kezelés beállítására: 1. Hogyan álljunk át K-vitamin antagonistáról dabigatranra? Abba kell hagyni a K-vitamin antagonista adását, és el kell akkor kezdeni a dabigatrant, amikor az INR« 2.

2. Hogyan álljunk át parenteriális készítményről – LMWH is! – dabigat­ranra? A dabigatran adását a következő parenteriális gyógyszeradag beadási idejével azonos időben vagy azt megelőző két órán belül kell elkezdeni.

3. Előfordulhat, hogy dabigatranról kell visszaállítani a beteget kumarinszár­mazékra vagy parenteriális készítményre. Ebben az esetben a további kezelés a vesefunkciótól függ. 50 mmol/l kreatinin clearance felett 3 nappal, 30-50 között 2 nappal, míg 15-30 mmol/l között 1 nappal a dabigatran abbahagyása előtt kell elkezdeni a K-vitamin antagonista kezelést. Parenteriális antikoaguláns adása az utolsó dabigatran dózis után 12 órával kell, hogy történjen.

4. TIA esetén mikor kezdhető el a dabigatran kezelés? Dabigatran kezelés TIA esetén a vérzés kizárását követően azonnal, enyhe stroke esetén 3-5 nappal, közepes súlyosságú esetben 5-7 nappal, súlyos stroke esetén 2 héttel az esemény után kezdhető el.

5. Mit kell tenni tervezett opus esetén? Dabigatran elhagyása esetén figyelembe kell venni a vesefunkciót. Normális érték, átlagos vérzéses rizikójú műtét esetén a gyógyszeres kezelés 24 órás felfüggesztése elegendő. Nagy vérzési kockázat esetén 48 óra javasolt. Beszűkült veseműködés, és/vagy magas vérzéses rizikó esetén ennél hosszabb időre van szükség.

6. Mi a teendő vérzéses szövődmények esetében? Vérzéses szövődmény esetén ugyanazok a módszerek alkalmazandók, mint a K-vitamin anta­gonista kezelés esetén. Javasolt vérzéscsillapítás, fagyasztott plazma adása. A dabigatran dializálható.

* A dabigatran molekula felfedezése, hatásmechanizmusának megismerése után már hosszú idő telt el. Ezalatt számos vizsgálatot végeztek a Pradaxa®-val. Megismertük hatékonyságával és biztonságosságával számos indikációban. A Re-LY és a RE-LY ABLE klinikai vizsgálatok bebizonyították, hogy a gyógyszer rövid és hosszú távon is hatékonyan csökkenti a stroke előfordulását non-valvuláris pitvarfbirillációban, és biztonságos szer is.

65

Irodalom 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Ailings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L, the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361: 1139 –1151.

2. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010;16:3436–3441.

3. del Zoppo GJ, Eliasziw M. New options in anticoagulation for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:952–953.

4. Douketis J, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, Ansell J. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:299–339.

5. Spyropoulos AC, Bauersachs RM, Omran H, Cohen M. Periprocedural bridging therapy in patients receiving chronic oral anticoagulation therapy. Curr Med Res Opin. 2006;22:1109 –1122.

6. Kaatz S, Paje D. Update in bridging anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2011;31:259 –264.

7. Broderick JP, Bonomo JB, Kissela BM, Khoury JC, Moomaw CJ, Alwell K, Woo D, Flaherty ML, Khatri P, Adeoye O, Ferioli S, Kleindorfer DO. Withdrawal of antithrombotic agents and its impact on ischemic stroke occurrence. Stroke. 2011;42:2509–2514.

8. Robinson M, Healey JS, Eikelboom J, Schulman S, Morillo CA, Nair GM, Baranchuk A, Ribaudo MC, Evans G, Connolly SJ, Turpie AG. Post-operative low-molecular-weight heparin bridging is associated with an increase in wound hematoma following surgery for pacemakers and implantable defibrillators. Pacing Clin Electrophysiol. 2009;32:378 –382.

9. Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S, Oldgren J, Themeles E, Wallentin L, Yusuf S. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805–810.

10. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation.

2011;123:1436–1450.

11. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A. Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of antico- agulant activity. Thrombo Haemost. 2010;103:1116–1127.

12. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, singlecentre study. Clin Pharmacokinet. 2010; 49:259 –268.

13. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharma- codynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatrean in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet.

2008;47:47–59.

14. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Roth W, Shakeri-Nejad K. Pharmaco- kinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor are not affected by moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol. 2008;48:1411–1419.

66

Szimpatikus túlsúly: az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertonia közös gyökere Dr. Keresztes Katalin - főorvos, PhD, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest

▌▌Összefoglalás A szimpatikus túlműködés az elhízással és a krónikus veseelégtelenséggel összefüggő hipertónia közös kóroki tényezője, ami a betegség progressziója és a prognózis szempontjából is meghatározó jelentőségű. A progresszió szempontjából kulcsfontosságú a szimpatikus rendszer és a vese kölcsönhatása.

Az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertónia eredményes kezeléséhez nélkülözhetetlen a szimpatikus túlsúly mérséklése. A szimpatikus tónust csökkentő kezelés a prognózis szempontjából is meghatározó, mivel a szimpatikus túlsúly a hirtelen szívhalál független kockázati tényezője. A szimpatikus tónus nem-gyógyszeres és gyógyszeres kezeléssel is csökkenthető. A gyógyszeres kezelési lehetőségek közül kevéssé ismert a statinok centrális szimpatikus tónust csökkentő hatása. Kiemelendő, hogy a centrális és renális szimpatikus aktivitást csökkentő rilmenidin a hatékony vérnyomáscsökkentésen túl a fokozott kardiovaszkuláris kockázat és a kedvezőtlen anyagcsere-eltérések szempontjából is nagyon kedvező hatású. A prognózis szempontjából meghatározó jelentőségű, hogy a rilmenidin csökkenti a balkamra-hipertrófiát, fokozza a baroreflex-érzékenységet, csökkenti a vérnyomás variabilitást és mérsékli a szívfrekvencia variabilitás beszűkülését.

* A hipertónia jelenleg a felnőtt lakosság kb. 25 %-át, míg a középkorú elhízott népesség 40-50 %-át érinti (1). Az elhízás világméterű, járványszerű terjedése miatt 2025-re a hypertonia gyakorisága a felnőtt lakosságban 30 %-ra nőhet, ami világszerte kb. 1,56 milliárd hipertóniában szenvedő beteget jelent (2) . A Framingham tanulmány eredményei szerint 30 kg/m2 feletti testtömeg-index esetén másfélszeres a kontrollálatlan szisztolés vérnyomás kockázata a 25 kg/m2 alatti testtömeg-indexű személyekhez képest; a rezisztens hipertóniára pedig jellemző a 32 kg/m2 feletti testtömeg-index (3). Az elhízás, a hipertónia és a szimpatikus túlsúly közötti összefüggésre a Tecumsech vizsgálat eredményei már évtizedekkel ezelőtt felhívták a figyelmet; az elhízásban észlelhető fokozott renális szimpatikus aktivitás jelentőségét azonban mindmáig alábecsülték (4). Elhízásban jellemző az izomzatot és a vesét ellátó szimpatikus rostok tónusfokozódása. A szimpatikus túlsúly szempontjából meghatározó az elhízás típusa; a szimpatikus aktivitás fokozódása csak a hasra lokalizálódó, viszcerális zsírszövet felszaporodással járó elhízásban jellemző (5).

A szimpatikus túlsúly a krónikus veseelégtelenséggel összefüggő hipertónia kialakulásában is meghatározó szerepet játszik; a vesebetegség progressziójában és prognózisában betöltött jelentőségére azonban csak a közelmúltban derült fény (6).

68

▌▌Az elhízást jellemző szimpatikus túlsúly patomechanizmusa Az elhízás több neurohumorális tényezőn keresztül vezet a szimpatikus rendszer túlműködéséhez. A nagy zsír-, és szénhidráttartalmú étkezések közvetlenül aktiválják a centrális és perifériás szimpatikus rendszert, míg a perirenális zsírszaporulat, és következményes vesekompresszió a renális afferens rostok aktivációját eredményezi (4). A humorális tényezők közül kiemelendő a hiperinzulinémia, az emelkedett leptin-, és csökkent adiponektinszint szimpatikus tónust fokozó hatása (7). A szimpatikus aktivitás fokozódása ugyanakkor számos anyagcsere-eltérést - inzulinrezisztenciát és következményes szénhidrát-anyagcsere zavart, diszlipidémiát, és gyakran a húgysav-anyagcsere zavarát eredményezi.

A leptin az adipociták által termelt táplálékfelvételt szabályozó peptid. A leptin a hipotalamuszban található receptorához kötődve csökkenti az étvágyat és a táplálékfelvételt, a szimpatikus aktivitás fokozásán keresztül pedig növeli a barna zsírszövet termogenikus aktivitását. Ugyanakkor a leptin a kardiorenális szimpatikus aktivitást is fokozza. Fiziológiás körülmények között a leptin hipotalamikus étvágy-, és táplálékfelvételt csökkentő, és termogenezist fokozó hatása testsúlycsökkenést eredményez. Elhízásban szelektív (az anorexikus és termogenikus hatásokat érintő) leptinrezisztencia észlelhető, ami hiperleptinémiát eredményez. Megtartott ugyanakkor a leptin kardiorenális szimpatikus aktivitást fokozó hatása, ami az elhízással összefüggő hipertónia fontos kóroki tényezője (4). Túlsúlyos férfiakban a renális szimpatikus aktivitás mértéke egyértelmű összefüggésben van a leptinszinttel (8). A növekvő testtömeg index és a vérnyomás emelkedése közötti összefüggés 50-60%-ban a hiperleptinémiával magyarázható (9).

Az adipociták által termelt adiponektin ugyancsak szerepet játszik a kardiorenális szimpatikus tónus szabályozásában (7, 10). Elhízásban csökkent az adiponektinszint, ami növeli a kardiorenális szimpatikus aktivitást. Az adiponektinnek ezen túl fontos szerepe van a szénhidrát- és lipidanyagcsere szabályozásában: az alacsony adiponektinszint inzulinrezisztenciát, diszlipidémiát és végső soron az ateroszklerózis progresszióját eredményezi. A közelmúltban igazolódott, hogy az alacsony adiponektinszint az iszkémiás szívbetegség független előrejelzője (11).

▌▌A szimpatikus túlsúly és a vese közötti kapcsolat szerepe a hipertonia kialakulásában és progressziójában A szimpatikus túlsúly a vesében a tubuláris nátrium reabszorpció fokozódásához, következményes volumenexpanzióhoz, és ezen keresztül a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Akut szimpatikus blokáddal azonban a szisztémás érellenállás és vérnyomás jelentős csökkenése figyelhető meg, még mielőtt a só-, és víz-háztartásban változások következnének be (12). Mindez arra utal, hogy a vérnyomás szabályozásban elsődleges fontosságú a szimpatikus aktivitás renin-angiotenzin-aldoszteron (RAA) rendszerre kifejtett hatása. A szimpatikus túlsúly a vese béta-adrenoreceptorain keresztül a juxtaglomeruláris sejtekből gyors renin felszabadulást eredményez. Lassúbb, hosszú távú hatásként a szimpatikus túlsúly a zsírsejtek angiotenzinogén termelését is serkenti, amit testsúlycsökkentéssel mérsékelni lehet (13). A szimpatikus túlsúly RAA rendszerre kifejtett hatását az 1. ábra foglalja össze.

69

SNA

SNA

Adipocytes AGT Renin

Kidney

Adrenal

Ang II Aldo

Arteriole Vasculopathy

Hypertension

1. ábra. A szimpatikus túlsúly hatása a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (4) SNA: szimpatikus aktivitás; AGT: angiotenzinogén; Ang II: angiotenzin II; Aldo: aldoszteron A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer túlműködése végső soron fokozott angiotenzin-II és aldoszteron termelést eredményez, amelyek több támadásponton keresztül is károsítják a szív-, és érrendszert. Az angiotenzin közvetlen keringési hatásain túl fokozza a centrális és perifériás szimpatikus tónust.

Az elhízott betegekben gyakori rezisztens hipertónia kialakukásában döntő jelentőségű a renális és centrális szimpatikus rendszer közötti kétirányú, egymást erősítő kapcsolat. A szimpatikus túlsúly a renális efferens rostok aktiválásával a reninszekréció és a nátrium reabszorpció fokozásán túl a vese véráramlás csökkenését és natriuretikus peptid rezisztenciát eredményez. Az utóbbi renális hatások ugyanakkor aktiválják a vese afferens szenzoros rostjait is, ami tovább fokozza a centrális szimpatikus tónust (14) (2. ábra)

2. ábra. A centrális és renális szimpatikus rendszer közötti kapcsolat (14) CNS: központi idegrendszer; RAAS: renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer; RBF: vese véráramlás; BNP: agyi natriuretikus peptid; sym: szimpatikus 70

A centrális és renális szimpatikus rendszer kölcsönhatása egyre inkább a hipertónia okozta szív-érrendszeri károsodások progresszióját eredményezi. A szimpatikus rendszer és a vese közötti kapcsolat terápiás jelentőségét hangsúlyozza, hogy terápiarezisztens hipertóniában a vese szimpatikus rostjainak denervációja 6 hónap alatt a vérnyomás 32/12 Hgmm-es csökkenését eredményezte, míg a kontroll csoportban a vérnyomás nem változott (15).

▌▌A szimpatikus túlsúly jelentősége krónikus veseelégtelenségben A végstádiumú veseelégtelenséget jellemző szimpatikus túlsúly már évtizedek óta ismert, jelentőségét a krónikus veseelégtelenség korai stádiumában azonban csak az elmúlt években ismerték fel (16). A közelmúltban igazolódott, hogy a szimpatikus aktivitás fokozódása a vesebetegség progressziójában, és a krónikus vesebetegséggel összefüggő szív-érrendszeri halálozásban is kiemelkedően fontos szerepet játszik (17). Végstádiumú veseelégtelenségben a fokozott szimpatikus aktivitás kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatásai (3. ábra) közül kiemelendő a koronária vazokonstrikció, a miokardiális oxigénfogyasztás fokozódása, a proarritmogén hatás, valamint a balkamra-hipertrófia és a disztolés diszfunkció (6,18,19).

Mindezek a kedvezőtlen hatások magyarázzák, hogy végstádiumú veseelégtelenségben a szimpatikus túlsúly a prognózis egyik legmegbízhatóbb előrejelzője, ami szoros negatív összefüggést mutat a túléléssel (6).

Vasokonstrikció Balkamra-hipertrófia és diasztolés diszfunkció

Tahikardia

Vaszkuláris simaizomsejt hipertrófia és proliferáció Fokozott szimpatikus aktivitás

Érfalmerevség

Proarritmogén hatás Ateroszklerózis

Endotheldiszfunkció

3. ábra. A szimpatikus túlsúly kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatásai (18) Grassi és munkatársai a közelmúltban igazolták, hogy a szimpatikus aktivitás fokozódása már a veseelégtelenség korai stádiumaiban is kimutatható, és szoros összefüggést mutat a GFR csökkenésével (20).

Eredményeik terápiás konzekvenciája, hogy - a szívelégtelenséghez hasonlóan - már a veseelégtelenség korai szakában is szükség van a szimpatikus tónust csökkentő kezelésre. A korai stádiumban alkalmazott szimpatolítikus kezelés hatékonyságát igazolja, hogy a mikroalbuminuria stádiumában lévő, de még normotoniás diabeteses nephropathiás betegek imidazolin-1 (I-1) receptor agonista kezelése a vérnyomás-csökkenéstől független albuminuria csökkenést eredményez (21). A krónikus veseelégtelenségben észlelt szimpatikus aktivitásfokozódás patomechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de az eddigi vizsgálatok alapján szoros összefüggést mutat az angiotenzin II centrális szimpatikus aktivitást fokozó hatásával, az oxidatív stresszel, és a nitrogén-monoxid szintézis csökkenésével (6, 22).

71

▌▌A szimpatikus tónus csökkentésének lehetőségei Az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertónia eredményes kezeléséhez nélkülözhetetlen a szimpatikus túlsúly mérséklése. A szimpatikus tónus nem-gyógyszeres és gyógyszeres kezeléssel is csökkenthető (4. ábra). A hipertónia életmód-terápiás lehetőségei közül a rendszeres testmozgás (aerob tréning), a testsúlycsökkentés, a dohányzás elhagyása és a stresszhelyzetek mérséklése a szimpatikus aktivitást is hatékonyan csökkenti. A szimpatikus túlsúly nem-gyógyszeres kezelési lehetőségei közül a tartós karotisz baroreflex-stimulációval és a renális szimpatikus denervációval vannak bíztató eredmények (16,23,24). Az utóbbi technikák különösen hatékonynak bizonyultak a terápiarezisztens hipertónia kezelésében (15,25,26).

Centrális szimpatolitikum Aerob tréning

Nitrogénoxid Statinok

Fogyás Folyamatos karotisz baroreflex stimuláció Renális denerváció

Stressz csökkentés Mély agyterületi stimuláció

Izom szimpatikus idegi aktivitás (MSNA)

Vérnyomás

4. ábra. A szimpatikus tónus csökkentésének lehetőségei (23, 24) Az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertónia gyógyszeres kezelésekor is nagyon fontos szempont, hogy a választott szer mérsékelje a szimpatikus rendszer túlműködését. Az elhízottak hipertóniájának kezelésekor kiemelendő, hogy a szimpatikus aktivitás gátlása elhízottakban jobban csökkenti a vérnyomást, mint normál súlyúakban. Ebből a szempontból az ACE-gátlók, az angiotenzin1-receptor-blokkolók (ARB), a perifériásan ható alfa-blokkolók és a spironolakton is kedvező hatású.

A szimpatikus tónust ugyancsak csökkentő béta-blokkolók közül elhízásban az anyagcsere-eltérések szempontjából is kedvező vazodilatátor hatású szerek választandók. A gyógyszeres kezelési lehetőségek közül kevéssé ismert, hogy a statinok a nitrogén-monoxid termelés serkentésével a centrális és renalis szimpatikus tónust egyaránt csökkentik (23).

A fokozott szimpatikus aktivitás centrálisan is gátolható, de a centrálisan ható első generációs vegyületek kedvezőtlen mellékhatás-profiljuk miatt háttérbe szorultak. A második generációs vegyületek közül az I-1 receptor agonista rilmenidin a centrális hatás mellett a vese I-1 receptorainak aktiválásával a renális szimpatikus tónust is csökkenti, és ezzel mérsékli a centrális és renális szimpatikus rendszer egymást erősítő hatását. A rilmenidin a hatékony vérnyomás-csökkentésen túl a szimpatikus túlsúllyal összefüggő fokozott kardiovaszkuláris kockázat és az elhízással járó anyagcsere-eltérések szempontjából is nagyon kedvező hatású (27). A rilmenidin centrális és renális hatásait az 5. ábra foglalja össze.

72

Csökken a szimpatikus túlsúly l1

Csökken a szív szimpatikus tónusa

Csökken a renin szekréció idegi stimulálása l1

Csökken a renális szimpatikus tónus

Csökken a Na+/H2O túlterhelés

Csökken a vazokonstrikció RAAS Csökken a renin szekréció

5. ábra. A rilmenidin (Tenaxum) centrális és renális hatásai

▌▌A rilmenidin kedvező hatásai az elhízással és veseelégtelenséggel társuló hipertonia kezelésében A közelmúltban számos hazai és nemzetközi vizsgálat is bizonyította a rilmenidin kedvező hatását az elhízott hipertóniás betegek kezelésében. Simonyi és munkatársai elhízott, addig kezeletlen enyhe vagy középsúlyos hipertóniás betegek 3 hónapos rilmenidin monoterápiáját követően mind az eseti, mind a 24 órás szisztolés és diasztolés átlagvérnyomás jelentős csökkenését észlelték. A prognózis szempontjából kiemelendő, hogy a rilmenidin kezelés hatására a szívfrekvencia és a pulzusnyomás is szignifikánsan csökkent, miközben a diurnális indexek jelentősen nőttek; a non-dipperek nagyobbrészt dipperekké váltak. A kezelés során kedvezően alakultak a metabolikus paraméterek: az össz-koleszterin, az LDLkoleszterin, a triglicerid, a húgysav és az éhomi vércukor csökkenése mellett a HDL-koleszterin szint növekedését tapasztalták (28). Metabolikus szindrómás betegekben Yildiz és munkatársai is igazolták, hogy a szénhidrát anyagcserére kifejtett kedvező hatáson túl a rilmenidin csökkenti az össz-koleszterin, az LDL-koleszterin és a triglicerid szintet, miközben emeli a HDL-koleszterin értékét (29).

Elhízott hipertóniás betegeknél azonos mértékű vérnyomáscsökkenés mellett a rilmenidin az atenololhoz és a kiindulási értékekhez képest is jelentősen javította a sejtek inzulin érzékenységét, csökkentette a triglicerid, és emelte a HDL-koleszterin szintet. A kedvező anyagcserehatások mellett a rilmenidin kezelés hatására az endothel eredetű vazodilatáció javulását, a balkamra hipertrófia regresszióját és az intima-media vastagság csökkenését igazolták (6. és 7. ábra) (30).

73

6. ábra. A rilmenidin és atenolol kezelés hatása az intima-media vastagságra (30)

7. ábra. A rilmenidin és atenolol kezelés hatása az endothel eredetű vazodilatációra (30) Metabolikus szindrómás elhízott betegekben azonos mértékű vérnyomáscsökkenés mellett a rilmenidin az amlodipinhez képest is szignifikánsan csökkentette az éhomi és posztprandiális vércukor-értékeket, és javította az inzulinrezisztenciát (31). Az elhízással társuló szimpatikus túlsúly patomechanizmusa szempontjából is kiemelendő, hogy rilmenidin kezelés hatására a leptinszint csökkenését és a plazma adiponektinszint jelentős emelkedését is kimutatták (32).

Dupuy és mtsai igazolták, hogy a rilmenidin az ACE-gátló kezeléssel azonos mértékű mikroalbuminuria csökkenést eredményez (33); ezt követően pedig hazai vizsgálatban is beszámoltak a rilmenidin kezelés kedvező hatásáról krónikus veseelégtelenségben szenvedő hipertóniás betegekben (34).

A krónikus veseelégtelenség prognózisa szempontjából kiemelendő, hogy a rilmenidin az ACEgátlókhoz hasonló mértékben csökkenti a balkamra hipertrófiát, és experimentális adatok alapján a balkamra hipertrófia mérséklésétől függetlenül is csökkenti a centrális mechanizmusú kamrai ritmuszavarok előfordulását (35,36). További előnye, hogy a vérnyomás-variabilitás csökkentésén túl fokozza a baroreflex-érzékenységet, és mérsékli a szívfrekvencia variabilitás beszűkülését (37,38). Gyakorlati szempontból fontos, hogy a rilmenidin 90 %-ban a vesén keresztül választódik ki, ezért veseelégtelenségben a dózis csökkentése szükséges.

74

▌▌Az elhízással társuló hipertónia kezelésének speciális szempontjai A célértékre történő kezelést elhízásban gyakran meghiúsítja a kifejezett szimpatikus aktivitással összefüggő kora reggeli „vérnyomáskiugrás”. Ebben az esetben az első vonalbeli szerekhez adott rilmenidin additív hatása érvényesül, és a vaszkuláris történések szempontjából kritikus kora reggeli és délelőtti időszakban is elérhető a célérték. Az additív vérnyomáscsökkentő hatás különösen jól kihasználható, ha a rilmenidint a szimpatikus tónusra is ható első vonalbeli szerrel (pl. ACE-gátlóval) kombináljuk (37) .

Az elhízással társuló hipertónia gyakran terápiarezisztens, ami az egész napos szimpatikus túlsúl�lyal magyarázható. A rezisztens hipertónia kezelése során fontos szempont, hogy a rilmenidin jelentősen növeli a hagyományos antihipertenzív szerek hatékonyságát, miközben a vérnyomás-variabilitás kifejezetten csökken (39). A szimpatikus túlsúly mérséklése kiemelten fontos szempont az elhízással gyakran társuló posztmenopauzális hipertónia, és az alvási apnoéban észlelhető hipertónia kezelése során is (40). Ezek kezelésekor hatékonyabban érhetjük el a vérnyomás és anyagcsere-célértékeket, ha az első vonalban alkalmazott vérnyomáscsökkentő-szerek mellé rilmenidint adunk. Posztmenopauzás hypertoniában a lisinopril és rilmenidin is kedvezően befolyásolta a szénhidrát anyagcserét, miközben rilmenidinnel nagyobb mértékű HDL-koleszterin növekedést lehetett elérni (41). Összefoglalva: Az elhízással és krónikus veseelégtelenséggel társuló hipertóniában a szimpatikus tónus csökkentése a betegség progressziója és a prognózis szempontjából is meghatározó jelentőségű.

A rilmenidin a centrális és renális szimpatikus tónus mérséklésével a vérnyomáscsökkentésen túl számtalan egyéb előnyös hatást is kifejt. Mindezek alapján a Magyar Hypertonia Társaság 2009-es ajánlása kifejezetten javasolja az imidazolin-1-receptor agonista rilmenidin kezelést elhízásban, metabolikus szindrómában, cukorbetegségben, diszlipidémiában, mikroalbuminuriában, balkamra-hipertrófiában, idős korban és alvási apnoéban is (42).

Az itt közölt információk a szerző véleményét tükrözik. Az említett termékek használatakor az alkalmazási előírás az irányadó.

75

IRODALOM 1. Brown CD, Higgins M, Donato KA, et al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res 2000; 8: 605-619.

2. Williams B. The year in hypertension. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1698-1711.

3. Tsioufis C, Kordalis A, Flessas D, et al. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetic nervous system. Int J Hypertens 2011; 2011: 642416.

4. Kalil GZ, Haynes WG. Sympathetic nervous system in obesity-related hypertension: mechanisms and clinical implications. Hypertension Research 2012; 35: 4-16.

5. Esler M, Straznicky N, Eikelis N, et al. Mechanisms of sympathetic activation in obesity-related hypertension. Hypertension 2006; 48:787-796.

6. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, et al. Plasma norepinephrine predicts survival and incident cardiovascular events in patients with end-stage renal disease. Circulation 2002; 105: 1354-1359.

7. Takahashi N, Anan F, Nakagawa M, et al. Hypoadiponectinemia in type 2 diabetes mellitus in men is associated with sympathetic overactivity as evaluated by cardiac 123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Metabolism 2007; 56: 919–924.

8. Eikelis N, Schlaich M, Aggarwal A, et al. Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system. Hypertension 2003; 41: 1072-1079.

9. Grøntved A, Steene-Johannessen J, Kynde I, et al. Association between plasma leptin and blood pressure in two population-based samples of children and adolescents. J Hypertens 2011; 29: 1093-1100.

10. Tanida M, Shen J, Horii Y, et al. Effects of adiponectin on the renal sympathetic nerve activity and blood pressure in rats. Exp Biol Med 2007; 232: 390-397.

11. Ai M, Otokozawa S, Asztalos BF, et al. Adiponectin: an independent risk factor for coronary heart disease in men in the Framingham offspring Study. Atherosclerosis 2011; 217: 543-548.

12. Shibao C, Gamboa A, Diedrich A, et al. Autonomic contribution to blood pressure and metabolism in obesity. Hypertension 2007; 49: 27-33.

13. Engeli S, Bohnke J, Gorzelniak K, et al. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system. Hypertension 2005; 45: 356-362.

14. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Whitbourn R, et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension. Hypertension 2009; 54: 1195-1201.

15. Symplicity HTN-2 Investigators: Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomized controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903-1909.

16. Grassi G, Bertoli S, Seravalle G. Sympathetic nervous system: role in hypertension, and in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21: 46-51.

17. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, et al. Sympathetic activation in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 933-939.

18. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F. The ‘neuroadrenergic hypothesis’ in hypertension: current evidence. Exp Physiol 2010; 95: 581-586.

19. Siddiqi L, Prakken NH, Velthuis BK, et al. Sympathetic activity in chronic kidney disease patients is related to left ventricular mass despite antihypertensive treatment. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3272-3277.

20. Grassi G, Quarti-Trevano F, Seravalle G, et al. Early sympathetic activation in the initial clinical stages of chronic renal failure. Hypertension 2011; 57: 846-851.

21. Schlaich MP. A szimpatikus idegrendszer és a krónikus veseelégtelenség. Hypertonia és Nephrologia 2006; 10 (S1): 2-6.

22. Bruno RM, Sudano I, Ghiadoni L, et al. Interactions between sympathetic nervous system and endogenous endothelin in patients with essential hypertension. Hypertension 2011; 57: 79-84.

23. Fisher JP, Fadel PJ. Therapeutic strategies for targeting excessive central sympathetic activation in human hypertension. Exp Physiol 2010; 95: 572-580.

76

24. Simonyi G. A neuroadrenerg rendszer szerepe a hipertóniában - terápiás lehetőségek.

Háziorvos Továbbképző Szemle 2011; 16: 125-128.

25. Schlaich MP, Hering D, Sobotka P, et al. Effects of renal denervation on sympathetic activation, blood pressure, and glucose metabolism in patients with resistant hypertension. Front Physiol 2012; 3:10.

26. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension. 2011; 57: 911-917.

27. Kékes E. Az imidazolin-I1-receptor-agonista rilmenidin új szerepkörben. Helye és értéke a kombinált antihypertensiv kezelésben. Hypertonia és Nephrologia 2008; 12 (S4): 171-178.

28. Simonyi G, Bedros JR, Medvegy M. Rilmenidine in the treatment of hypertensive obese patients. Circulation 2010; 122: e167.

29. Yildiz G, Sargin M, Sargin H, et al. Effect of rilmenidine, an imidazoline receptor agonist, on clinical, metabolic, and endocrinologic parameters in hypertensives with metabolic syndrome X. Diabet Bilimi 2003:1: 71-76.

30. Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA, et al. How can we block sympathetic overactivity?

Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertension 2006; 20: 395-406.

31. De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 1515-1522.

32. Nowak Ł, Adamczak M, Wiecek A. Blockade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 1470-1475.

33. Dupuy O, Bauduceau B, et al. Efficacy of rilmenidine, a selective I1 imidazoline re­cep­tor binding agent in diabetic hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 123S-126S. 34. De Châtel R. Rilmenidin hatása krónikus veselégtelenségben szenvedõ hypertoniás betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2001; 5: 150-156.

35. Farsang Cs, Lengyel M, Borbas S, et al. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003; 19: 205-217.

36. Poisson D, Christen MO, Sannajust F. Protective effects of I(1)-antihypertensive agent moxonidine against neurogenic cardiac arrhythmias in halothane-anesthetized rabbits. J Pharmacol Exp Therap 2000; 293: 929-938.

37. Finta E, Laude D, Alföldi S, et al. Effects of rilmenidine on 24-h rhythmicity of blood pressure and spontaneous baroreflex sensitivity in essential hypertensive subjects. J Hypertens 2006; 24: 2619-2625.

38. Ké­kes E. Szív­frek­ven­cia va­ri­a­bi­li­tás mé­ré­se hypertoniában. Az imidazolin I agonista rilmenidin ha­tá­sa. Orvostovábbképző Szem­le 2004; (Suppl): 33-39.

39. Kékes E. A rilmenidin (Tenaxum) additiv antihypertenziv hatása kombinált kezelés során.

Háziorvosi Továbbképző Szemle 2002; 7: 422-425.

40. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F, et al. Reinforcement of the adrenergic overdrive in the metabolic syndrome complicated by obstructive sleep apnea. J Hypertens 2010; 28: 1313-1320.

41. Anichkov DA, Shostak NA, Schastnava OV. Comparison of rilmenidin and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid, and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2005; 21: 113-119.

42. Magyar Hypertonia Társaság. A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13(S2): 81-168.

77

A Tenaxum® a szimpatikus túlsúly csökkentésével szabályozza a vérnyomást1

Rövidített alkalmazási elôírás: TENAXUM® 1 mg tabletta (ATC: C02AC06) Minôségi és mennyiségi összetétel: 1 mg rilmenidine tablettánként. Terápiás javallatok: essentialis hypertonia. Adagolás és alkalmazás: napi 1 tabletta reggel étkezés elôtt. Sz.e. egy hónap után az adag emelhetô naponta 2-szer 1 mg-ra (1 tabletta reggel, 1 tabletta este). Ellenjavallatok: a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, súlyos depresszió, súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance<15 ml/perc), gyermekkor, terhesség, szoptatás. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a kezelést fokozatosan, egyre csökkenô dózisok alkalmazásával kell felfüggeszteni. Közelmúltban vascularis történésen (stroke, myocardialis infarctus) átesett betegeknek rendszeres orvosi ellenôrzés mellett adható. A kezelés alatt alkohol fogyasztása nem ajánlott. Gépjármûvezetés: Terápiás dózisban (napi 1-2-szer 1 mg) elhanyagolható mértékben befolyásolja az éberséget. Ha napi 2 mg-ot meghaladó dózisban, ill. egyéb, éberséget befolyásoló gyógyszerrel való kombinációban kell alkalmazni, a beteget figyelmeztetni kell, hogy ez álmossággal járhat. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: együttadása nem javasolt MAOinhibitorokkal. Óvatosan adható triciklikus antidepresszánsokkal, egyéb antihypertensiv szerekkel, nyugtatókkal, altatókkal. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: gyengeség, palpitáció, álmatlanság, álmosság, fáradékonyság, epigastrialis fájdalom, szájszárazság, hasmenés, bôrkiütés, hideg végtagok, orthostatikus hypotonia, szexuális zavarok, szorongás, depresszió, bôrviszketés, oedema, izomgörcsök, émelygés, székrekedés és hôhullámok. Felhasználhatósági idôtartam: 2 év. Megjegyzés: + (egy keresztes). Segédanyag: laktóz-monohidrát. Osztályozás: Csak vényre kiadható (II. csoport). Forgalomba hozatali engedély száma: OGYI-T-5802/01 Alkalmazási elôírás OGYI engedély száma: 20356/55/08. Szöveg ellenôrzésének dátuma: 2009.12.29. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Egis Gyógyszergyár Nyrt. H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Árinformáció: TENAXUM® 1mg tabl. 30x: Fogy.ár: 2050 Ft, TB támogatás: 926 Ft, térítési díj:1124 Ft Termékeink árváltozásaival kapcsolatos információkért forduljon orvoslátogató kollégáinkhoz, illetve ezekrôl tájékozódhat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár honlapján: www.oep.hu Referenciák: 1. Esler M et al. J Hypertens. 2004;22:1529-1534. 2. Brubon V et al. Circulation. 2002;105:1116-1121.

3. N’guyen von Cao et al. Am J Cardiol. 1988;61:72D-75D. 4. Luccioni R. Presse Med. 1995;24:1857-1864.

5. Ghaemmaghami F et al. J. Cardiovasc Pharmacol. 1990;15:68-74. 6. Kline RL et al. Am J Cardiol. 1994;74:20A-24A.

TAX63

Bôvebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási elôírását!

További információk: Egis Gyógyszergyár Nyrt. marketingfôosztály, 1134 Budapest, Lehel u. 15. tel.: 803-22-22, fax: 803-24-59, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: www.egis.hu Lezárás dátuma: 2013.02.20.

A hagyományos tiazidok, illetve tiazid-szerű diuretikumok eltérő klinikai hatásai az antihipertenzív terápiában Dr. Malomvölgyi Béla – EGIS Gyógyszergyár Nyrt, Budapest

A hagyományos értelemben vett tiazid diuretikumok csoportja kémiai és farmakodinámiás szempontból heterogén. Az egyes hatóanyagok terápiás hatékonysága, tolerálhatósága és tudományos dokumentáltsága különböző, amely differenciált csoportosítást igényel. A konvencionális tiazidok, különösen a hidroklorotiazid (HCTZ) első szerként történő vagy kombinációs alkalmazása biztonsági és hatékonysági szempontok alapján megkérdőjelezhető. A rendelkezésre álló vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a tiazid-szerű diuretikumokkal(elsősorban az indapamiddal) nagyobb kardiovaszkuláris (CV) protektív hatás érhető el, mint a HCTZ esetén a hipertónia kezelésekor.

▌▌Tiazidok és tiazid-szerűdiuretikumok az ajánlásokban A tiazid-típusú diuretikumokat több mint 50 éve sikerrel alkalmazzák a hipertónia kezelésére (1, 2). A 2002-ben lezárult ALLHAT vizsgálat kedvező eredményei felértékelték az olcsó és egységes csoportnak tekintett tiazidokat a hipertónia kezelésében, amely megnyilvánult az amerikai hipertónia kezelési ajánlásban is(3,4). Az ismeretek és a klinikai tapasztalatok gyarapodásával azonban nyilvánvaló lett, hogy a „tiazidok” elnevezés egy gyűjtőkategóriát jelent, amely valójában egy heterogén csoport. Az egyes tiazidok kémiai szerkezete, farmakokinetikája és farmakodinámiás profilja, tudományos dokumentáltsága, sőt terápiás hatékonysága is különböző, ezért indokolatlan egységes csoportként kezelni (5) . Noha a „tiazid-szerű” (=nem-tiazid) diureti­kumok megkülönböztetése a hagyományos tiazidoktól már a 80-as években megkezdődött, a csoport elismerése és differenciálása a tiazidoktól hosszú ideig vitatott kérdés maradt (6,7).

A tiazidok csoportja nem egységes, ezért a klórtalidonnal vagy indapamiddal kapott kedvező eredmények nem „extrapolálhatók” a HCTZ-ra vagy más tiazidra. Számos ajánlás nem tesz különbséget a hagyományos tiazidok és az újabb tiazid-szerű diuretikumok között, ezért tévesen az indapamid vagy klórtalidon sikeres morbiditási/mortalitási vizsgálatainak (ALLHAT, SHEP, PATS, PROGRESS, ADVANCE, HYVET) eredményeit a hagyo­mányos tiazidokra (főként HCTZ) is kiterjesztik. Mind az európai, mind az amerikai hipertónia kezelési ajánlások pontatlan megfogalmazásai jelentősen hozzájárultak ahhoz, hogy a megfelelő evidenciákkal nem rendelkező hagyományos tiazidok (HCTZ) alkalmazása nem csökkent.

A 2011-ben megjelent, legutóbbi brit hipertónia kezelési ajánlás (NICE) ebben a tekintetben elsőként szakított a hagyományokkal. Az ajánlás egyértelműen elkülöníti és bizonyos javallatok esetén preferálja a tiazid-szerű diuretikumokat (indapamid, klórtalidon) a hagyományos (hidroklorotiazid, bendroflumetiazid) tiazidokkal szemben (8, 9).

79

▌▌Tiazid-típusú és tiazid-szerű diuretikumok eltérő tulajdonságai A tiazid és tiazid-szerű diuretikumok megkülönböztetését az eltérő kémiai szerkezet, az eltérő anyagcserehatások, valamint a morbiditási-mortalitási vizsgálatokban tapasztalt hatékonysági különbségek indokolttá teszik. A két csoport közötti különbségek jól példázhatók a három reprezentatív hatóanyag (HCTZ, klórtalidon, indapamid) sajátosságainak összehasonlításával:

▌▌Kémiai szerkezet A konvencionális tiazidok kémiai szerkezete egy „benzotiadiazin” gyűrűt (tiazidgyűrű) tartalmaz, amely a HCTZ szerkezetében is felismerhető (1.ábra). Az indapamid és a klórtalidon kémiailag abban különböznek a HCTZ-tól, hogy egy klór-szulfonamid-csoportot tartalmaznak és nincs bennük tiazidgyűrű, viszont jellegzetességük az indolgyűrű, amely jelentősen növeli például az indapamid molekula lipofilitását és ezzel szöveti penetrációs képességét (11). Ez is hozzájárulhat ahhoz, hogy az indapamidnak a tiazidoktól eltérő farma­ko­dinámiás profilja van (hatástartam, anyagcserehatások, direkt vaszkuláris hatás stb.).

A. Tiazid-típusú diuretikum

B. Tiazid-szerű diuretikumok

1. ábra. A tiazid-típusú és a tiazid-szerű diuretikumok reprezentatív képviselőinek kémiai szerkezete (piros ovális vonal kiemeli a benzotiadiazin gyűrűt, amely a hagyományos tiazidok jellemzője)

▌▌Farmakokinetikai sajátosságok A HCTZ és a klórtalidon 60-70%-a szívódik fel, míg az indapamid per os gyorsan, gyakorlatilag teljes mértékben (90%) felszívódik (12). Míg a HCTZ és a klórtalidon nagyobb része (90-70%) változatlan formában a vizelettel vagy a széklettel ürül, addig az indapamid döntő többsége metabolizálódik és a vizelettel vagy széklettel eliminálódik a szervezetből. A HCTZ eliminációs felezési ideje 9-10 óra, az indapamidé 14-24 óra, a klórtalidon esetén pedig 50-60 óra. Az említett tiazid-szerű diuretikumok szöveti kötődése, plazmafehérje-kötődése, megoszlási térfogata és eliminációs felezési ideje lényegesen nagyobb, mint a tiazid-típusú diuretikum közé tartozó HCTZ esetén, aminek terápiás konzekvenciái is lehetnek.

80

▌▌Molekuláris-celluláris hatásmód: karboanhidráz-gátló hatékonyság Az érfalban lévő különféle karboanhidráz (CA) izoenzimek gátlásának az intracelluláris pH-viszonyokra, iontranszportra, jelátvitelre kifejtett hatások révén funkcionális és potenciális terápiás jelentősége lehet. A tiazidok és a tiazid-szerű diuretikumok CA gátló hatékonysága és a gátlási profilja jelentősen különbözik egymástól (13). A klórtalidona terápiás plazmakoncentráció tarto­mányban bizonyos CA izoenzimeket (CA-VII) >1000-szer hatékonyabban gátol, mint a HCTZ. Az indapamid ugyanazt az izoenzimet a HCTZ-nál több mint 10.000-szer hatékonyabban gátolja (5). Az indapamid hatásmódja a feltételezések szerint legalább kettős: a jól ismert tiazid hatás és direkt vazorelaxáció. Feltételezhető, hogy tiazid-szerű diuretikumok esetén ez a vazodilatátor hatás a CA enzim gátlással és vaszkuláris ioncsatorna-gátlással lehet kapcsolatos (13, 14). A tiazid-szerű diuretikumok sajátos CA enzim gátló potenciálja hozzájárulhat a kedvező KV kimenetelhez.

▌▌Tiazidok (HCTZ) és tiazid-szerű diuretikumok (indapamid) klinikai evidenciái Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) a gyógyszergyártók számára a vérnyomáscsökkentő szerek klinikai értékelésére, fejlesztésére vonatkozó legújabb ajánlásában a hatékonyság megítélésére az antihipertenzív, a célszervvédő, valamint a morbiditás/mortalitáscsökkentő hatásokat tartja megfelelőnek (15). A fix kombinációk esetén igazolni kell, hogy az összetevők egymástól függetlenül hozzájárulnak a kombináció pozitív megítéléséhez. A morbiditási és mortalitási adatokra vonatkozó követelmények azonosak, mint a monoterápiás készítmények esetén. Tehát ideális esetben a korszerű fix kombináció összetevői önmagukban külön-külön is hatékonyan csökkentik a vérnyomást, célszervvédő hatásúak és kedvező morbiditási-mortalitási adatok igazolják monoterápiás hatékonyságukat. Az ACE-gátló és diuretikum (ACEI+DIU)(fix) kombinációjaa különösen hatékony vagy ún. preferált kombinációk közé tartozik, melyek hatékonyságát randomizált, kontrollált vizsgálatok igazolják (7,10). Az ACE-gátló+HCTZ és az ACE-gátló+indapamid fix kombinációk jellemzőinek összevetése az EMA irányelvek tükrében tanulságos lehet.

▌▌A kisdózisú HCTZ mérsékelt antihipertenzív hatékonysága és elégtelen dokumentáltsága Középkorú, enyhe súlyosságú hipertóniás betegek kezelésekor a HCTZ monoterápiás, marginális hatást eredményező küszöbdózisa 12,5 mg volt(16). Egy metaanalízis eredményei szerint a 24 órás vérnyomás-monitorozás (ABPM) során, a kis dózisú HCTZ a betegek vérnyomását mindössze 6,5/4,5 Hgmm-rel (24 órás átlag) csökkentette (17). Az ACE-gátlóhoz második szerként adott HCTZ (12,5 mg) a rendelői vérnyomást 5,2/3,1 Hgmm-rel, míg a 25 mg HCTZ 7,5/3,8 Hgmm-rel csökkentette a 24 vizsgálat eredményeit összesítő elemzés szerint 18). A HCTZ tehát a monoterápiás dózistartományban és a fix kombinációkban alkalmazott alacsony dózisban (12,5-25 mg) egyaránt gyenge vérnyo­más­csök­kentő.

Antihipertenzív dózis-hatás görbéje lapos, amely 50 mg körül tetőzik(19).

A korai metaanalízisek azt állították, hogy a kis dózisú diuretiku­mok/tiazidok/HCTZ csökkentik az össz- és CV mortalitást, továbbá a stroke és koronáriabetegség előfordulását (20). Mivel az elemzésben a HCTZ „kis dózisa” 50 mg volt és többféle következetlenség is felismerhető, ezért a levont következtetések ma már nem relevánsak. Hangsúlyozni kell, hogy a kis dózisú tiazidokkal végzett, kedvező kimenetelt igazoló vizsgálatok eredményei nem adaptálhatóak a kis dózisú HCTZ-ra, mert ezeket a vizsgálatokat elsősorban indapamiddal és klórtalidonnal végezték. Nincs bizonyíték arra, hogy a szokásos kis dózisú (12,5-25 mg) HCTZ csökkenti a miokardiális infarktus, a stroke, vagy a halálozás kockázatát. A fix kombinációkban alkalmazott kis-dózisú HCTZ morbiditás/mortalitáscsökkentő hatását nem vizsgálták, az erre vonatkozó bizonyítékok hiányoznak (1, 2, 12).

81

▌▌Az indapamid klinikai hatékonysága, célszervvédő hatásai és evidenciái Jelentős számú (80 vizsgálat, n=10818 beteg) vizsgálati eredményeket feldolgozó metaanalízis azt igazolta, hogy a kis dózisú indapamid monoterápiás hatékonysága az első vonalbeli vérnyomáscsökkentő szerekkel (amlodipin, candesartan, enalapril) egyenértékű vagy azoknál nagyobb(21). A széleskörű tapasztalatok alapján a kisdózisú indapamid monoterápiábanés a perindop­ril/indapamid kombinációs kezelés formájában egyaránt eredményesen és biztonságosan alkalmazható a mindennapi gyakorlatban (22, 23).

A kis dózisú indapamid (1,25-2,5 mg) monoterápiában és az ACE-gátló perindoprillal kombinációban egyaránt klinikailag jelentős célszervvédő hatású. Randomizált, kontrollált vizsgálatokban az indapamid és az indapa­mid/perindopril kombináció szignifikáns mértékben csökkentette a CV morbiditást/mortalitást (24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31) (1. táblázat).

1. táblázat. Az indapamid és az indapamid/perindopril kombinációs kezelések célszervvédő hatását, illetve morbiditás/mortalitáscsökkentő hatékonyságát igazoló legjelentősebb vizsgálatok Vizsgálat neve PATS25 Post-stroke Antihypertensive Treatment Study

LIVE26 Left venricural hypertrophy regression: Indapamide SR vs. Enalapril

NESTOR27 Natrilix SR vs. Enalapril Study in Type 2 diabetic hypertensives with micrOalbuminuRia

PROGRESS28 Perindopril PROtection aGainst REcurrent Stroke Study

ADVANCE29

Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and dinamicroN-MR Controlled Evaluation

HYVET30 HYpertension in the Very Elderly Trial

Betegek

Fő vizsgálati végpontok

Eredmény

n=5665, stroke/TIA beteg, 2 év átl. követési idő

Szekunder stroke-rizikó

indapamid vs placebo p=0,0009

n=411, HT, LVH, 1 év követési idő

Balkamra hipertrófia regressziója

indapamid vs enalaprit p<0,001

n=283, HT, MAU, 2-es típusú DM, 1 év követési idő

Mikroalbuminürítésre gyakorolt hatás

n=6105, stroke/TIA beteg, 3,9 év követési idő

Szekunder stroke-rizikó

n=11140, 2-es típusú DM, magas vaszkuláris rizikó, 4,3 év átl. követési idő

Mikro- és makrovaszkuláris események

n=3845, idős (≥80 év) HT, 1,8 év átl. követési idő

Fatális stroke-rizikó

-29%

-5,8% -35%

indapamid vs enalaprit ekvivalencia, p=0,01

-43%

perindopril/indapamid vs placebo, p<0,0001

-9%

perindopril/indapamid vs placebo, p=0,04

-39%

perindopril/indapamid vs placebo, p=0,05

HT=hipertóniás beteg; LVH=balkamra hipertrófia; MAU=mikroalbuminuria; DM=diabétesz mellitusz

▌▌A HCTZ és indapamid metabolikus hatásai Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az antihipertenzív szerek értékelésére vonatkozó ajánlásában a biztonsági szempontoknál hangsúlyozza, hogy mivel a hipertóniabetegséggel gyakran járnak együtt rizikófaktorok, ezért a glükóz- és lipid-anyagcserére kifejtett hatásokat kiemelt figyelemmel kell értékelni (15). Különösen a metabolikus rizikófaktorokkal terhelt hipertóniás betegek esetén fontos szempont, hogy az antihipertenzív kezeléssel ne rontsuk a betegek metabolikus állapotát és ne növeljük a diabétesz mellitusz kialakulásának esélyét.

82

▌▌HCTZ A hagyományos tiazidok kétségtelenül olyan metabolikus változásokat (diszlipidémia, szénhidrátanyagcsere zavar) idéznek elő a kezelés során, amelyek elősegítik a diabétesz kialakulását különösen az erre hajlamos betegek esetén (32,33). A HCTZ dózisfüggő módon rontja a hipertóniás betegek lipidprofilját, növeli az összkoleszterin- és a trigliceridszinteket (34). A fix kombinációkban alkalmazott kis dózisú HCTZ metabolikus hatásait gyakran alábecsülik.

A STAR vizsgálatban arra keresték a választ, hogy a HCTZ kedvezőtlen hatása már kis dózisban is megjelenik-e, illetve a vele együtt adott ARB tudja-e ellensúlyozni ezt a kedvezőtlen hatást? Az egy éves kezelések után az orális glükózterheléskor (OGTT) a 2 órás vércukorérték a konvencionális tiazidot tartalmazó ágon szignifikánsan nőtt (+1,4±0,4 mmol/l; p<0,001), míg a tiazidot nem tartalmazó kombináció esetén nem változott. Az eredmények arra utalnak, hogy az renin-angiotenzin rendszert gátló szer mellett alkalmazott kis dózisú (12,5–25,0 mg) HCTZ már egy év alatt ronthatja a szénhidrát-anyagcsere állapotát csökkent glükóztoleranciájú hipertóniás betegek esetén (32).

▌▌Indapamid Az indapamid antihipertenzív hatékonyságát és a lehetséges metabolikus hatásokat számos vizsgálatban értékelték. Az eredmények szerint az indapa­mid nem befolyásolja a hipertóniás betegek lipidprofilját, a vércukor- és kreatinin- szinteket(34, 35, 36). Randomizált, kettős-vak, kontrollált vizsgálatok metaanalí­zise igazolja 1195 enyhe-középsúlyos hipertóniás beteg adatai alapján, hogy a betegek szérum lipidparaméterei és vércukorszintje hosszú távon sem változott szignifikánsan, más szóval a neutrális metabolikus hatás a kezelés 9. és 12. hónapjában is fennállt (36). Az indapamid alkalmazásával elkerülhető a metabolikus paraméterek romlása, szemben a hagyományos tiazidokkal, melyek már kis dózisban is rontják az anyagcserét.

A Magyar Hipertónia Társaság kezelési ajánlása (2009) kiemelten javasolja az indapamidot a diuretikumok közül metabolikus szindróma esetén („..a diuretikumok közül elsősorban az indapamid ajánlható, mert nincs kedvezőtlen metabolikus hatása.”) (10). A Magyar Diabetes Társaság kezelési ajánlása (2011) a kombinációs antihipertenzív kezelés esetén a semleges anyagcserehatások miatt az indapamidot preferálja („A közel neutrális anyagcserehatása miatt az indapamid előnyben részesítendő.”), az alacsony dózisú tiazidokkal szemben, a diabéteszhez társult hipertónia kezelésekor (37). Az európai ajánlások közül a legutóbbi brit ajánlás a [National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)] az ACE-gátlók/ARB-k és kalcium-antagonista szerek prioritását megtartotta. Ugyanakkor a diuretikus kezelés megkezdésekor vagy hármas kombináció (ACEI/CCB/DIU) szükségessége esetén a hagyományos tiazidokat (pl. HCTZ) mellőzi és helyettük a tiazid-szerű diuretikumokat (indapamid SR 1,5 vagy indapamid IR 2,5 mg, klórtalidon 12-25 mg) javasolja (8, 9).

A hazai PICASSO vizsgálatba nem megfelelően kontrollált vérnyomású hiper­tóniás betegeket vontak be, akiknél a kezelőorvos perindopril 10 mg/indapamid 2,5 mg (Coverex®-AS Komb Forte) kezelés megkezdését tervezte (23). A megfigyeléses vizsgálat során nemcsak a vérnyomást, hanem a metabolikus paraméterek alakulását is követték. A betegek metabolikus paraméterei közül az összkoleszterin, LDL-koleszterin, a trigliceridszint, éhomi vércukorszint szignifikáns mértékben csökkent (2. ábra).

83

2.ábra. A betegek metabolikus paramétereinek szignifikáns változása a 3 hónapos megfigyelési időszak során az indapamid/perindopril fix kombinációs kezelésre történő váltás után a PICASSO vizsgálatban. Adatok (átlagok) grafikus ábrázolása(23) A húgysavszint 322±84,5-ről 308±77,2 μmol/l-re (p<0,001) csökkent, míg a szérum káliumszint nem változott a kezelés során. A betegek metabolikus paramétereinek kedvező irányú változása elsősorban a korábbi,az anyagcserét bizonyítottan kedvezőtlenül befolyásoló antihipertenzív szerek (HCTZ, atenolol, metoprolol, valamint ezek fix kombinációi) elhagyásával magyarázható. A társbetegségek kezelésére használt gyógyszerek alkalmazási gyakorisága nem változott szignifikánsan a vizsgálat időtartama alatt.

A metabolikus paraméterek kedvező irányú változása közvetett módon bizonyítja a hagyományos tiazidok és egyéb szerek előnytelen metabolikus hatását és a perindopril/indapamid kombináció anyagcsere-semlegességét.

▌▌Összefoglalás A hagyományos értelemben vett tiazid diuretikumok csoportja kémiai és farmakodinámiás szempontból heterogén. Az egyes hatóanyagok terápiás hatékonysága, tolerálhatósága és tudományos dokumentáltsága különböző, s ez differenciált csoportosítást igényel.

A hagyományos tiazidok, különösen a HCTZ elsőkénti vagy kombinációs alkalmazása biztonsági és hatékonysági szempontok alapján megkérdőjelezhető. A hagyományos tiazidok alkalmazása elektrolitzavarokkal és metabolikus eltérésekkel járhat, továbbá előnytelenül befolyásolhatják az inzulinszekréciót és a szövetek inzulinérzékenységét, melyek következtében növelik az újonnan diagnosztizált diabétesz kialakulásának esélyét. A rendelkezésre álló vizsgálati eredmények és a retrospektív analízisek tanulságai arra utalnak, hogy a magasvérnyomás-betegség kezelésekor a tiazidszerű diuretikumoka kardiovaszkuláris szövődmények elkerülésére, továbbá a mortalitás csökkentésére eredményesebben használhatók, mint a HCTZ. Az indapamid anyagcsere-semlegessége, hatékonysága és tudományos evidenciái révén a tiazid-szerű diuretikumok egyik reprezentatív képviselője, melyet a hazai kezelési ajánlások mind monoterápiában, mind ACE-gátlóval alkotott fix kombinációként (pl.: Coverex®-AS Komb Forte) is preferálnak.

84

Irodalom 1. Messerli FH, Bangalore S:Half a Century of Hydrochlorothiazide: Facts, Fads, Fiction, and Follies.

The American Journal of Medicine2011;124, 896-899.

2. Brown A, Captain B: 50 Years of Thiazides: Should Thiazide Diuretics Be Considered Third-Line Hypertension Treatment? American Journal of Therapeutics 2011;18, e244-e254.

3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. JAMA 2002;288,2981–97.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high bloodpressure (JNC7) Hypertension2003;42,1206 –52.

5. Kurtz TW: Chlorthalidone. Don’t CallIt “Thiazide-Like” Anymore. Hypertension2010;56,335-337.

6. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens2007;25,1105–1187.

7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Forcedocument (ESH). J Hypertension 2009;27, 2121–2158.

8. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) clinical guideline 127: HypertensionClinical management of primary hypertension in adults: http://www.nice.org.uk/ guidance/CG127/NICEGuidance 9. Krause T, Lovibond K, Caulfield M et al. Guideline Development Group: Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ 2011; 343:d4891; doi: 10.1136/bmj.d4891.

10. MHT ajánlása: A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei (Kiss I.,szerk.). A magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása. 9. kiadás.

Hypertonia és Nephrologia 2009;13(82),81-168.

11. Campbell DB, Taylor AR, Hopkins YW et al. Pharmacokinetics and metabolism of indapamide: a review. CurrMed Res Opin1977;5, Suppl. 1,13-24.

12. Ernst ME, Moscr M.Use of Diuretics in Patients with Hypertension. N Engl J Med2009;361,21532164.

13. Temperini C, CecchiA, Scozzafava A et al. Carbonic An hydrase Inhibitors. Comparison of Chlorthalidone and IndapamideX-ray Crystal Structures in Adducts with Isozyme II: When Three Water Molecules and the Keto-Enol Tautomerism Makethe Difference. J. Med. Chem.

2009;52,322–328.

14. Hughes AD. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? JRAAS 2004;5,155–60.

15. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension.

EMA/238/1995/Rev. 3, London, 18 November 2010. http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=search.jsp&q=ema%2F238%2F1995&btnG=Search&mid=WC0b01ac0580022519 16. Jounela AJ, Lilja M, Lumme J et al. Relation Between Low Dose of Hyd­rochlorothiazide Antihypertensive Effect and Adverse Effects. Blood Pressure 1994;3,231-235.

17. Messerli FH, Makani H, Benjo A et al. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide as Evaluated by Ambulatory Blood Pressure Monitoring A Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Cardiol 2011;57,590–600.

18. Chen JMH, Heran BS, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of diuretics as second-line therapy for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Art. No.: CD007187. DOI: 10.1002/14651858.CD007187.pub2, 2009.

19. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD.Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone Evidence Supporting 85

Their Interchangeability. Hypertension. 2004;43, 4-9.

20. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS et al. Health Outcomes Associated With Antihypertensive Therapies Used as First-Line Agents. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 1997;277,739-7.

21. Baguet JP, Legallicier B, Auquier P et al. Updated Meta-Analytical Approach to the Efficacy of Antihypertensive Drugs in Reducing Blood Pressure. Clin Drug Invest 2007;27(11),734-752.

22. Mallion JM et al. Twenty four hour antihypertensive efficacy of indapamide, 1,5 mg sustained release: results of two randomized double-blind controlled studies. Cardiovasc Pharmacol 1998;32,673-8.

23. Farsang Cs. PerIndopril kombináCiója indApamiddal: a vérnyomás­csökkentő hatás vizsgálata a mindennapi Orvosi gyakorlatban. A PICASSO vizsgálat. LAM 2011;21(3):193–199.

24. Brodszky V, Nagy V, Farsang Cs et al. Az indapamid hatásosságának elemzése különböző cardiovascularis végpontok szerint – Metaanalízis. Orvosi Hetilap 2007;148,1203–1211.

25. PATS Collaborating Group: Post-stroke antihypertensive treatment study: a preliminary result.

Chinese Med J 1995;108(9),710-717.

26. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Gueret P et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000;18(10),1465-1475.

27. Marre, M., Puig, J. G.,Kokot, F. és mtsai. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study.

J. Hypertens2004;22,1613–1622.

28. PROGRESS Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

Lancet2001; 358,1033–41.

29. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370,829-840.

30. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Eng J Med. 2008;358(18),1887-98.

31. PROGRESS Collaborative Group: Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J 2003;24,475–484.

32. Bakris G, Molitch M, HewkinA et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006;29,2592–2597.

33. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet2007;369,201–207.

34. Ames RP. A Comparison of Blood Lipid and Blood Pressure Responses During The Treatment of Systolic Hypertension with Indapamide and with Thiazides. Am J Cardiol 1996;77,12B-16B. 35. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. J Hypertens 1998;16,1677–1684.

36. Leonetti G. Clinical Positioning of Indapamide Sustained Release 1.5mg in Management Protocols for Hypertension. Drugs 2000;59(Suppl. 2),27-38.

37. MDT ajánlása: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban (szerk.: Jermendy György dr.) A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, Diabetologia Hungarica 2011;19:5-72.

Az összefoglalóban szereplő információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó!

86

Mesteri kombinációk

Er�teljes és tartós vérnyomáscsökkentés1,2 Kett�s kardiovaszkuláris védelem3 Javuló beteg-együttm�ködés4 Flexibilis alkalmazhatóság 5 Covercard® 5 mg/ 5mg tabletta Covercard® 5 mg/ 10mg tabletta Covercard® 10 mg/ 5mg tabletta Covercard® 10 mg/ 10mg tabletta ATC kód: C09BB04 Minőségi és mennyiségi összetétel: perindopril-arginin és amlodipin-bezilát. Terápiás javallatok: A Covercard javasolt esszenciális hipertónia és/vagy stabil koronária betegség helyettesítő kezelésére olyan betegek esetében, akik azonos dózisú perindopril és amlodipin szedése mellett már egyensúlyban vannak. Adagolás és alkalmazás: szájon át történő alkalmazás. Egy tabletta naponta egyszer, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Ellenjavallatok: a perindoprillal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység, angioödéma a kórelőzményben, terhesség második és harmadik trimesztere. Súlyos hipotenzió, az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység, sokk (kardiogén is), a balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis), instabil angina pectoris (kivéve a Prinzmetal angina), akut myocardialis infarktust követő szívelégtelenség (az első 28 nap). Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: a Covercard alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt. Covercard terápia nem indítható terhesség alatt. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: perindopril: kálium-spóroló diuretikumok, kálium-pótló szerek, litium, esztramusztin, NSAID. amlodipin: dantrolen, CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin), CYP3A4 inhibitorok (pl. itrakonazol). Nemkívánatos hatások, mellékhatások: urticaria, hangulat-ingadozások, alvászavarok, szomnolencia, szédülés, fejfájás, tremor, vertigo, látászavarok, palpitatio, syncope, angina pectoris, kipirulás, hipotenzio, stroke, dyspnoe, köhögés, hasi fájdalom, nausea, hányás, Quincke-ödéma, erythema multiforme, pruritus, bőrkiütés, perifériás ödéma, fáradtság, asthenia. Felhasználhatósági időtartam: 2 év. Megjegyzés: +(egy keresztes). Segédanyag: laktóz-monohidrát. Osztályozás: II. csoport. Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). A forgalomba hozatali engedély számai: OGYI-T-20572/01-04. Alkalmazási előírás OGYI-engedély száma: OGYI/908/41/09, OGYI/36877/41/09. Szöveg ellenőrzésének dátuma: 2010. november 5. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Egis Gyógyszergyár Nyrt. H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Árinformációk: Covercard® 5 mg/5 mg tabletta 30x: fogy.ár: 1841 Ft, TB támogatás: 843 Ft, tér.díj: 998 Ft; Covercard® 5 mg/10 mg tabletta 30x: fogy.ár: 2119 Ft, TB támogatás: 1122 Ft, tér. díj: 997 Ft; Covercard® 10 mg/5 mg tabletta 30x: fogy.ár: 2263 Ft, TB támogatás: 1266 Ft, tér.díj: 997 Ft; Covercard® 10 mg/10 mg tabletta 30x: fogy.ár: 2743 Ft, TB támogatás: 1544 Ft, tér.díj: 1199 Ft

COVCAR 101

Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkról tájékozódhat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár honlapján: www.oep.hu Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

Referenciák:1Dahlöf B et al. (ASCOT): Lancet 2005; 336:895-906 2K. Bahl et al; Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (3): 135-142 3 Bertrand ME et al. Am Heart J 2010;159:795-802.4 Pimenta E., Oparil S., Vascular Health and Risk Management 2008;4 (3): 653-664; 5 Alkalmazási előírás OGYI-engedély számai: OGYI/908/41/09, OGYI/36877/41/09

További információ: Egis Gyógyszergyár Nyrt. marketingfőosztály, 1134 Budapest, Lehel út 15. tel: 803-22-22, fax: 803-24-59, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: www.egis.hu Lezárás dátuma: 2013.02.22.

Vérnyomás a terhesség alatt – randomizált tanulmány a magnézium intervenciójáról és a magnézium transzporter génekről* Bullarbo M 1, Ödman N 1, Nestler A 2, Nielsen T 1, Kolisek M 2, Vormann J 3, Rylander R 4 1. Szülészeti-Nőgyógyászati Osztály, Klinikai Tudományos Intézet, Sahlgrenska Akadémia,

Gothenburgi Egyetem és SödraAlvsborgs Kórház, Boras, Svédország

2. Állatgyógyászati Fiziológiai Intézet, Freie Universität, Berlin, Németország 3. Prevenciós és Táplálkozási Intézet, Ismaning, Németország 4. BioFact Környezetvédelmi Egészségügyi Kutatóközpont, Lerum, Svédország

▌▌Összefoglalás A magas vérnyomás a terhesség utolsó fázisában komoly rizikótényező, és összekapcsolható az alacsony magnézium-státusszal. Egy randomizált, placebokontrollált, kettős-vak szupplementációs tanulmányban a magnézium hatását vizsgálták a terhességi magas vérnyomás kifejlődésére. Fokozott magas vérnyomás kockázatú terhes nők 300 mg magnéziumot kaptak naponta magnéziumcitrát formájában (MAGNESIUM-Diasporal 300), vagy placebót a terhesség 25. hetétől a szülésig. A placebo csoporthoz hasonlítva a MAGNESIUM-Diasporal szigni­fikánsan és klinikailag relevánsan csökkentette a hipertónia előfordulását és mértékét. Ezenkívül a magnézium-szenzitív gének expressziójának megváltozása jelzi a megfelelő magnézium-státusz fontos szerepét az egészséges terhesség szempontjából. Mivel a magnézium biztonságos és hatásos, minden terhes nőnek javaslandó ennek a fontos ásványi anyagnak a szupplementációja.

*

A magas vérnyomás általános rendellenesség a terhesség alatt, és jelen lehet egészen a terhességek 10%-ában. Ha a szisztolés/diasztolés nyomás eléri a 140/90 Hgmm-t és proteinuria kíséri, az állapotot preeklampsziának diagnosztizálják, ami magával vonja az eklampszia fokozott kockázatát.

Mindkét állapot összefüggésben van az anyai és magzati morbiditás és a mortalitás nagyfokú növekedésével. Az intravénás magnézium az eklampsziás páciensek kitüntetett kezelése. Számos tanulmány alacsony magnézium-státuszt jelzett már a preeklampsziában, és néhány (de nem az összes) tanulmány a magnézium-szupplementáció protektív hatását jelezte a terhességi magas vérnyomással/ preeklampsziával szemben.

Előzőleg a szisztolés és diasztolés vérnyomás szignifikáns növekedését tapasztalták olyan nőknél, akik magas kálcium- és magnézium-kiválasztást mutattak a vizeletben a terhesség 12. hetében. A jelen vizsgálatban a terhes nőket a 12. héten szűrték kálcium és magnézium vizeleti kiválasztására, hogy szelektálják a magas kiválasztási értékeket, és ezáltal fokozott kockázatot produkálókat egy randomizált, placebokontrollált, kettős-vak szupplementációs tanulmány számára. Magnéziumcitrátot (MAGNESIUM-Diasporal 300, Protina, Ismaning, Németország) adtak napi 300 mg magnézium dózisban (n=30), vagy placebót (n=30) a terhesség 25. hetétől a szülésig, és feljegyezték a vérnyomást.

88

* Results were presented at the 13th International Magnesium Symposium, Merida, Mexico, 16th-19th October, 2012.

Kiegészítésképpen öt különböző magnézium-transzporter gént határoztak meg leukocitákban és expressziójukat a terhesség alatti vérnyomásváltozásokra és a terhesség kimenetelére vonatkoztatták.

Továbbá követték azokat a terhes nőket, akiknél alacsony volt a kálcium-kiválasztás a vizeletben (n=78) és azokat, akik visszautasították a szupplementációs tanulmányrészben való részvételt (n=68).

A magnéziumcitráttal történt szupplementálás csökkentette a magas szisztolés és diasztolés vérnyomás kockázatát a 35. és 37. héten. A magnézium csoportban a diasztolés vérnyomás a 37. héten szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll egyedek körében (p=0,022). Azon nők aránya is, akiknél a diasztolés vérnyomás-emelkedés több volt 10 Hgmm-nél, szignifikánsan kisebb volt a magnéziumszupplementált csoportban.

A TRPM6 gén (a bél és a vese magnézium-abszorpcióban szerepet játszó) expressziója magasabb volt a terhes nőknél összehasonlítva a nem-terhes kontroll alanyokkal, és összefüggött a magnézium vizeletben történő kiválasztásával. Inverz összefüggés állt fenn a terhesség alatti diasztolés vérnyomásváltozás és a magnézium-kiválasztás között (p=0,005). A TRPM6 gén expressziójával való összefüggés azt a feltételezést adja, hogy a terhes nőknek fokozott a magnéziumszükséglete, és, hogy a magnézium szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában.

A legfontosabb, hogy a magnéziumcitrát szupplementáció megakadályozta a magas diasztolés vérnyomást a terhesség utolsó heteiben, és ezáltal csökkentette a preeklampszia kockázatát.

a terhesség hetei 1. ábra. A diasztolés vérnyomás (Hgmm-ben) változása a terhesség 25. hetétől a 39.-ig

2. ábra. 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás-emelkedést mutató nők aránya a 37. héten 89

A magnézium hozzájárul a szívizom, az izmok és az idegrendszer egésszéges működéséhez.

Szervezetbarát

EXPRESSZ citrát MAGNÉZIUM Diasporal

www.diasporal.hu

M Magnézium-citrát formula – ahogy az a szervezetünkben, mint építőkő van jelen.

Gyorsan szívódik fel – expressz hat!

Extra gyümölcsös ízű

a természetes narancskivonatnak köszönhetően.

Extra erős

magas dózisú, 400 mg magnéziummal

Kapható a gyógyszertárakban, a fitotékákban, és a www.beaco.hu webshop-ban.

Tanácsadási információszolgálat:

1024 Budapest, Retek u. 32.

Fax:+36-1-438-0257 e-mail: beaco@t-online.hu

k ldódi o n a – zájb új: Skt módolnkü l. dire dék né foly a

Kostólja meg az extra narancsos ízű vízben oldodó Magnesium-Diasporal 400 EXTRA granulátumot is!

Az amlodipin-atorvastatin fix kombináció hatása a kardiovaszkuláris rizikóra Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest Dr. Tonelli Miklós – adjunktus, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest

Az érelmeszesedés globális betegség, mivel az egész érrendszert érinti, bárhol is jelentkeznek a szervezetben először az elváltozás klinikai jelei. A tünetekkel járó szervi eltérések mellett a tünetekkel nem járó eltérések is gyakoriak. A leggyakoribb megjelenési hely az agyi erek, a szívet ellátó koszorúerek és az alsó végtagi artériák. Gyakran egyszerre több éren is észlelhető a betegség.

A kardiovaszkuláris (CV) prevenció egy összehangolt tevékenység lakossági és egyéni szinten, amelynek célja megszüntetni vagy minimalizálni a szív- és érrendszeri betegségek szövődményeit és az ezekhez kapcsolódó rokkantságot.

A magas vérnyomás a fő oka a koronáriabetegségnek, a szívelég­telenségnek, a pitvarfibrillációnak, a stroke-nak, a PAD-nak és a veseelégtelenségnek is. A célérték meghatározás szerint a vérnyomást 140/90 Hgmm alá kell csökkenteni az általános poulációban, míg diabétesz mellituszban «140/80 Hgmm. Igen magas CV rizikó esetén a javasolt LDL-koleszterin célérték «1,8 mmol/l, vagy legalább 50% LDL-koleszterin csökkentés, ha nem sikerült elérni a célértéket. Magas CV rizikó esetén az LDL célértéke «2,5 mmol/l. Alacsony, illetve közepes CV rizikó esetén javasolt a koleszterint 5 mmol/l alá és az LDL-koleszterint 3 mmol/l alá csökkenteni. Az ESC ajánlás alalpján minden hipertóniás betegnek, ha bizonyított a CV betegség, illetve, ha a betegnek diabétesz mellitusza van, vagy ha a SCORE-index nagyobb mint 5 – javasolt statin szedése.

A jelenlegi ajánlások alapján javasolt a vérnyomás kezelése és a célérték elérese monoterápiával vagy kombinációs kezeléssel, és javasolt a koleszterinszint csökkentése a célértékre monoterápiával, esetleg kombinációs kezeléssel.

A polipill elképzelést „A szív- és érrendszeri betegségeket több mint 80 százalékkal csökkentő stratégia” címmel 2003-ban tette közzé Nicholas Wald és Malcolm Law. Az első vérnyomáscsökkentő statin és vérnyomáscsökkentő kombináció az amlodipin/atorvastatin kombináció volt.

Az ASCOT LLA vizsgálat során az amlodipin/atorvastatin csökkenti a non-fatális AMI és a stroke előfordulását.

A CRUCIAL trial egy 12 hónapig tartó, nemzetközi, multicentrikus, propektív, nyitott, randomizált vizsgálat, amelyben az egy tablettában kombinált amlodipin és atorvastatin hatékonyságát vizsgálta a becsült CV rizikóra, vérnyomásra és a lipidértékekre.

A vizsgálatban 35-80 év közötti hipertóniás betegek vettek részt, akiknél legalább 3 CV rizikófaktor volt ismert. A koleszterinérték 6,5 mmol/l ,alatt volt, és nem volt igazolt koronáriabetegség.

91

Primer végpont a Framingham score-ben levő változás mértéke volt. A kezdeti terápia dózisa a SPAA (single pill amlodipine, atorvastatin) karon 5/10 mg volt, amelyet szükséges szerint emeltek 10/10 mg-ra, illetve 10/20 mg-ra. A másik karon (UC kar) a betegek külön gyógy­szerként kaptak vérnyomáscsökkentő és/vagy lipidcsökkentő keze­lést.

A két terápiás kar között nem volt különbség a kezdeti vérnyomás és koleszterinérték között. Az UC karon minimálisan magasabb volt a Framingham score értéke (20 ill. 18,1).

▌▌Eredmények 1. A SPAA karon a 16.héten a betegek 85, míg az 52.héten 86%-ában volt szükséges kiegészitő vérnyomáscsökkentő kezelést adni. A betegek átlagosan 6,5 mg amlodipin/ 11 mg atorvastatin kombinációt kaptak. Az UC ágon 97%, ill. 97,1 %-ban. Átlagosan az utóbbi karon a betegek 2,5 (16. hét), illetve 2,6 (52. hét) vérnyomáscsökkentő szert kaptak. A betegek 32%-a kapott ezen a karon lipidcsökkentő kezelést az 52.héten.

2. A vizsgálat végén a Framingham score a SPAA ágon 12 %, míg az UC karon 16.3% volt. A relatív rizikócsökkenés 33%, ill. 4% volt. A két kar között szignifikáns különbség volt igazolható (1. ábra). Hasonlóan szignifikáns különbség volt a két kar között az európai SCORE-rizikó változásban is (2. ábra). Szignifikáns különbség volt a SPAA kezelés javára a becsült Framingham fatális/ nem fatális CVD rizikó, és a stroke-rizikó tekintetében, 3. Szignifikáns különbség volt igazolható a vérnyomáscsökkentés tekintetében a két csoport között. A szisztolés BP tekintetében 19,8 (SPAA), ill. 10,0 Hgmm (UC), a diasztolés BP tekintetében 10,5 ill. 5,3 Hgmm volt a csökkenés (3. ábra).

4. Ugyancsak szignifikáns különbség volt az LDL-koleszterin csökkenésben. A SPAA ágon 25,6% csökkenés volt, míg az UC ágon 2,7%-kal emelkedett az LDL-koleszterinérték (4. ábra).

5. Hasonló eredmények voltak igazolhatóak a diabéteszes, és a nem diabéteszes populációban is.

0%

16. hét

-5%

-5%

52. hét -4%

-10% -15% -20% SPAA

-25% -30% -35%

-33%

-33%

1. ábra. Framingham SCORE változása százalékban

92

UC

0%

16. hét

52. hét

-5% -10% -12%

-15%

-12%

-20% SPAA

-25%

UC

-30% -35%

-34%

-36%

-40%

2. ábra. Európai SCORE változása százalékban 0% -2% -4% -6% -8% -10% -12% -14% -16% -18% -20%

16. hét

52. hét -5%

-10%

-5%

-9%

SPAA SRR UC SRR

-10% -10%

SPAA DRR UC DRR

-17% -20%

3. ábra. Vérnyomásértékek változása százalékban 5% 0% -5%

2,7%

1% 0% 16. hét

0%

52. hét

TC SPAA

-10%

TC UC

-15% -20% -25% -30%

LDL SPAA

-17%

LDL UC

-21% -25% -30%

4. ábra. Koleszterinértékek változása százalékban 93

A vizsgálat igazolta, hogy az egy tablettában kombinált amlodipin/atorvastatin előnyös kezelés a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésében. Előnyös a vérnyomás és a koleszterinértékek csökkentésében azon betegek esetében is, akiknél legalább 3 CV rizikófaktor igazolható. Előnyös kezelés a diabéteszes betegek esetében is. A kezelést a betegk jól tolerálták, a mellékhatások előfordulása nem volt nagyobb, mint ha a betegek külön tablettában kapták volna a kezelést.

A SPAA kezelés egyik legfontosabb tényezője, hogy javítja a betegek gyógyszerszedési compliance-t.

Ezt megerősitette a CARPE-PBM vizsgálat eredménye is. A jobb betegadherencia szoros összefüggésben volt a CV események csökkentésében is.

Irodalom 1. Zamorano J, Edwards J. Combining antihypertensive and antihyper­lipidemic agents – optimizing cardiovascular risk factor management. Integrated Blood Pressure Control 2011;4:55–71.

2. Zamorano J, Erdine S, Lopez AP, et al. Cardiovascular risk factor management – single-pill amlodipine/atorvastatin versus usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial. Curr Med Res Opin. 2011;27:821–833.

3. Blank R, Hobbs FD, Zamorano J, Girerd X. A single-pill combination of amlodipine besylate and atorvastatin calcium (update). Drugs Today (Barc). 2007;43:157–177.

4. McKeage K, Siddiqui MA. Amlodipine/atorvastatin fixed-dose combination: a review of its use in the prevention of cardiovascular disease and in the treatment of hypertension and dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:51–67.

5. Curran MP. Amlodipine/atorvastatin: a review of its use in the treatment of hypertension and dyslipidaemia and the prevention of cardiovascular disease. Drugs. 2010;70:191–213.

6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial.

Lancet. 2005;366:895–906.

94

1103 Budapest, Gyömrői út 19-21., Kardiológiai Marketing Osztály: 431 - 5726, www.richter.hu Gyógyszerbiztonsági osztály: 505 - 7032, drugsafety@richter.hu AMLATOR 10mg/5mg, 10mg/10mg, 20mg/5mg és 20mg/10mg filmtabletta atorvasztatin és amlodipin fixkombináció J: Szubsztitúciós kezelésként, magas vérnyomás és primer hypercholesterolaemia vagy homozigóta familiáris eredetű hypercholesterolaemia fennállásakor. ELL: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával, vagy dihidropiridinekkel, sztatinokkal szembeni túlérzékenység; súlyos hipotenzió; sokk; balkamra jelentős kiáramlási akadálya; akut myocardialis infarktust követő instabil szívelégtelenség; aktív májbetegség; terhesség és szoptatás. A: Nem javasolt kezdeti terápiaként. Az ajánlott adag naponta 1 tabl. A maximális dózis naponta 1 tabl. Amlator 20mg/10mg filmtabletta. Bármely napszakban, étkezéstől függetlenül bevehető. MH: szédülés, fejfájás, székrekedés, myalgia, asthenia, bokaödéma. GYK: CYP3A4 inhibitorok és induktorok, transzporter-gátlók (pl. ciklosporin), gemfibrozil és fibrát-származékok, fuzidinsav, digoxin, orális fogamzásgátlók, warfarin. REND: csak vényre adható ki OGYI eng szám: OGYI-T-21844/01 30x; OGYI-T-21844/02 30x; OGYI-T-21844/03 30x; OGYI-T-21844/04 30x. Teljes ár, támogatás, beteg fizet: 10mg/5mg:1524Ft/535Ft/989Ft; 10mg/10mg: 1940Ft/813Ft/1127Ft 20mg/5mg: 3 1875Ft/885Ft/990Ft; 20mg/10mg:2762Ft/1163Ft/1599Ft További részletes információt az alkalmazási előirat tartalmaz.Az esetleges változások az oep.hu honlapon tekinthetők meg. Lezárás dátuma: 2013. január 23. RGD: 74975/HU

Bisoprolol kezelés krónikus szívelégtelenségben – az evidenciák alapján Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest

A krónikus szívelégtelenség napjaink egyik legnagyobb egészségügyi problémáját jelenti, hiszen az egyik leggyakoribb oka a kórházi kezelésnek, elsősorban az idősebb betegek esetében.

Az ESC guideline alapján a szívelégtelenség (CHF) az klinikai szindróma, amikor a betegnek a szívelégtelenségre jellemző klinikai panaszai (nyugalomban vagy terhelés során kialakuló nehézlégzés, és/vagy fáradtságérzés), valamint folyadékretencióra utaló fizikális vizsgálati jelei (pulmonális pangás vagy alszárduzzanat) vannak és a szív szerkezeti vagy funkcionális károsodása nyugalomban objektíven kimutatható. A CHF-ben szenvedő beteg panaszai többnyire javulnak azoknak a terápiás beavatkozásoknak a hatására, amelyektől relatíve gyors tüneti javulás várható. Az ESC által képviselt 51 ország összlakossága több mint 900 millió, amiből legalább 15 millió a CHF-ben szenvedő betegek száma. A tünetmentes balkamra-diszfunkció prevalenciája hasonló mértékű, így a CHF és tünetmentes balkamra-diszfunkció együttesen a populáció mintegy 4%-át érinti. Prevalenciája 2 és 3% közötti, ami 75 éves kor felett erősen emelkedik, 70-80 éves korban már 10 és 20% között van.

A CHF kezelésének fő célja a morbiditás és mortalitás minél hatékonyabb csökkentése. Számos gyógyszercsoportról igazolódott, hogy általuk a CHF mortalitása jelentősen csökkenthető. Az ACE-gátló kezeléssel kapcsolatban I/A ajánlás van érvényben. Az ajánlás szerint., ha az EF kisebb mint 40%, vagy az alatti és a betegnek tünetei vannak, akkor minden betegnek ACE-gátlót kell adni, amennyiben intolerancia vagy kontraindikáció nem áll fenn. Az ACEI kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a szívelégtelenség progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. Hospitalizált betegeknél az ACEI terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni.

Waagstein és munkatársai 1975-ben igazolták vizsgáltukban először, hogy a béta-blokkoló kezelés jelentősen javítja a tüneteket, és a balkamra-funkciót közepes és súlyos szívelégtelenségben, amelyet dilatatív kardiomiopátia okozott.

1. Hasonlóan a béta-blokkolók adásával kapcsolatban is I/A ajánlás szerepel. Kontraindikáció vagy intolerancia hiányában, 40% alatti ejekciós frakció esetén minden szimptómás szívelégtelen betegnek béta-blokkolót kell szednie. A béta-blokád hatására javul a kamraműködés és a betegek közérzete, csökken a romló CHF miatti kórházi felvételek száma és javul a túlélési esély.

Amennyiben lehetséges, kórházban fekvő betegnél a béta-blokkoló kezelést még a hazabocsátás előtt óvatosan el kell kezdeni. Az evidenciákat 3 nagy vizsgálat eredménye képezi [Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II), Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS), Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)] közel 9000 beteg köze­pes vagy súlyos CHF beteg, akik placebót vagy BB-t kaptak a vizsgálatban (bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate CR/XL) és több mint 90%ban ACE-gátlót, vagy ARB-t is kaptak. Mindhárom vizsgálat kimutatta, hogy a béta-blokkoló kezelés csökkentette a mortalitást (RRR mindenhol kb. 34%) és a CHF súlyosbodása miatti hospitalizációt (RRR 28-36%) a kezelés megkezdését követő 1 éven belül. A kezelés eredmé96

nyessége minden esetben hosszú távú volt, hiszen az egy éves kezelést követően a mortalitás abszolút kockázatának csökkenése enyhe-középsúlyos CHF-ben (CIBIS II és MERIT-HF) 4,3%-os volt, ami 23 beteg egy éves kezelésével 1 haláleset megelőzését jelenti. A CIBIS III vizsgálat bizonyította, hogy stabil NYHA II-III. funkcionális stádiumú betegekben szabad a kezelést bétareceptor-blokkolóval kezdeni. A felhívja a figyelmet arra, hogy a bétareceptor-blokkolók alkalmazásával nem kell minden esetben várni az ACE-inhibitorok optimális dózisig történő feltitrálásáig. A jelenlegi ESC irányelv a béta-blokkoló kezelés bevezetését csak optimális dózisban alkalmazott ACE-inhibitor mellett (illetve annak kontraindikációja esetén ARB mellett) javasolja, szemben az amerikai irányelvvel, amely minél hamarabb optimális dózisú kombi­nációt ajánl.

A bisoprolol az egyik legszelektivebb béta-blokkoló, amelynek 19X nagyobb a szelektivitása a béta-1 receptorhoz, mint a béta-2 receptorhoz. A bisoprolol hatékonyságát és jó tolerálhatóságát három nagy, randomizált mortalitási vizsgálat is igazolta.

2. 1990-ben közölték a CIBIS I vizsgálat eredményeit, amely az első olyan randomizált, placebokontrollált vizsgálat volt, amely a bisoprolol hatását vizsgálta a halálozásra CHF-ban.

3. A CIBIS I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) klinikai vizsgálat­ban 641 NYHA III. klinikai stádiumban levő beteg került. A kezdő dózis 1,25 mg volt, amelyet 2 nap múlva emeltek 5 mg-ra. A céldózis 5 mg volt, amelyet a betegek az első hónap végén érték el. A vizsgálat igazolta, hogy a bisoprololt a CHF-ben szenvedő betegek a bisoprololt jól tolerálták, és nem volt bizonyított káros hatása a BB kezelésnek. A bisoprolol csökkentette a CHF progressziója miatti hospitalizációt a placebo csoporthoz képest (24, ill. 17%) (p«0,001). A betegeknek a bisoprolol kezelés mellett javult a funkcionális státuszuk. A betegek 21%-ának legalább egy NYHA stádiummal javult a funkcionális állapota, míg placebo mellett csak 15% volt a javulás.

A CIBIS II vizsgálatban 2647, NYHA III-IV. klinikai súlyosságú, 35%-os vagy ennél kisebb ejekciós frakciójú, szívelégtelenségben szenvedő beteg vett részt, akik a hagyományos diuretikum és ACE-gátló kezelés mellé randomizáltan bisoprololt vagy placebót kaptak. A vizsgálatot, amelynek az elsődleges végpontja az összmortalitás volt, a tervezett időpontnál korábban (1,3 év után) megszakították a bisoprolol jelentős mortalitáscsökkentő hatása miatt.

Az összhalálozás 34%-kal (p<0,0001), ezen belül a hirtelen halál 44%-kal (p=0,0011), a szívizom pumpaelégtelensége miatti halálozás 26%-kal (p=0,17) csökkent a placebo csoport eredményeihez képest (1. ábra). A CIBIS II vizsgálat kedvező morbiditási és mortalitási eredményei valamennyi alcsoport-analízisben igazolódtak.

1. ábra. Összmortalitás-csökkenés (CIBIS II vizsgálat) 97

A CIBIS III tanulmány célja annak a kérdésnek a vizsgálata volt, hogy a béta-blokkolóval vagy ACEgátlóval kezdjük-e a szívelégtelenség kezelését. Az eddigi ajánlások a béta-blokkoló kezelés indítását csak az ACE-gátló terápia bevezetése után javasolták. Ugyanakkor patofiziológiai és epidemiológiai adatok is amellett szólnak, hogy mérlegelendő a béta-blokkolók elsőként történő adása a szívelégtelenség korai stádiumában, elsősorban az e stádiumban nem ritka hirtelen halál kivédése miatt.

A CIBIS III tanulmányban – 1010, stabil állapotú, 65 év feletti, szisztolés balkamra-diszfunkciójú (ejekciós frakció <0,35), középsúlyos (NYHA II-III.) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével – igazolódott, hogy a monoterápiában adott bisoprolollal kezdett, majd enalapril hozzáadásával folytatott kezelési stratégia nem kevésbé hatékony (noninferior), mint az elsőként ACE-gátlóval kezdett, majd béta-blokkolóval kiegészített terápia. A két kezelési mód egyenértékűnek bizonyult a kombinált elsődleges végpont (összhalálozás és a bármely ok miatti kórházi kezelés) szempontjából, vagyis a bisoprolollal indított kezelés nem bizonyult kedvezőtlenebbnek (p=0,019), mint az enalaprillal kezdett terápia. A két stratégia között a biztonságosság és a hatékonyság szempontjából sem volt szignifikáns különbség.

A BB kezelés egyik fő kérdése, hogy milyen dózisban kell alkalmazni a kezelést.

A jelenlegi ajánlások szerint a bétareceptor-blokkolókat minden hemodina­mikailag stabil, bármely funkcionális stádiumba tartozó (NYHA I–IV.), iszkémiás vagy nem iszkémiás eredetű, a bal kamra szisztolés diszfunkciója következtében kialakult szívelégtelenség kezelésében alkalmazni kell. Kivételt jelent a kontraindikáció vagy a gyógyszerrel szembeni intolerancia. A szívelégtelenség béta-blokkolóval történő gyógyításában csak az evidenciákkal bizonyított hatású kezelés javasolható. A CIBIS tanulmányok alapján a bisoprolol is alkalmazható kezelés a CHF-ben.

A kezelést óvatosan, kellő odafigyelés mellett lehet megkezdeni. Kis dózissal kell indítani a terápiát, és fokozatosan, gondos ellenőrzés mellett lassú dózistitrálást kell végezni a fenntartó céldózisig (2. ábra). Általános szabály a kis dózisú kezdés és a lassú emelés. A nagy klinikai tanulmányokban használt céldózisok elérésére kell törekedni. A bisoprolol céldózisa 10 mg. A CIBIS I vizsgálatban a betegek fele kapott 5 mg dózist, míg a CIBIS II vizsgálatban a betegek 43%-a 10 mg-ot, és a betegek 67%-a kapott legalább 5 mg bisoprololt a vizsgálat folyamán. A CIBIS III vizsgálatban a bisoprolol kezdeti terápiás csoportban levő betegek 65%-a volt a céldózison.

A bisoprolollal végzett vizsgálatok és a sokéves tapasztalatok alapján igazolható, hogy CHF-ben szenvedő betegek CONCOR® terápia mellett csökken a mortalitás, a CHF miatti ismételt hospitalizációk száma. Megállapítható, hogy a Concor kezelés mellett, főleg, ha a beteg eléri a 10 mg céldózist, javul a klinikai funkcionális állapota és életminősége.

2.ábra. Bisoprolol dózistitrálás 98

Az cikk megjelenését a Merck Kft. támogatta. Az itt közölt információk a szerző nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek a Merck álláspontjától.

A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó!

Irodalom 1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847.

2. Bolger AP, Al-Nasser F. Beta-blockers for chronic HF: surviving longer but feeling better?

Int Cardiol. 2003;92:1–8.

3. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study: a randomised trial. Lancet. 1999;353:9–13.

4. Campbell DJ, AggarwalA, Esler M, et al. Beta-blockers, angiotensin II, and ACE inhibitorsinpati entswithheartfailure. Lancet. 2001;358:1609–10 5. CIBIS Investigators and Committees 1994. A Randomized Trial of beta-blockade in heart failure.

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) Circulation. 90:1765–73.

6. Cleland JG, KhandA, Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? Eur Heart J. 2001;22:623–6.

7. Dubach P, Myers J, Bonetti P, et al. Effects of bisoprolol fumarate on left ventricular size, function, and exercise capacity in patents with heart failure: analysis with magnetic resonance myocardial tagging. Am Heart J. 2002;143:676–83. [PubMed] 8. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, et al. Resultsfrom post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patients groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail.

2001;3:469–79.

9. Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study (CIBIS) Circulation.

1997;96:2197–205.

10. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation. 2001;103:1428–1433.

11. LeizoroviczA, Lechat P, Cucherat M. Bisoprolol for treatment of chronic heart failure: A metaanalysis on individual data of two placebo-controlled studies-CIBIS and CIBIS II. Am Heart J. 2002;143:301.

12. Simon T, Mary-Krause M, Funch-Brentano C. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II) Eur Heart J. 2003;24:552–9.

99

AMLO

bisoprolol + amlodipin

bisoprolol

hypertonia monoterápiája1

angina pectoris

hypertonia kombinációs terápiája1,2,3

1

krónikus szívelégtelenség4

bisoprolol

bisoprolol - HCTZ

Concor 5 mg és 10 mg filmtabletta Hatóanyag: bizoprolol-fumarát ATC-kód: C07AB07 Javallatok: hypertonia, coronaria-betegség (angina pectoris). Adagolás és alkalmazás: mindkét indikációban naponta egyszer 5 mg bizoprolol-fumarát. Szükség esetén az adagot napi egyszeri 10 mg bizoprolol-fumarátra lehet emelni. A legmagasabb ajánlott dózis 20 mg naponta egyszer. Az adagolást minden esetben individuálisan, a szívfrekvencia és a klinikai válasz függvényében kell beállítani. Az adag fokozatos csökkentése ajánlott. Különösen ischaemiás szívbetegségben szenvedô betegeknél a bizoprolol-kezelést – a kivételesen indokolt eseteket leszámítva – tilos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívbetegség átmeneti rosszabbodásához vezethet. Súlyos veseelégtelenségben (creatinin-clearance <20 ml/min) vagy súlyos májfunkció-zavarban a napi adag nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Ellenjavallatok: A bizoprolol alkalmazása kontraindikált a következô állapotokban: a készítmény hatóanyagával vagy a bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén, akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált epizódjai, amikor i.v. inotrop szer adása szükséges, kardiogén sokk, II. vagy III. fokú AV blokk (pacemaker nélkül), sick sinus szindróma, sinoatriális blokk, tünetekkel járó bradycardia, tünetekkel járó hypotonia, súlyos asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdôbetegség, súlyos perifériás érszûkület vagy Raynaud-szindróma súlyos formái, kezeletlen phaeochromocytoma, metabolikus acidózis. A bizoprololt különös óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a magas vérnyomáshoz vagy az angina pectorishoz szívelégtelenség társul. Alkalmazása a szoptatás alatt nem ajánlott, terhesség ideje alatt csak nagyon indokolt esetben szabad alkalmazni. Gyermekek számára nem javasolt. Gyakori mellékhatások: végtagi hidegérzés vagy zsibbadás, gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés.

Szédülés, fejfájás, fáradtság leginkább a kezelés elsô idôszakában elôforduló tünetek, melyek legtöbbször enyhék, és általában 1-2 héten belül megszûnnek. Tárolás: legfeljebb 30°C-on tárolandó Megjegyzés: ✠ (egy keresztes). Osztályozás: II.csoport. Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Merck Kft., H-1117, Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10., Magyarország Forgalomba hozatali eng. számai: OGYI-T-4015/01-03, 07-08 (5 mg) OGYI-T-4015/04-06, 09 (10 mg) Szöveg ellenôrzésének dátuma: 2012. december 07. KÉRJÜK OLVASSA EL A RÉSZLETES ALKALMAZÁSI ELÔÍRÁST! Rövídített alkalmazási elôírás ellenôrzésének dátuma: 2013-01-11 Ár: OEP által nem támogatott termék

Concor COR 1,25 mg filmtabletta. Concor COR 2,5 mg filmtabletta. Concor COR 5 mg filmtabletta. Concor COR 10 mg filmtabletta. Hatóanyag: bizoprolol-fumarát. ATC-kód: C07AB07. Javallatok: Stabil krónikus szívelégtelenség csökkent szisztolés kamrafunkcióval Adagolás: A bizoprolol kezelés megkezdésekor a betegeknek stabil állapotban kell lenniük (akut szívelégtelenség nem fordulhat elô). Javasolt, hogy a kezelôorvos jártas legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében. A stabil krónikus szívelégtelenség kezelését titrálással kell kezdeni. A javasolt kezdô adag naponta 1-szer 1,25 mg.

Az individuális toleranciától függôen a dózist két hetes, vagy annál hosszabb kezelési idôszakok betartásával fokozatosan emelni kell naponta egyszer adott 2,5 mg-ra, 3,75 mg-ra, 5 mg-ra, 7,5 mg-ra és 10 mg-ra. Amennyiben a beteg a dózis emelését nem jól tolerálja, a kezelés alacsonyabb adaggal is fenntartható. Az ajánlott maximális dózis 10 mg naponta egyszer. A titrálás alatt nagy figyelemmel kell lenni az életmûködés fontos klinikai jeleire (szívfrekvencia, vérnyomás) és hogy a szívelégtelenség romlásának jelei mutatkoznak-e. Amennyiben a maximális adagot a beteg rosszul tolerálja, a dózis fokozatosan csökkenthetô. Ellenjavallatok: Krónikus szívelégtelenségben szenvedô betegek esetében a bizoprolol alkalmazása kontraindikált a következô állapotokban: a készítmény hatóanyagával bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált esetei, ahol i.v. inotrop szer adása szükséges, kardiogén sokk, II. vagy III. fokú AV blokk (pacemaker nélkül), sick sinus szindróma, sinoatriális blokk, tünetekkel járó bradycardia, tünetekkel járó hipotónia, súlyos asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdôbetegség, súlyos perifériás érszûkület vagy Raynaud-szindróma súlyos formái, kezeletlen phaeochromocytoma, metabolikus acidózis.

Adatok hiánya miatt nem javallott 18 életév alatti gyermekek számára és szoptatás alatt. Bizoprolol terhességben csak kivételesen indokolt esetben adható. Mellékhatások: Nagyon gyakori: bradycardia. Gyakori: fennálló szívelégtelenség rosszabbodása, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, szédülés, fejfájás, a végtagokban hideg- vagy zsibbadás-érzet, alacsony vérnyomás, aszténia, fáradékonyság. Tárolás: Concor COR 1, 25 mg és 2, 5 mg: legfeljebb 25 °C-on. Concor COR 5 mg, és 10 mg legfeljebb 30°C-on. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (II csoport). Forgalomba hozatali eng. számai: OGYI-T-8324/01-04; OGYI-T-8324/07-08; OGYI-T8324/11-13 Szöveg ellenôrzésének dátuma: 2013. január 19. KÉRJÜK, OLVASSA EL A RÉSZLETES ALKALMAZÁSI ELÔÍRÁST! Rövídített alkalmazási elôírás ellenôrzésének dátuma: 2013-01-29 Ár: OEP által nem támogatott termék.

Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta. Hatóanyag: 5,0 mg bizoprolol-fumarát és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. ATC-kód: C07B B07. Javallatok: Essentialis hypertonia. Abban az esetben javasolt a Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazása, ha a bizoprolol-fumaráttal, vagy a hidroklorotiaziddal önmagában nem sikerült elérni a megfelelô vérnyomáscsökkentô hatást. Adagolás: 1x1 tbl/nap. A készítmény összetevôivel történô dózistitrálás javasolható a kezelés megkezdésekor, de amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról fix kombinációra való közvetlen átállítás is. A Concor Plus 5 mg/12,5 mg filmtablettával való kezelés általában hosszú távú terápiát jelent. Ellenjavallatok: túlérzékenység hidroklorotiazidra vagy tiazidokra, szulfonamidokra, bizoprololra, vagy a filmtabletta bármely összetevôjére, akut szívelégtelenség vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált esetei, ahol i.v. inotrop szer adása szükséges, kardiogén sokk, II. vagy III. fokú AV blokk, sick sinus szindróma, sinoatriális blokk, tünetekkel járó bradycardia, súlyos asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdôbetegség, súlyos perifériás verôérszûkület, Raynaud-syndroma súlyos formái, kezeletlen phaeochromocytoma, metabolikus acidózis, súlyos veseelégtelenség (kreatinin-clearance nem haladja meg a 30 ml/percértéket), súlyos májkárosodás, refrakter hypokalaemia, súlyos hyponatraemia, hypercalcaemia, köszvény. Terhességben, szoptatás ideje alatt nem javasolt. Gyermekeknek nem ajánlott. Mellékhatások: Gyakori: hyperglykaemia, magas húgysavszint, a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarai (elsôsorban hypokalaemia és hyponatraemia, valamint hypomagnaesemia, és hypochloraemia, illetve hypercalceamia), szédülés, fejfájás, a végtagokban tapasztalt hidegérzés, zsibbadás, gastrointestinalis panaszok, mint például émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés, fáradtság. Emelkedett triglicerid- és koleszterinértékek, glycosuria. Nem gyakori: étvágytalanság, depresszió, alvászavarok. Bradycardia, AV-átvezetési zavar, már fennálló szívelégtelenség súlyosbodása.

Orthostaticus hypotonia. Asthma bronchiale vagy az anamnézisben szereplô obstruktív légúti betegség esetén bronchospasmus. Hasi panaszok, pancreatitis. Izomgyengeség, izomgörcsök. Kimerültség. Amilázszint-emelkedés, a szérum kreatinin- és ureaértékek reverzibilis emelkedése. Tárolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Osztályozás: II. csoport. Forgalomba hozatali eng. szám: OGYI-T: 6547/01-02 (30 és 100 db). Szöveg ellenôrzésének dátuma: 2013. február 14. KÉRJÜL OLVASSA EL A RÉSZLETES ALKALMAZÁSI ELÔÍRÁST! www.ogyi.hu Rövídített alkalmazási elôírás ellenôrzésének dátuma: 2013-02-25 Ár: OEP által nem támogatott termék. Módosítások: www.oep.hu

Concor AMLO 5 mg/5 mg tabletta. Concor AMLO 5 mg/10 mg tabletta. Concor AMLO 10 mg/5 mg tabletta. Concor AMLO 10 mg/10 mg tabletta. Hatóanyag: bizoprolol-fumarát, amlodipin-bezilát. ATC kód: C07 FB 07 Javallatok: A Concor AMLO tabletta hipertónia kezelésére javasolt – szubsztitúciós terápiaként – azon betegek számára, akik megfelelôen vannak beállítva a kombinációban szereplô dózisokkal megegyezô hatáserôsségû készítmények külön-külön történô, egyidejû adása mellett. Adagolás és alkalmazás: A betegek Concor AMLO tablettával történô kezelése olyan esetekben javasolt, amikor a magas vérnyomás betegség vagy a koszorúér betegség a javasolt fix dózisú kombinációval azonos dózisú, az egyes hatóanyagokat külön tartalmazó készítmények adásával tartható egyensúlyban. Adagja naponta 1 tabletta a megadott hatáserôsségekbôl. A kezelést tilos hirtelen megszakítani, mert ez az állapot átmeneti rosszabbodásához vezethet. Az adag fokozatos csökkentése ajánlott. Ellenjavallatok: Amlodipinhez kapcsolódóan: súlyos hypotensio; keringési elégtelenség (beleértve a kardiogén shock-ot); bal kamrai kiáramlási traktus obstrukciója; akut myocardialis infarctust követô hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Bizoprololhoz kapcsolódóan: akut szívelégtelenség, vagy a szívelégtelenség azon dekompenzált esetei, ahol i.v. inotrop szer adása szükséges; kardiogén sokk; II. vagy III. fokú AV blokk (pacemaker nélkül); sick sinus szindróma; sinuatriális blokk; bradycardia (a terápia megkezdése elôtt); hipotónia; súlyos asthma bronchiale vagy súlyos obstruktív tüdôbetegség; perifériás érszûkület súlyos formái és Raynaud-szindróma súlyos formái; kezeletlen phaeochromocytoma; metabolikus acidózis. Concor AMLO tablettához kapcsolódóan: a készítmény összetevôi iránti túlérzékenység. Májkárosodás, súlyos vesekárosodás esetén fokozott óvatosság szükséges. Idôs betegeknél dózisemeléskor fokozott óvatossággal kell eljárni. Terhesség és szoptatás: Alkalmazása nem ajánlott. Gyermekek: Nem javasolt 18 életév alatti gyermekek számára. Mellékhatások: Amlodipinhez kapcsolódóan: Gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság (különösen a kezelés kezdetén), palpitáció, kipirulás, hányinger, hasi fájdalom, bokaduzzanat, ödéma, fáradtság. Bizoprololhoz kapcsolódóan: Gyakori: szédülés*, fejfájás*, végtagi hidegérzés vagy zsibbadás, gastrointestinalis panaszok (pl. émelygés, hányás, hasmenés, székrekedés), fáradtság*. *leginkább a kezelés elsô idôszakában elôforduló tünetek, melyek legtöbbször enyhék, és általában 1-2 héten belül megszûnnek. Tárolás: Legfeljebb 30oC-on, fénytôl védve, az eredeti csomagolásban tárolandó. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (II. csoport) A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Merck Kft., H-1117, Budapest, Október huszonharmadika utca 6-10., Magyarország A forgalomba hozatali engedély számai: OGYI-T21623/01-08 Szöveg ellenôrzésének dátuma: 2012. április 07. KÉRJÜK OLVASSA EL A RÉSZLETES ALKALMAZÁSI ELÔÍRÁST! Rövidített alkalmazási elôírás ellenôrzésének dátuma: 2012. 04. 17. Ár: OEP által nem támogatott termék.

1. Concor filmtabletta alkalmazási elôírás (szövegellenôrzés dátuma: 2012. december 7.) 2. Concor AMLO tabletta alkalmazási elôírás (szövegellenôrzés dátuma: 2012. április 7.)

3. Concor Plus filmtabletta alkalmazási elôírás (szövegellenôrzés dátuma: 2012. június 29.) 4. Concor Cor filmtabletta alkalmazási elôírás (szövegellenôrzés dátuma: 2013. január 19.)

Merck Kft. Budapest, 1117 Október huszonharmadika utca 6-10. Tel.: +36-1-463-8100 Email: merck@merck.hu www.merck.hu

Anyaglezárás: 2013. február 06. Kód: MSCC20/130206

Szerencsés választás Ha béta-blokkoló kell: Concor család

Miért vettünk részt szívesen a ROCKET vizsgálatban?

Dr. Vértes András – osztályvezető főorvos, Egyesített Szent István és Szent László Kórház, I. sz. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest

A ROCKET vizsgálat számunkra 2006-ban kezdődött el, amikor felkérést kaptunk arra, hogy egy új, klinikai vizsgálatban vegyünk részt, amelyben krónikus pitvarfibrillációban szenvedő betegeket kezelnénk egy új véralvadásgátó gyógyszerrel. Akkor még a rivaroxabanról sokat nem tudtunk. A vizsgálat során az új kezelési módot a régóta alkalmazott warfarinnal hasonlítottuk össze. A vizsgálat végül osztályunkon 2007 elején kezdődött el. Három alvizsgáló és egy study nurse vett részt a munkában, akiknek legnehezebb feladat a havi vizitek miatti koordináció és az erre a célra kifejlesztett betegágy melletti (point of care) INR meghatározás volt, amely a rivaroxaban csoport betegei számára egy független vizsgáló által generált álértéket mutatott.

A vizsgálatba az utolsó beteg randomizációja 2009 júniusában történt, és a vizsgálatot 2010. május 28-án zárták le. Osztályunk egy volt a 45 ország 1178 vizsgálóhelye közül.

A ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily oral di- rect factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) vizsgálatban a napi egyszer alkalmazott rivaroxaban hatékonyságát és biztonságosságát hasonlították össze a warfarinnal stroke-prevenció szempontjából, 14.264, nonvalvularis pitvarfib­ril­lá­cióban szenvedő, mérsékelt és nagy stroke-kockázatú beteg esetében.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összes (iszkémiás vagy vérzéses) stroke és a szisztémás embólia előfordulása, míg másodlagos végpontja a stroke, szisztémás embolia, a kardiovaszkuláris okból bekövetkezett halál és miokardiális infarktus összessége volt. A fő biztonságossági végpont pedig a nagy vérzések előfordulása, beleértve a koponyaűri vérzéseket is.

A vizsgálatba olyan non-valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő betegek kerültek, akiknek az anamnézisében iszkémiás stroke vagy embólia szerepelt, vagy a stroke kockázata magas volt.

A vizsgálat multicentrikus, kettős-vak, randomizált felépítésű volt. A betegek warfarint (cél INR érték: 2-3 között), vagy napi 20 mg/nap rivaroxabant, illetve közepesen súlyos vesekárosodás fennállása esetén (CrCl 30-49 ml/perc között) 15 mg/nap kaptak.

▌▌Pitvarfibrilláció és stroke-kockázat A pitvarfibrilláció (PF) az extraszisztolék után a második leggyakoribb szívritmuszavar. Ritmuszavaros beteg kórházi felvételére legtöbbször emiatt kerül sor. Jelentősége a gyakorisága mellett az, hogy életminőséget rontó, jelentős morbiditás- és mortalitásnövekedéssel járó népbetegség: kétszeresére növeli a mortalitást, 2-3-szorosára a hospitalizáció rizikóját és ötszörösére a stroke kockázatát.

A PF okozta stroke sokkal súlyosabb, mint az egyéb okból fellépő iszkémiás stroke. A magas kamrafrekvenciájú PF tahikardia indukálta kardiomiopátiát és szívelégtelenséget okozhat, valamint fordítva is igaz: annál gyakoribb a PF, minél súlyosabb a szívelégtelenség. NYHA IV. stádiumban a betegek 50 százalékában fordulhat elő PF. A paroxizmális PF a stroke szempontjából a permanens és a perzisztens PF-hez hasonló kockázatot jelent.

101

A pitvarfibrilláció mellett bekövetkező stroke valószínűségét a meglévő kockázati tényezők és kísérő betegségek határozzák meg. Egy metaanalízis szerint a stroke gyakrabban jelentkezik, ha az anamnézisben a stroke vagy átmeneti agyi keringészavar (TIA) korábbi epizódjai (RK: 2,5; 95%-os MT: 1,9–3,3), az életkor (RK: 1,4; 95%-os MT: 1,3–1,6 évtizedenként), a hipertónia (RK: 1,9; 95%-os MT: 1,5–2,4), a 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás (RK: 1,4; 95%-os MT: 1,2–1,6) és a diabétesz mellitusz (RK: 1,7; 95%-os MT: 1,5–2,1) szerepelnek.

Ez alapján határozták meg a kockázati tényezőknek megfelelően a CHADS2 pontrendszert (Congestive Heart failure, hypertension, Age, Diabetes, Stroke), melyet a stroke egyéni kockázatának osztályozására használnak nem valvuláris eredetű pitvarfibrilláció esetén. Ennek egy továbbfejlesztett változata a CHA2DS2VASc score, amely további 3 kockázati tényezőt tartalmaz, a betegek pontosabb stratifikációja érdekében.

Rizikófaktor

Score

Pangásos szívelégtelenség/balkamra-diszfunkció Hipertónia Kor ≥ 75 év Kor 65-74 Diabétesz mellitusz Stroke/TIA/tromboembólia a kórelőzményben Vaszkuláris betegség Női nem

1 1 2 1 1 2 1 1

Maximális pontszám

9

•

CHA2DS2-VASc = 0: nem javasolt antitrombotikus kezelés (pl. életkor <65 év és lone PF; IA ajánlás)

•

CHA2DS2-VASc = 1: orális antikoaguláns (OAC) a kockázat felmérése alapján (kivéve nő<65 év lone PF-fel; IA ajánlás)

•

CHA2DS2-VASc ≥ 2: orális antikoaguláns (az új OAC-k előnyben részesítendők KVA-val szemben; IA ajánlás)

▌▌Mi a rivaroxaban?

A rivaroxaban orális, direkt, reverzíbilis, anti-FXa hatású, új antikoaguláns.

A rivaroxaban gyorsan felszívódik, bevételét követően 2-4 órával éri el a csúcskoncentrációt, tehát az első tabletta bevételét követően már ekkor teljes antikoaguláns hatással számolhatunk. A molekula féléletideje 5-9 óra fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11-13 óra. A szervezetben nem akkumulálódik, hatása 24 óra alatt megszűnik.

Az orális rivaroxaban 80-100 %-ban hasznosul, kétharmada a májban metabolizálódik, ennek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis egyharmad része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. Hatását más, gyakran alkalmazott gyógyszerek (digoxin, acetilszalicilsav vagy naproxen) nem befolyásolták.

A rivaroxaban direkt hatása azt jelenti, hogy a rivaroxaban hatásának kifejtéséhez nincs szükség kofaktor (pl. AT-III) jelenlétére.

102

A heparin csoport antikoagulánsai döntően szintén a FXa bénításával hatnak, a hatáshoz azonban az AT-III jelenléte elengedhetetlen. Sokan ezért azt hangsúlyozzák, hogy a rivaroxaban AT-III deficitben is jól alkalmazható, ami önmagában igaz és előnyös tulajdonság. Emellett azonban a rivaroxaban „direkt” hatása sokkal nagyobb előnyöket is magában foglal: a kis molekulatömegű rivaroxaban nemcsak a keringésben képes közömbösíteni a FXa-t, hanem a sejtek felületén (mindenekelőtt a trombociták felülszínén képződő „protrombináz-komplexet”, sőt, magába a trombusba behatolva is képes az antikoaguláns hatás kifejtésére). A rivaroxaban alkalmas mind a vénás, mind az artériás trombózisok megelőzésére és kezelésére.

A rivaroxaban előnyei: -- szájon át szedhető; -- profilja előre becsülhető, egyformán szabályozza a véralvadást a kezelés kezdetétől a végéig; -- fix dózisban alkalmazható; -- nem igényel laboratóriumi monitorozást; -- a hatás beállása és elmúlása gyors; -- nincsenek/csekélyek az étel- és gyógyszerinterakciók; -- biztonságossági profilja kedvező, különös tekintettel a hepatotoxicitásra; -- nincs pleiotróp hatás: ez fontos a gyulladásos szindrómák, daganatok és ACS esetén; A rivaroxaban részben a vesén át választódik ki, tehát vesebetegségekben, 15-49 ml/min közötti clearence esetén dóziscsökkenés szükséges, 15 ml/min alatt pedig adása nem javasolt.

A rivaroxaban metabolizmusát az erős hatású CYP3A4- és Pgp inhibitorok befolyásolják, ezért együttes adása azol típusú antimikotikumokkal (pl. ketokonazol) és HIV-proteáz inhibitorokkal nem javasolt.

Nincs klinikailag szignifikáns kölcsönhatása midazolammal, digoxinnal, atorvasztatinnal vagy omeprazollal (protonpumpa gátló). Óvatosság szükséges, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és trombocitaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények fokozzák a vérzési kockázatot. Nem gátolja a trombocitaaggregációt.

A rivaroxaban előnye a kompetítoraival szemben a napi egyszeri adhatóság, ami a betegek compliance-ét növeli, valamint hogy ennek ellenére a féléletideje rövidebb, tehát vérzés vagy egyéb sürgős beavatkozás esetén a hatása gyorsan elmúlik.

▌▌A ROCKET AF vizsgálat eredményei A vizsgálatban több mint 14.000 beteg vett részt, a betegek átlagéletkora 73 év volt. A vizsgálatban a CHADS2 pontszám 3,5 volt, amely magasabb, mint az egyéb új OAC-kal végzett hasonló vizsgálatokban.

A beválasztást megelőzően a betegek 55%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja, illetve szisztémás embolizációja. Az átlagos követési idő 707 nap volt. A betegeket havonta ellenőrizték.

Elsődleges végpont: Az összesített elsődleges végpontok (iszkémiás vagy hemorrágiás stroke, illetve szisztémás embolizáció) gyakorisága a protokoll szerint kezelt populációban 1,71%/év volt a rivaroxaban, míg 2,16%/év a warfarin csoportban (non-inferioritási p<0,001)(1. ábra). A rivaroxa­ban csoportban 21%-kal kevesebb esemény jelentkezett. A kezelési szándék szerint (ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont rivaroxabannal 2,12%/év, míg warfarinnal 2,42%/év gyakorisággal fordult elő (non inferioritási p < 0,001; szuperioritási p = 0,117).

103

1. ábra. Elsődleges végpont A major vérzések szempontjából nem volt szignifikáns különbség a két csoport között 14,9, ill. 14,5% volt (NS), azonban az intrakraniális vérzések (0,49% vs. 0,74%, p=0,019) és fatális vérzések (0,24% vs. 0,48%, p=0,003) tekintetében a rivaroxaban kezelés mellett szignifikánsan kevesebb esemény fordult elő.

A vizsgálat alapján a rivaroxaban kezelés a warfarinnal megegyező, non-inferior hatékonyságú volt a stroke és a szisztémás embolizáció vonatkozásában. Kiemelendő, hogy a rivaroxaban meggyőző kardiovaszkuláris (CV) profillal rendelkezik a magas CV kockázatú populációban: miokardiális infarktus a rivaroxaban karon 1,02%/év, míg a warfarin karon 1,11%/év arányban fordult elő az ITT elemzésben (HR 0,91; 95% CI 0,72-1,16).

A rivaroxaban mellett nem jelentkezett szignifikánsan több vérzéses esemény, mint a warfarin kezelés mellett, de kevesebb intrakraniális és halálos vérzés fordult elő.

A ROCKET AF vizsgálat igazolta, hogy a rivaroxaban legalább olyan hatásos, mint a warfarin a pitvarfibrilláló betegek esetében a stroke elsődleges és másodlagos prevenciójában, ugyanakkor a legrettegettebb vérzések tekintetében jobbnak bizonyult, mint a hagyományos warfarin kezelés. Mérsékelt és nagy kockázatú pitvarfibrilláló betegek esetében a warfarin kezelés megfelelő alternatívája.

A vizsgálat osztályunk számára hasznosnak bizonyult. Megismertünk egy új hatásos antikoaguláns terápiát, egy olyan kezelést, amelyet a betegek gyakori laborkontroll nélkül tartósan szedhetnek, napi 1 tablettában úgy, hogy a kezelés legalább olyan hatásos, és biztonságos, mint a hagyományos warfarin kezelés. Úgy gondoljuk, hogy a vizsgálat befejezése után is a rivaroxaban kezelés megfelelő alternatívája lesz a warfarin kezelésnek. A betegek compliance-e jobb lesz, nem kell állandóan laborellenőrzésre járniuk, nem kell a dózist változtatniuk, nem befolyásolja a véralvadásgátló kezelést a betegek étkezési szokása.

Fontos szempont lesz a további kezelésben, hogy a rivaroxaban a hatékonyság mellett biztonságos kezelési forma is, amelyet a ROCKET vizsgálat eredményei is alátámasztottak.

104

2. ábra. Másodlagos hatékonyság

105

Az ortográfiáról Az orvosi szakszavak írásmódja régi hálás gumicsontja a hazai medicinának. A kezdeti latinos írásmódot, latinos ragokkal fokozatosan váltotta fel a közhasznúvá vált görög vagy latin eredetű kifejezések magyaros, fonetikus írásmódja. Ez kezdetben megrökönyödést váltott ki a latinos írásmód híveiben, azonban fokozatosan előretörtek a magyarosan írt kifejezések. Néhai Brencsán János, a Medicina Könyvkiadó és az Orvosi Szótár legendás főszerkesztője az anatómiai nevek latinos írásmódját javasolta magyar ragokkal, utóbb azonban csaknem minden görög és latin szó, diagnózis, anatómiai név, beavatkozás "elmagyarosodott". Követve a kor szavát, úgy döntöttünk, hogy ezentúl a KARDIOLÓGUS is a jelenlegi irányt követi. Tehetjük, hiszen például az olasz nyelvben a görög eredetű phthisis-ből tisi (sic!) lett. Ehhez képest a miokardiális infarktus nem is olyan borzasztó...

Az angol szavakat viszont ezután is az eredeti formájában írjuk, csak magyar ragokkal.

Szóval: váltottunk és kérjük a jövőben a latinos írásmód híveinek szíves megértését! Az írásmódon változtattunk, de a KARDIOLÓGUS szakmai színvonalán nem!

(A Szerk.)

107

Figyelem!

Ezúton értesítünk minden kedves érdeklődőt, hogy a KARDIOLÓGUS folyóirat 2013. február 1-től elektronikus formában is elérhető a www.webkardiologus.hu portálon. A kiadvány és a portál csak orvosoknak és gyógyszerészeknek szóló szolgáltatásait a törvényes rendelkezéseknek megfelelően a felhasználók csak regisztrációs kérdőív (név, e-mail cím, születési dátum, orvosi pecsét száma, illetve gyógyszerész kamarai azonosító) kitöltésével vehetik igénybe. Látogasson el oldalunkra, és regisztráljon minél előbb!

(A Szerk.)

108

!

J Ú

Dupla erő

egy kézben

Egiramlon® 5 mg/5 mg kemény kapszula Egiramlon® 5 mg/10 mg kemény kapszula Egiramlon® 10 mg/5 mg kemény kapszula Egiramlon® 10 mg/10 mg kemény kapszula ATC kód: C09BB07 Hatóanyagok: ramipril és amlodipin-bezilát. Terápiás javallat: Egiramlon a hypertonia szubsztitúciós kezelésére javasolt azon betegek számára, akiknek a vérnyomása egyensúlyban van az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adagolása során. Adagolás és alkalmazás: adagja naponta 1 kapszula a megadott hatáserősségből, melyet naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban étkezés után vagy étkezés előtt javasolt bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Ellenjavallatok: a ramiprillel vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység, angioödéma a kórelőzményben; terhesség második és harmadik trimesztere; jelentős kétoldali arteria renalis stenosis vagy vese arteria stenosis egy működő vese esetén. Súlyos hipotenzió, az amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridinnel szembeni túlérzékenység, sokk (kardiogén is), a balkamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos aorta stenosis), akut myocardialis infarktust követő instabil szívelégtelenség. Különleges figyelmeztetések: alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt, illetve Egiramlon® terápia nem indítható terhesség alatt. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: ramipril: kálium-spóroló diuretikumok, kálium-pótló szerek, litium, egyéb K-szintet emelő anyagok, NSAID. Amlodipin: CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin), CYP3A4 inhibitorok (pl. itrakonazol, eritromicin, diltiazem). Nemkívánatos hatások, mellékhatások: urticaria, szédülés, fejfájás, palpitatio, syncope, angina pectoris, arc kipirulása, hipotenzio, száraz ingerköhögés, hasi diszkomfort érzés, dyspepsia, angio-odema, pruritus, bőrkiütés, bokaduzzanat, fáradtság, asthenia. Felhasználhatósági időtartam: 30 hónap. Megjegyzés: +(egy keresztes) Osztályozás: II. csoport, Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V), Forgalomba hozatali engedély számai: OGYI-T-22016/01-15. Forgalomba hozatali engedély dátuma: 2012.02.15. Alkalmazási előírás OGYI engedély számai: OGYI/47307/2010; OGYI/47309/2010; OGYI/47313/2010; OGYI/47314/2010. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Egis Gyógyszergyár Nyrt. H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Árinformáció: Egiramlon® 5 mg/5 mg kemény kapszula 30x: Fogyasztói ár: 1814 Ft, TB támogatás: 882 Ft, Térítési díj: 932 Ft, Egiramlon® 5 mg/10 mg kemény kapszula 30x: Fogyasztói ár: 2138 Ft, TB támogatás: 1160 Ft, Térítési díj: 978 Ft, Egiramlon® 10 mg/5 mg kemény kapszula 30x: Fogyasztói ár: 2332 Ft, TB támogatás: 1355 Ft, Térítési díj: 977 Ft, Egiramlon® 10 mg/10 mg kemény kapszula: Fogyasztói ár: 2631 Ft, TB támogatás: 1634 Ft, Térítési díj: 997 Ft. Termékeink árváltozásával és rendelhetőségével kapcsolatos információkról tájékozódhat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár honlapján: www.oep.hu Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

EGIR 38

További információ: Egis Gyógyszergyár Nyrt. Orvosi információs osztály, 1134 Budapest, Lehel út 15. tel: 803-22-22, fax: 803-24-59, e-mail: marketing@egis.hu, honlap: www.egis.hu Lezárás dátuma: 2013.03.07.