V1 Nº2 Revista de la ALAD
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podría considerarse anti-aterogénica o pro-aterogénica dependiendo de la lipoproteína a la que se asocie. En tal sentido, se ha sugerido que la Lp-PLA2 asociada a las LDL sería pro-aterogénica y que la asociada a las HDL sería anti-aterogénica (1,8). Esto último podría ser la consecuencia de que la Lp-PLA2 asociada a las HDL tiene actividad de PAF-AH, promoviendo así la hidrólisis del factor activador de plaquetas o PAF (del inglés platelet activating factor), lo que se traduciría en una disminución de la agregación y desgranulación de las plaquetas (9). Por otro lado, la enzima presente en las HDL podría aumentar el eflujo de colesterol desde macrófagos, inducido por estas lipoproteínas (10), e hidrolizar los peróxidos lipídicos provenientes de las LDL oxidadas, inactivando a estos compuestos y de esta manera neutralizando los efectos adversos de las LDL oxidadas (11). Sin embargo, estudios in vivo en humanos no han demostrado ningún efecto anti-aterogénico de la Lp-PLA2, y al contrario, los datos más recientes sugieren un rol pro-aterogénico, contribuyendo de hecho con la fisiopatología de los eventos coronarios y los accidentes cerebrovasculares (12).
Como fue mencionado, la Lp-PLA2 hidroliza los fosfolípidos oxidados de la superficie externa de las LDL oxidadas, lo que da lugar a la formación de 2 lípidos biológicamente activos y que participan en la formación y ruptura de la placa aterosclerótica (1-5,12): lisofosfatidilcolina (lisoPC) y ácidos grasos libres oxidados.
En estudios in vitro, la Lp-PLA2 es producida por monocitos, macrófagos, mastocitos, linfocitos T y plaquetas (10). Sin embargo, in vivo, es producida casi exclusivamente por los macrófagos y células espumosas de la íntima arterial, en el interior de la placa aterosclerótica, y es liberada desde la placa hacia la circulación donde se une a lipoproteínas, predominantemente a las LDL (2). La Lp-PLA2 es específica de inflamación vascular, no está elevada en individuos sanos libres de enfermedad cardíaca y tiene una menor variabilidad biológica que otros marcadores inflamatorios, incluyendo a la proteína C reactiva altamente sensible o hsCRP (12). En un estudio reciente que incluyó 90 individuos sanos libres de cardiopatía, se encontraron niveles elevados de hsCRP (>3 mg/l) en el 46% de los sujetos estudiados, mientras que la Lp-PLA2 solo estuvo elevada (>250 ng/ml) en el 4% de los mismos (13). A diferencia de la hsCRP, la Lp-PLA2 no está elevada en presencia de osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis u otros estados inflamatorios sistémicos (2,12), y es independiente del Indice de Masa Corporal y de la resistencia a la insulina . (14). El corolario es que mientras la hsCRP es un marcador de inflamación sistémica, la Lp-PLA2 es un marcador específico de inflamación vascular (2).
3. Aumenta la expresión de receptores “scavenger” en la superficie de los macrófagos de la íntima arterial, lo cual promueve la formación de células espumosas (15).
Rol de la Lisofosfatidilcolina (lisoPC ) en el proceso de la aterosclerosis: 1. Promueve la inflamación vascular al aumentar la expresión de moléculas que median la adhesión de los monocitos circulantes al endotelio (selectina-E, selectina-P, ICAM-1 y VCAM-1) y su posterior reclutamiento hacia la íntima arterial (MCP1) (12,15-16). 2. Aumenta, en la íntima arterial, la diferenciación fenotípica de monocitos en macrófagos, al aumentar la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) por las células del músculo liso vascular (15).
4. Promueve la apoptosis de los macrófagos cargados de lípidos de la íntima de la pared vascular lo que conduce a la formación del “core” lipídico necrótico de la placa aterosclerótica (15-16). 5. Estimula la mitogénesis de las células del músculo liso de la pared vascular (15-16). 6. Estimula la producción de metaloproteasas (gelatinasa y elastasa) por las células del músculo liso vascular y de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2 o gelatinasa A) por células endoteliales, enzimas que degradan los componentes de la matriz extracelular de la capa fibrosa de la placa aterosclerótica, lo que favorece que ésta se torne inestable y propensa a la ruptura (15,17). Esto se ve potenciado por el hecho de que la lisoPC promueve la apoptosis de las células del músculo liso vascular y aumenta la secreción de interferón gamma por los linfocitos T presentes en la íntima arterial, citokina